EMA 更新亚硝胺问答文件 EMA/409815/2020 Rev.23，澄清 CAPA 实施期间临时限值适用时限

EMA 亚硝胺技术文件：Nitrosamines EMEA-H-A5(3)-1490 - 关于人用药品中亚硝胺杂质，依据 (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见，上市许可持有人/申请人的问答

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目录文件编号：EMA/409815/2020 Rev.23。

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10 October 2025
EMA/409815/2020 Rev.23

关于人用药品中亚硝胺杂质，依据 (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见，上市许可
持有人/申请人的问答

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目录
修订历史 .......................................................................................... 2
引言................................................................................................ 4
1. 是否所有人类药品都应考虑亚硝胺存在的风险？ ................................................................................................... 5
2. 什么是“审查呼吁”？ ...................................................................... 6
3. 对于化学合成和生物药品的“审查呼吁”，MAH 应于何时以及如何向主管当局报告步骤 1 和步骤 2？
4. 目前已确定的亚硝胺存在风险因素有哪些？ ....... 9
5. 如果在提交步骤 1 和/或步骤 2 回复后，发现了新信息（例如与新的潜在风险因素或根本原因相关），该怎么办？ ................11
6. 在确定风险评价的优先顺序时，应考虑哪些因素？ ..............12
7. 风险评价应如何进行？ .............................................12
8. MAH 和生产企业应如何进行确证性检测？ ......13
9. 分析方法有哪些要求？ ................................ 15
10. 药品中的亚硝胺适用哪些限度？ ...........................15
11. 如果在我的药品中检出亚硝胺，我该怎么办？ ..........20
12. 有哪些措施可以降低亚硝胺存在的风险？ ......20
13. 上市许可需要哪些变更？ ...................21
14. 对于新的和正在进行的上市许可申请（MAA），应采取什么方法？ .....................................................................................................21
15. 何时应在 MA 档案中纳入亚硝胺检测？ ..............23
16. MAH 对持有 CEP 或 ASMF 的 API 负有哪些责任？ ..............23
17. 从沙坦类药物中亚硝胺存在中汲取的经验教训与第 5(3) 条转介结果有何关联？ ....................................................24
18. 其他地区的监管要求如何？ ................................ 24
19. 对于与第 5(3) 条建议所要求变更无关的线路扩展和变更申请，应采取什么方法？.................................24
20. 在发现 N-亚硝胺超过 AI 后，当局采取了哪些监管步骤？ .............................................................. 24
21. 在建立物质特异性 AI 之前，控制亚硝胺存在的方法是什么？ .............................................................................25
22. 在 CAPA 实施期间，控制 N-亚硝胺超过 AI 的方法是什么？（已更新） ........................................................25
附件 1：含多种 N-亚硝胺产品的控制选项决策树：............................................................................................. 27
修订历史
CHMP 关于上市许可持有人/申请人的问答
关于人用药品中亚硝胺
杂质的 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的意见
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Rev. 变更摘要日期

0 替换2019年发布的过时问答，以支持最初的“征求 2020年8月3日
审查”的新版本，反映作为2020年7月结束的
第5(3)条转介一部分商定的主要原则。
1 更新问答3，以澄清征求 2021年1月29日
审查范围内的产品。
更新问答4，以添加雷尼替丁根据指令2001/83/EC
第3条转介结果的链接。
2 更新问答3，说明第1步 2021年2月24日
“已识别风险”报告时的检测时间表。
3 更新问答3，说明未上市药品的处理方式。 2021年4月15日
新增问答19，关于线延伸和变更
申请的要求。
4 更新问答3，说明合并同一MAH多个产品的第2步回复 2021年5月18日
。
4* 更新问答3，说明何时进行第2步确认性检测 2021年6月29日
以满足第3步的既定截止日期。
更新问答10，添加NMOR的AI。
5 更新问答10，添加NNV的AI。 2021年9月21日
6 已上市产品确认性检测要求的指南（问答8） 2021年10月14日
以及进行中的申请（Q&A 14），以纳入无法合成潜在亚硝胺杂质的情形，以及同一剂型有多个规格的产品可供使用的情形。
7 增加关于含一种以上亚硝胺杂质产品控制策略的补充指南，包括示例 2022年1月31日
（Q&A 10）和决策树（附件 I）。
8 更新关于亚硝胺污染根本原因和风险因素的指南 2022年3月24日
（Q&A 4），以及关于确证性检测政策（Q&A 8）
和申报资料要求（Q&A 15）的指南，以允许在某些情况下检测中间体、
原材料或原料药。
9 新增 Q&A 20，阐明处理情形 A 案例的监管步骤 2022年5月20日
是什么，并用新的 AI 更新 Q&A 10
（N-亚硝基哌甲酯、N-亚硝基哌啶、N-亚硝基拉萨吉仑、
7-亚硝基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并-[4,3-
a]吡嗪、N-亚硝基-1,2,3,6-四氢吡啶、N-
亚硝基去甲替林、N-甲基-N-亚硝基苯乙胺）以及
关于使用 Ames 试验的指南。
10 更新 Q&A 5，阐明对 MAH 的期望 2022年6月23日
即在有新信息可用时继续重新审视风险评估，并特别提及原料药-亚硝胺风险。更新
Q&A 10，以纳入新通过的 N-亚硝基达比加群 AI，并
指明已识别出相关亚硝胺的原料药。
阐明如何为含有原料药盐、水合物
或溶剂化物形式的产品设定限度。更新 Q&A 14，以引用新的
用于上市许可申请的风险评估模板。
11 更新问答 3，涉及提交修订后的第 1 步回复，以及 2022 年 7 月 29 日
延长化学药品第 3 步截止日期。
12 更新问答 10，增加亚硝基度洛西汀，并引入问答 21，2022 年 10 月 10 日
关于在可接受摄入量（AI）正在确立期间控制亚硝胺存在的
方法。
13 更新问答 10，增加 N-亚硝基氟西汀、N-亚硝基帕罗西汀、N- 2022 年 12 月 5 日
亚硝基二苯胺、N-亚硝基甲芬那酸、N-亚硝基吡咯烷
和 N-亚硝基二乙醇胺。
14 引入问答 22，关于在 CAPA 实施期间控制超过 AI 的 N- 2022 年 12 月 22 日
亚硝胺存在的方法。
更新问答 20，考虑在 CAPA 实施期间基于 LTL 方法采用临时限度的
可能性。更新问答 21

关于人用药品中亚硝胺杂质
Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见
上市许可持有人/申请人的问答
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修订版变更摘要日期

以进一步明确临时通用
限度的适用。
15 修订问答22，以表明无需提交变更 2023年3月30日
即可在质量标准中实施高于AI的临时限度。
16 修订问答10，以纳入致癌效力 2023年7月7日
分类方法（CPCA）和增强型Ames试验（EAT）
用于建立N-亚硝胺的AI。新增附录1，列出
非临床工作组（NcWP）已建立AI的亚硝胺，
包括使用CPCA确定的N-亚硝胺新AI。新增附件2，描述
N-亚硝胺的致癌效力分类方法。
新增附件3，描述N-亚硝胺的增强型Ames试验条件。
17 修订问答22，关于在实施CAPA期间控制N- 2023年7月28日
亚硝胺存在超过AI的方法，将范围扩大至
慢性使用的已授权产品，并明确适用限度和豁免。修订问答20和问答21，
关于在AI建立期间控制亚硝胺存在的方法，以明确由于AI可通过新的
致癌性分类方法（CPCA）建立，在正式AI建立期间采用通用
临时AI（t-AI）的方法不再认为有必要。
18 更新问答3，以强调MAH在2023年10月2日前
通过既定程序在产品整个生命周期内控制、报告和缓解亚硝胺杂质检出的责任。
19 更新问答10，允许参考其他来源进行CPCA 2023年10月12日
分类，将引用从ICH M7(R1)改为ICH M7(R2)
指南，并将附件2和附件3中的信息分别移至
附录2和附录3。
20 更新问答3和问答10，纳入关于非致突变性 2024年1月15日
亚硝胺杂质（NMI）处理的指南。更新问答9以澄清
分析方法的灵敏度要求。更新问答10以
纳入Ames试验可接受时间表。
21 更新问答8、9、10、14和15，以澄清对于 2024年5月28日
亚硝胺杂质可按ICH Q3A/B限度控制的产品的
风险评估、确证性检测和申报资料要求。更新问答10以更新Ames试验可接受性
部分。更新问答16以澄清MAH和
API生产商在引用ASMF和CEP时的责任。
问答4的编辑性更正。
22 更新问答10，以澄清适用于不同 2025年5月19日
给药途径的AI限度以及可接受的体内研究类型。更新问答
22，以强调在CAPA实施期间为符合临时限度而
根据需要提交货架期和储存条件变更的期望。
23 更新问答 22，以澄清 2025 年 10 月 10 日
临时限值在 CAPA 实施期间的适用时间范围。

引言
CHMP 根据 (EC) No 726/2004 法规第 5(3) 条就人用药品中亚硝胺
杂质所作意见的评估报告，提供了关于减轻和
防止人用药品中亚硝胺存在的通用指南和建议。在此背景下，所有人用药品的
MAH/申请人应与其原料药 (API) 和成品 (FP) 生产商合作，以确保其药品中亚硝胺
杂质的存在尽可能得到减轻，并控制在或

关于人用药品中亚硝胺杂质，CHMP 根据 (EC) No 726/2004 法规
第 5(3) 条转介所作意见的上市许可持有人/申请人问答
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低于根据 ICH M7(R2) 原则为本指南所反映的“关注队列”物质所定义的限值，并考虑终生每日暴露进行计算，且保持在尽可能低的水平，并采取适当的风险缓解措施。

在 CHMP 根据第 5(3) 条进行的审查仍在进行期间，监管机构于 2019 年 9 月针对含有化学合成 API 的药品建立了一个特定框架（以下简称“审查呼吁”）1,2，以提供 MAH 向监管机构报告的详细信息，并就风险评价（第 1 步）、风险评估/确证性检测（第 2 步）和风险缓解措施（第 3 步）的开展设定预期。继 CHMP 第 5(3) 条意见之后，针对含有生物 API 的药品启动了类似的工作，本文件将进一步说明。更多详情见下文问答 2。

已发布的 CHMP 第 5(3) 条意见，连同当前关于其实施的问答文件，将取代此前题为“致上市许可持有人的亚硝胺信息”（EMA/189634/2019，2019 年 9 月 19 日发布）的函件。

在本问答及相关文件中，“nitrosamine”和“N-nitrosamine”两词可互换使用，均应理解为指以下结构：

就本问答而言，请参见以下定义：

风险评价：第 1 步中的所有活动。

风险评估：第 2 步中的所有活动。

1. 是否应考虑所有人用药品存在亚硝胺的风险？
所有人类用药品的 MAH/申请人应确保亚硝胺的存在得到控制并保持在尽可能低的水平，无论其上市状态或产品类型如何（例如仿制药和非处方（OTC）产品）。

关于所需方法的详情，请参见关于亚硝胺限值的问答 10 和关于缓解亚硝胺存在风险措施的问答 12。

提醒 MAH/申请人其义务：根据指令 2001/83/EC 第 23 条和附件 I 以及法规 (EC) No 726/2004 第 16 条，其药品的生产和控制应采用符合最新科学和技术进展的工艺和方法。

因此，MAH/申请人应：

• 设计其生产工艺和控制，以尽可能防止或尽可能缓解其 API 和 FP 中 N-亚硝胺的存在；

1 https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosamines-marketing-

authorisation-holders_en.pdf
2 https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-questions-answers-information-

nitrosamines-marketing-authorisation_en.pdf

关于法规 (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介中针对人用药品亚硝胺杂质的 CHMP 意见，致上市许可持有人/申请人的问答
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• 评估其原料药（API）和成品制剂（FP）中存在亚硝胺杂质的风险，并根据需要引入对申报资料（dossier）的任何由此产生的变更（例如对其生产工艺的变更）；

• 确保其成品制剂中使用的活性物质和辅料按照 Directive 2001/83/EC 第 46(f) 条的要求，依照药品生产质量管理规范生产。

MAH/申请人遵守上述义务的情况须接受主管当局的定期检查，包括在 GMP 检查期间。

虽然第 5.3 条关于控制亚硝胺杂质的建议适用于所有人用药品，但审查呼吁仅适用于含有化学合成原料药或生物原料药的人用药品，具体如下文问答 2 所述。

2. 什么是“审查呼吁”？
2019 年 9 月，针对含有化学合成原料药的药品发起了“审查呼吁”，要求 MAH 审查其生产工艺，以识别并在必要时降低亚硝胺杂质存在的风险，并将结果报告给主管当局。此项工作是在 CHMP 根据第 5(3) 条对人用药品中亚硝胺杂质进行的审查仍在进行期间启动的。

在第 5(3) 条下的审查结束后，CHMP 认为生物药品中也存在亚硝胺存在的风险，特别是具有以下风险因素的生物药品：

• 含有化学合成片段的生物制品，其中存在与化学合成活性物质相似的风险因素；

• 使用故意添加亚硝化试剂工艺的生物制品；

• 包装在某些初级包装材料中的生物制品，例如含硝化纤维的泡罩包装。

基于上述原因，当前的审查呼吁已扩展至涵盖所有用于人用的生物药品。关于本项工作所认定的生物药品的进一步参考，请查阅 CMDh 关于生物制品的问答。

审查呼吁包括 3 个步骤：

• 步骤 1：MAH 进行风险评估，以识别原料药和/或成品制剂是否存在亚硝胺存在的风险；

• 步骤 2：如果识别出风险，MAH 应进行确证性检测，以确认或排除亚硝胺的存在。MAH 应尽快报告结果；

• 步骤 3：如果确认存在亚硝胺，MAH 应通过提交变更实施有效的风险缓解措施。

关于“审查呼吁”的更多细节，包括化学药品的时间表和生物制品的时间表，请参阅问答 3。

对于已根据第 31 条接受审查的含四唑环的沙坦类药物的具体情况2001/83/EC 指令，进一步指南将很快发布。

关于人用药品中亚硝胺杂质的 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见，面向上市许可持有人/申请人的问答
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3. 对于化学合成和
生物药用产品的“审查呼吁”，MAH 应何时以及如何
向主管当局报告步骤 1 和步骤 2？
步骤 1 结果的提交

在 2019 年 9 月 26 日之后获批、但在 MAA 程序中未进行风险评估的产品，如果尚未完成，应遵守审查呼吁的截止日期。

对于含化学合成 API 的产品，步骤 1 风险评估应最迟于 2021 年 3 月 31 日完成并报告。

对于含生物 API 的产品，步骤 1 风险评估应最迟于 2021 年 7 月 1 日完成并报告。

对于在步骤 1 中已识别出潜在风险的所有产品，都必须进行风险评估，无论产品的上市状态如何，也无论是否有任何注册生产商正在供应中实际使用。然而，已认识到对于未上市的药品，包括生产商未在供应中实际使用的情况，步骤 2 可能无法进行，因为可能没有可供确认性检测的成品批次。在这些情况下，即没有成品批次可用时，可以接受提交一份书面承诺，一旦成品已生产出来和/或产品已上市，将进行步骤 2 确认性检测。因此，步骤 2 检测的结果以及作为步骤 3 一部分的任何必要变更，都需要在产品能够上市或生产商能够在供应中实际使用之前提交并获批，即使这发生在步骤 2 和步骤 3 截止日期之后。
MAH/申请人遵守上述义务的情况须接受主管当局的定期检查，包括在检查期间。

所有 MAH 都应使用专用模板，将其风险评估结果（步骤 1）告知相关主管当局。

如果已识别出风险，还应按专用模板中的规定提供检测活动的预期时间表。此阶段无需额外文件。但是，风险审查应充分记录，相关文件应在要求时提供。

一旦在 API 和/或 FP 中识别出风险，就应根据产品优先级（见 Q&A 6）尽快启动步骤 2。

如果已针对 API 识别出风险，建议 MAH 使用步骤 1 回复模板报告此结果，并直接进行 FP 的步骤 2 确认性检测。如果未在 API 中识别出风险，建议 MAH 继续对 FP 进行风险评估，并在对 API 和 FP 均得出最终结论时提交步骤 1 的结果。即使未在 API 或 FP 中识别出风险，MAH 也应将其风险评估结果（步骤 1）告知相关主管当局。

在以下规定下，提交步骤 1 结果时可以接受提交一封电子邮件通知，将结果相同的产品归为一组：

• 对于设有专用门户的成员国，MAH 应通过
此门户提交通知；

关于人用药品中亚硝胺杂质的 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见，面向上市许可持有人/申请人的问答
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• 如果第1步的结果为“已识别风险”，则可以通过将这些
产品分组来提供回复。MAH仍须在相关的“第1步已识别风险回复模板”Excel文件中说明预计的检测时间表。

在特定情况下，可以通过使用“第2步未检出亚硝胺回复模板”将先前的第1步结果从“风险”更正为“无风险”。该模板现在包含一个用于此类情况的勾选框。只有在2020年3月截止日期时数据缺失且现已可获得的情况下，才可使用更正第1步结果的可能性。
第2步结果的提交
第2步确证性检测应按照产品优先级进行（见
问答6）。

对于根据体内致突变性研究在附录1中被归类为非致突变性的亚硝胺杂质，无需提交第2步确证性检测，这些杂质应根据ICH Q3A(R2)和ICH Q3B(R2)指南进行控制。对于所有其他亚硝胺杂质，需要使用专用回复模板提交第2步确证性检测。

对于含有化学合成API的产品，第2步的确证性检测活动预计最迟于2022年9月26日完成。MAH应避免提交不完整的第2步结果。

提交上市许可所需任何变更（第3步，见问答13）的截止日期为2023年10月1日。

对于含有生物API的产品，第2步的确证性检测活动以及提交上市许可所需任何变更（第3步，见问答13），预计最迟于2023年7月1日完成。

为了在含有化学合成或生物API产品的第3步中满足上述提交上市许可所需任何变更的截止日期，预计第2步的确证性检测活动将在这些截止日期之前完成。

如果检测确认存在亚硝胺，MAH应立即通知主管当局，无论检测到的量多少，并使用专用报告模板。应根据问答10中定义的限制评估对患者的即时风险，并提出适当措施以避免或尽量减少患者对亚硝胺的暴露。

对于第2步确证性检测结果的提交，当结果为“未检出亚硝胺”时，可以合并多个产品。当结果为“检出亚硝胺”时，如果所有相关产品的支持性文件完全相同，则一个上市许可的所有规格和药物剂型可以合并在一个回复模板中；如果不是，则必须单独提交回复。

如果识别出一种或多种超过问答10中定义限制的亚硝胺，则在报告时需要以下支持性文件：

• 以ng和ppm表示的检测结果；

• 中期调查报告，包括（初步）根本原因、风险缓解计划和获益/风险
评估。

对于其回复，MAH 须使用 EMA 和 CMDh 网站上列出的专用模板和联系点。

关于人用药品中亚硝胺杂质的 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见，供上市许可持有人/申请人使用的问答
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请注意，如上所述，针对含有化学合成和生物活性物质的药品，Call For Review（步骤 1、2 和 3）设定的截止日期已经过去。
任何尚未向相关主管当局报告已识别亚硝胺杂质的 MAH，应优先进行报告，包括对先前通知的任何更新。
MAH 应按照本指南中所述的既定限值和推荐意见进行报告。MAH 应继续使用先前已建立的回复模板和可用的沟通机制。

提醒 MAH 有责任确保其药品的质量、安全性和有效性，并遵守 EU Network 概述的亚硝胺指南。MAH 和制造商应共同努力，采取预防措施，以降低所有已授权药品在生产、储存过程中以及产品生命周期内（如进行任何变更）出现亚硝胺的风险。

EU 当局将继续采取一切必要措施保护患者，并确保 EU 的药品符合所需质量标准。EU 当局还将继续与国际伙伴就亚硝胺开展合作，以反映科学进展。

4. 目前识别出的亚硝胺存在风险因素有哪些？
当胺和亚硝化剂在有利条件下结合时，可形成 N-亚硝胺，尽管也可能存在其他生成途径，例如来自肼类化合物和 N-硝基衍生物的氧化和还原过程。3,4 迄今为止识别出的药品中 N-亚硝胺的根本原因可归类为仅与原料药生产和储存相关的风险因素，和/或与成品生产和储存相关的风险因素。此外，还有与 GMP 方面特别相关的风险因素。下面列出了目前识别出的药品中 N-亚硝胺杂质的风险因素，以及文献中识别出的一些风险因素。然而，该列表并非详尽无遗，其他根本原因也可能适用——MAH 需自行确定其产品是否存在风险：

与原料药生产相关的风险因素：

1. 在同一或不同生产步骤中，在仲胺或叔胺存在下使用亚硝酸盐和酯（例如 NaNO2、亚硝酸烷基酯）或其他亚硝化剂（例如亚硝酰卤、亚硝鎓盐、氮氧化物、硝基烷烃、卤代硝基烷烃、Fremy 盐、亚硝基磺酰胺），3,4。仲胺或叔胺的来源也可能是起始物料、中间体、试剂、溶剂（例如 DMF、DMAc 和 NMP）和催化剂，这些物质含有胺官能团、胺杂质（例如季铵盐），或易于降解而释放出胺。

2. 在同一或不同生产工艺步骤中，存在仲胺或叔胺的情况下，羟胺氧化形成亚硝酸盐，或硝基芳族前体释放亚硝酸盐
（例如通过氟脱硝反应）（见 1）。5

3 从沙坦类药物中存在的 N-亚硝胺杂质中汲取的经验教训 EMA/526934/2019。
4 Org. Process Res. Dev. 2020, 24 (9), 1558–1585
5 Chem. Rev. 2016, 116, 422−518

关于人用药品中亚硝胺杂质的 CHMP 对 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介意见的上市许可持有人/申请人问答
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3. 在同一或不同生产步骤中存在仲胺或叔胺的情况下使用消毒水（氯化、氯胺化、臭氧氧化）（见 1）。6,7,8,9

4. 在生产过程中或贮存期间，肼类、酰肼类和腙类被次氯酸盐、空气、氧气、臭氧和过氧化物氧化。4

5. 在原料药生产过程中使用受污染的原料、回收或再循环物料（例如溶剂、试剂和催化剂）。

6. 使用由可能含有残留亚硝胺或亚硝化剂的工艺或原料的供应商提供的受污染起始物料和中间体。

7. 生产过程中有意生成的亚硝胺（例如作为起始物料或中间体）的残留。

与成品相关的风险因素还包括：

8. 原料药或其杂质/降解物中的可亚硝化氮官能团在制剂或贮存期间与成品组分中存在的亚硝化剂发生反应。对于含有可亚硝化胺官能团的活性物质，应特别注意亚硝胺形成的风险。已有若干实例报道，胺官能团被证明易发生亚硝化并形成相应的 N-亚硝基杂质（即 NO-API）。仲胺似乎特别容易发生该反应，尽管也观察到一些叔胺的案例。易感胺也可能在制剂或贮存期间通过降解（例如水解）形成。亚硝酸盐已被鉴定为许多常用辅料中的杂质。10 上市许可持有人和/或申请人应意识到，即使辅料中的亚硝酸盐水平非常低，N-亚硝基原料药杂质也可能以超过 AI 的水平形成。亚硝酸盐的总含量还将取决于辅料的相对组成。由于已有报道称，N-亚硝基杂质可在成品生产期间以及贮存期间由原料药或其杂质/降解物（含有胺官能团或易降解而暴露胺）形成，上市许可持有人应给予考虑成品的稳定性，并应确保在成品货架期结束前不超过任何 N-
亚硝胺杂质的 AI。如需更多信息，
请参阅 CHMP 关于人用药品中亚硝胺杂质第 5(3) 条意见的评估报告。

9. 活性物质的降解过程，包括由固有反应性（例如
存在硝基烷基、肟或其他官能团311,4）或由外源性
亚硝化剂的存在所诱导的降解过程。这可能发生在活性物质和成品
的生产过程中，也可能发生在储存期间，并可能受到晶体结构、晶体
习性及储存条件（温度、湿度等）的影响。更多详情，请参阅
根据 Directive 2001/83/EC 第 31 条对雷尼替丁的转介第 6 页及已发表文献。11,12

10. 活性物质中存在的肼或其他含胺官能团或其杂质/降解物（例如来自腙和酰肼）的氧化，
无论是在活性物质
生产过程中还是在储存期间。4 这一根本原因也已在

6 Crit. Rev. in Environ. Sci. 2017, 47, (24), 2448-2489
7 J. Pharm. Biomed., 2019, 164, 536-549
8 Water Research, 2011, 45 (2), 944-952
9 J. Org. Chem. 2021, 86, 2037−2057
10 AAPS Pharm. Sci. Tech. 2011, 12 (4), 1248- 1263
11 Org. Process Res. Dev. 2020, 24 (12), 2915–2926
12 Chem. Pharm. Bull., 2021, 69, 872–876

关于 CHMP 对 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介中人用药品
亚硝胺杂质意见的上市许可持有人/申请人问答
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含有此类官能团的成品的生产和贮存。潜在
氧化剂包括氧气和过氧化物（某些辅料中的常见杂质）。10

11. 使用某些包装材料。在含有硝化纤维的盖箔泡罩成品的初级包装中，已观察到相关的亚硝胺污染。在
泡罩热封过程中，氮氧化物可由硝化纤维热生成。
在此条件下，已证明亚硝胺可由印刷油墨或成品中存在的低分子量胺形成，并通过蒸发和冷凝转移至产品
和/或泡罩腔中。

12. 从季铵阴离子交换树脂（例如用于
纯化步骤的树脂）浸出的胺与液相中存在的亚硝化剂发生反应。近期的一个例子
是在注射用水的生产中，用于对进水进行消毒的残留氯胺与脱盐步骤所用阴离子交换树脂浸出的二甲胺反应
生成 NDMA。此外，在存在易感胺的情况下，诸如氯化、
氯胺化和臭氧化的消毒程序可导致显著生成 N-亚硝胺作为副产物。6,7,8,9 鉴于污染来源，风险与
反应性物质的浓度相关，因而与产品中或用于稀释特定产品的水量相关。使用经类似树脂纯化的水
生产的原料药或成品可能存在相同的风险。

与 GMP 方面相关的风险因素：

13. 由于在同一
生产线上先后运行不同工艺而导致的交叉污染。

14. 由于操作人员相关错误或批记录不够详细（例如后处理程序中相分离不充分）而导致的
工艺步骤之间的杂质残留。

15. 使用受污染的回收或再循环物料（例如溶剂、试剂和催化剂）
其中回收外包给不了解其所处理物料内容的第三方。
在非专用设备中进行的回收过程也应予以考虑。

5. 如果在提交步骤1和/或步骤2
答复后，发现了新的信息（例如与新的潜在风险
因素或根本原因相关）该怎么办？
MAH与API和FP生产商应在其产品的整个生命周期内保持产品质量。
因此，一旦提交了步骤1和/或2的答复，MAH应
在新信息出现时继续审查并重新审视风险评估的结果。建议MAH定期检查本问答文件，特别是问答4，该问答将
就新发现的亚硝胺形成风险因素保持更新，以及问答10
关于亚硝胺的限度。

特别是，MAH应注意，由于存在微量亚硝酸盐，在成品制剂和/或
储存期间，含有易感胺的活性物质
（或其相关杂质）可能形成亚硝胺杂质。基于在审查征集期间获得的了解，这最近已被阐述为问答4（第8条）的一个风险因素。对于含有易感胺活性物质的产品，未在步骤1答复中考虑此风险的MAH，应根据这一新信息重新考虑其最初的步骤1风险评估，并酌情进行步骤2确认性检测（另见附录1）。

关于人用药品中亚硝胺杂质的CHMP对（EC）第726/2004号法规第5(3)条转介意见的上市许可持有人/申请人问答
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应根据所识别的风险，遵循适当的时间安排，对先前的风险评估进行审查，并在需要时开展确证性检测。

对于在审查呼吁期间获得正面意见和上市许可的药品，也应遵循相同的方法。

6. 在确定风险评价的优先顺序时，应考虑哪些因素？
在开展风险评价和风险评估时，MAH 应采用基于风险的方法，确定产品评价和确证性检测的优先顺序。MAH 可考虑相关药品的最大日剂量、治疗持续时间、治疗适应症和接受治疗的患者数量等因素。例如，日剂量较高的药品以及用于长期使用的药品可优先考虑。

为了对已识别的存在风险药品进行分析，MAH 还可使用失效模式影响分析（FMEA）和失效模式、影响及危害性分析（FMECA）等工具，如 ICH Q9 质量风险管理指南所述。

7. 应如何开展风险评价？
MAH/申请人应与 API、FP 生产商及其原材料供应商合作，按照 ICH Q9 指南所述的质量风险管理原则开展风险评价。ICH M7 指南以及 CHMP 关于人用药品中亚硝胺杂质的第 5(3) 条意见评估报告中所述的原则，在毒理学评估、控制策略以及活性物质生产工艺变更方面也应适用。

活性物质和 FP 生产商及其原材料供应商应向 MAH/申请人提供全面风险评价所需的所有信息。如果在 API/FP 生产工艺的开发阶段已对亚硝胺杂质形成的风险进行了评估，则该评估的信息可用于支持风险评价。

MAH/申请人和生产商应在风险评价中考虑亚硝胺污染或形成的所有潜在来源，尤其是问答 4 中列出的根本原因。

对于含有生物 API 的产品，MAH/申请人和生产商应考虑以下可能增加其产品中亚硝胺存在风险的方面：

• 含有化学合成片段的生物制品，其中存在与化学合成活性物质类似的风险因素；

• 使用故意添加亚硝化试剂工艺的生物制品；

• 包装在某些初级包装材料中的生物制品，例如含硝化纤维的泡罩包装。

关于人用药品中亚硝胺杂质的第 (EC) No 726/2004 号法规第 5(3) 条转介的 CHMP 意见——上市许可持有人/申请人问答
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关于根本原因的更多信息，另请参见 CHMP 关于人用药品中亚硝胺杂质的第
5(3) 条意见的评估报告。

如果在完成风险评估后，在原料药和/或成品中识别出风险，上市许可持有人/申请人
必须将识别出的风险通知主管当局，立即进行
确证性检测（见问答 8），并对申报资料进行任何必要的变更。

所有上市许可持有人均应将其风险评估结果
（第 1 步）告知相关主管当局，即使未识别出风险，详情请见问答 3。

8. 上市许可持有人和
生产商应如何进行确证性检测？
作为对上市许可持有人开展审查呼吁第 2 步的一部分，确证性检测通常应
在成品上进行。如果风险评估表明原料药、其中间体、起始物料、溶剂、
试剂、辅料或任何其他原材料是成品中亚硝胺杂质的潜在来源，也建议对
其进行亚硝胺、胺类、亚硝酸盐或其他可能生成亚硝胺的化合物的检测。在此类情况下，原料药、
中间体或其他相关物料的检测结果可用于支持根本原因调查以及
制定有合理依据的亚硝胺杂质控制策略。

然而，某些根本原因可能仅与原料药生产工艺相关（见问答 4）。在这些
情况下，对原料药或活性物质上游中间体的检测可作为
成品检测的替代，前提是对成品进行的风险评估得出结论，认为成品中
不存在形成亚硝胺杂质的额外风险因素（见问答 4，与成品相关的风险
因素）。如果对中间体进行检测，则也不应存在与原料药生产工艺后续步骤或
成品相关的风险因素。确证性检测策略由上市许可持有人负责，应基于
成品的风险评估提出合理依据，并记录于上市许可持有人的药品质量
体系中。应明确说明为何对活性物质或中间体进行检测是适当的，
以及为何可以排除成品或后续原料药生产工艺步骤中形成亚硝胺的进一步风险。如果检测到亚硝胺，则应在申报资料中
实施适当的控制策略。

无论如何，如果亚硝胺的控制点不在成品中，质量
责任由上市许可持有人承担。

检测的批次数应与风险相称。上市许可持有人和生产商
应检测代表性数量的成品批次以及相关的起始物料、中间体、
原料药或原材料（如适用）。如果风险来源已确定且已被充分理解（例如
通过加标和清除研究），以致杂质水平预计批间一致，
则应检测年度批次的 10%，或每年 3 批，以较高者为准。这包括
不仅检测新生产的批次，还包括仍在有效期内的批次的留样。
如果每年生产的批次少于 3 批，则应对所有批次进行检测。

如果使用了多个生产商、生产工艺和/或存在风险的原料来源
（或历史上曾用于仍在有效期内的批次），则需要对额外批次进行检测
以覆盖这些风险因素。

如果某一产品有同一剂型的多个规格，且每个规格适用相同的风险因素，
则可通过仅检测最差情形的规格来合理简化检测。

关于人用药品中亚硝胺杂质依据 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见
——上市许可持有人/申请人的问答
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最坏情况方法应由 MAH 根据具体情况逐案论证其合理性。论证应记录在 MAH 药品质量体系的风险评估中。

在分析方法开发过程中，通常需要相关亚硝胺杂质的对照品。如果尽管经过大量努力，仍明显无法合成相关亚硝胺杂质，那么这可能表明该亚硝胺要么不存在，要么不存在其形成的风险。在此类情况下，可能无需进行确证性检测。这应根据适当的科学原则，逐案进行充分论证。论证可包括相关文献、有关母体胺的结构/立体电子特征和反应性的信息、亚硝胺的稳定性，以及说明为合成和分析该杂质所做努力的实验数据。论证应记录在 MAH 药品质量体系的风险评估中。

对于可按照 ICH Q3A/B 原则控制亚硝胺杂质的产品，参见问答 10，如果基于科学考量能够充分降低风险，证明不会超过相关 ICH Q3A/B 阈值，则通常无需进行确证性检测。在此类情况下，论证应记录在 MAH 药品质量体系的风险评估中。对于仅具有 ICH S9 范围内所定义的晚期癌症适应症的产品，且已应用上述原则来降低亚硝胺杂质的潜在风险，如果该适应症今后超出相关 ICH S9 范围，则应修订该方法。在这些情况下，考虑到当 ICH Q3A/B 不再适用时由此产生的更低适用限度，通常需要进行确证性检测。

官方药品检验实验室已开发出用于测定含四唑环的沙坦类、二甲双胍和雷尼替丁中各种亚硝胺的方法，并可在欧洲药品质量与健康管理局（EDQM）网站上参考获取。这些方法可作为开发和验证用于检测其他 API/FP 的分析方法的起点。

应开发用于测定其他药品中特定亚硝胺的具有适当灵敏度的分析方法，参见问答 9，并在检测前进行相应验证。

鉴于待测亚硝胺处于痕量水平，在开发分析方法时应考虑以下技术方面：

• 所用检测材料（例如水、空气来源、塑料制品和橡胶/弹性体产品）中存在痕量亚硝胺所造成的干扰；

• 样品制备过程中的污染（避免来自手套、滤膜、溶剂等的交叉污染），这可能导致假阳性结果；

• 分析过程中亚硝胺的原位形成；

• 需要使用准确质量技术（MS/MS 或高分辨率准确质量系统）以克服在鉴定某种亚硝胺特定峰时的干扰（例如，已观察到 DMF 与 NDMA 共洗脱导致的假阳性）。

基于上述考虑，应进行对照实验，例如通过正交分析方法分析样品。

有关分析方法的更多详细信息，可在 EDQM 网站以及 CHMP 关于人用药品中亚硝胺杂质的 CHMP 第 5(3) 条意见的评估报告中找到。

关于 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介程序中人用药品亚硝胺杂质的 CHMP 意见，面向上市许可持有人/申请人的问答
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9. 分析方法有哪些要求？
分析方法需要足够灵敏，以便充分检测和定量亚硝胺杂质的痕量水平。在开发分析方法时，所需的灵敏度应源自根据问答10所述方法确定的适当可接受摄入量。分析方法的适当开发及所需灵敏度是上市许可持有人/申请人的责任。以下原则适用：

• 定量限（LoQ）提供了能够以可接受的准确度和精密度对分析物进行定量的最低水平，因此应将其用于杂质检测和决策；

• 如果作为常规控制进行定量检测，LoQ应≤基于相应亚硝胺杂质相关可接受摄入量（AI）的可接受限度；

• 如果进行定量检测以支持跳批检验，所用分析方法的LoQ应≤基于AI的可接受限度的30%；

• 如果进行定量检测以支持省略质量标准，所用分析方法的LoQ应≤基于AI的可接受限度的10%；

• 对于高日剂量使用的药品（AI可能低于方法的技术可行性），或在特定药品中预期或已识别出不止一种亚硝胺的情况下，预计会有例外。

可使用不同的分析方法测定多种亚硝胺。如果对多种亚硝胺使用同一分析方法，则应针对每种亚硝胺证明该方法的选择性。

对于可根据ICH Q3A/B原则控制亚硝胺杂质的产品，参见问答10，经检测时分析方法的LoQ应等于或低于相应原料药和/或制剂适用的报告阈值。

10. 药品中的亚硝胺适用哪些限度？
ICH M7(R2)指南将N-亚硝胺定义为“关注队列”物质，药品中的限度涉及所谓的物质特异性可接受摄入量（AI）（不能常规应用1.5 μg/天的毒理学关注阈值TTC），该摄入量与可忽略的风险相关（终生暴露期间理论超额癌症风险<1/100,000）。AI的计算假设终生每日给予药品的最大日剂量，并基于ICH M7(R2)指南中概述的方法以及CHMP关于人用药品中亚硝胺杂质的第5(3)条意见评估报告中与毒理学评价相关的原则。

在计算上述限度时，不应采用“少于终生”（LTL）方法。但只有在与主管机构协商后才能作为临时措施予以考虑，直至能够实施进一步措施将污染物降低至或低于上述限值。

对于仅用于 ICH S9 指南范围内所定义的晚期癌症的产品，N-亚硝胺杂质应按照 ICH Q3A(R2) 和 ICH Q3B(R2) 指南进行控制，具体如 ICH S9 指南问答文件所述。此外，根据 ICH Q3A(R2) 和 ICH Q3B(R2) 的限值适用于附录 1 中基于一项设计良好的体内致突变性研究的阴性结果而被视为非致突变性杂质（NMI）的任何杂质。

关于人用药品中亚硝胺杂质的 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见，面向上市许可持有人/申请人的问答
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如果活性物质本身在治疗浓度下具有致突变性或致染色体断裂性，则应根据 ICH M7(R2)，将 N-亚硝胺
杂质按非致突变性杂质的限度进行控制。

相同的风险评估方法适用于所有给药途径。对限度的修正通常
不可接受。

可接受摄入量（AI）的建立

对于新发现的亚硝胺，预计有两种情形：

A. 如果所识别的 N-亚硝胺具有充分的物质特异性动物致癌性数据，则应计算
TD50，并按照 ICH M7(R2) 指南的建议，用于推导该物质终生暴露的特异性限度。

B. 如果所识别的 N-亚硝胺缺乏充分的物质特异性数据，无法按照 ICH M7(R2) 指南的建议推导
该物质终生暴露的特异性限度，则：

1. 应使用 N-亚硝胺的致癌效力分类方法（CPCA）（附录 2）
来建立 AI，除非有其他稳健数据可推翻
该 AI。

2. 在符合 GLP 的增强型 Ames 试验（EAT，附录 3）中结果为阴性，允许将
该 N-亚硝胺控制在 1.5 µg/天。对于检测结果为阳性的物质，应使用选项 1 或 3 建立 AI。报告要求见上文问答 3。

3. 如果存在具有足够稳健致癌性数据的替代亚硝胺，则来自该替代物质的 TD50
可作为通过 SAR 和
交叉参照推导 AI 的起点。

4. 在相关且实施良好的体内转基因啮齿动物（TGR）致突变性研究
（OECD 488）中结果为阴性，允许将该 N-亚硝胺作为非致突变性杂质（NMI）进行控制，即
按照 ICH Q3A(R2) 和 ICH Q3B(R2) 限度，而不论通过
选项 1、2 或 3 计算出的限度如何。对于检测结果为阳性的物质，应使用选项 1
或 3 建立 AI。报告要求见上文问答 3。

附录 1 列出了非临床
工作组已建立可接受摄入量的亚硝胺。如果该亚硝胺未列入附录 1，MAH/MA 申请人也可参考
其他来源的 CPCA 分类，例如其他监管机构发布的 CPCA 分类，但
这需要得到确认，以便将该物质控制在该分类对应的水平。

2023 年 8 月之后启动的所有 Ames 试验均必须符合 EAT 方案
（附录 3）的要求。

识别出单一已知亚硝胺时限度的计算

对于某一特定药品，转换为 ppm 规格限值的计算方法为：将附录 1 中相应的 AI（ng）除以 SmPC 中反映的给定产品的最大日剂量（mg）。

最大日剂量的定义与《SmPC 指南》中产品规格的定义一致。因此，对于 FP 中的控制点，ppm 限值通常应以活性部分（游离碱、游离酸或无水晶型/非溶剂化物质）表示。例外情况是：药品中活性物质的规格传统上以盐或水合物的形式表示，以及制剂中以酯或前药形式存在的活性物质。

对于仅针对 API 的控制点，限值一般应以原料药表示（即在相关情况下，与盐、水合物、溶剂化物等形式相关）。

关于人用药品中亚硝胺杂质的 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见，面向上市许可持有人/申请人的问答
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同一产品中检出一种以上亚硝胺时的限度计算

注：本节不适用于拟按照 ICH Q3A/B 原则控制亚硝胺杂质的情形。

另请参阅附件 1 中的决策树以获取进一步指导。

对于存在一种以上亚硝胺时的限度确定，为不超过 ICH M7(R2) 指南中所述的 1:100,000 可接受风险水平，有两种方法被认为可接受：

1. 所有已识别 N-亚硝胺的总日摄入量不超过所识别效力最强的 N-亚硝胺的 AI，或

2. 所有已识别 N-亚硝胺的总风险水平计算值不超过 1/100,000。

所选方法需由 MAH/申请人充分论证。

单个 N-亚硝胺的质量标准通常应包含以 ppm 或 ppb 表示的 AI 限度。某一特定药品的 AI 限度换算为 ppm/ppb 的计算方法为：将上述相应的 AI（以 ng/d 计）除以 SmPC 中反映的该药品最大日剂量（以 mg 计）。质量标准限度的计算不考虑 N-亚硝胺的分子量。

一般认为，一种或多种 N-亚硝胺的存在量低于其各自 AI 的 <10% 时，构成可忽略的毒理学风险，因此无需将其列入质量标准。低于其各自 AI 10% 的 N-亚硝胺无需计入单个或总 N-亚硝胺限度的计算。

然而，仍应考虑第 5(3) 条转介程序的总体原则，特别是“人用药品中 N-亚硝胺的存在应尽可能降低。”因此，鼓励生产商改进其工艺，即使这些改进仅能减少极少量（<10% AI）的多种亚硝胺，因为工艺和控制的设计应尽可能预防或尽可能降低 API 和 FP 中 N-亚硝胺的存在（见问答 1）。

对于方法 1，总 N-亚硝胺的 AI 限度应根据存在量 ≥ 其 AI 10% 的效力最强的 N-亚硝胺，以 ppm/ppb 设定。效力最强的亚硝胺是 AI 最低者（见附录 1）。可定义单个 N-亚硝胺的限度，但并非必需。然而，应明确说明哪些 N-亚硝胺计入总 N-亚硝胺的计算。

对于方法 2，N-亚硝胺的限度应确保总体风险不超过 1/100,000。可采用不同方法满足该风险要求：

固定法：为单个亚硝胺设定固定的 AI 限度（以 ppm/ppb 计），无需设定总 N-亚硝胺限度。每种 N-亚硝胺的限度应设定为其 AI 限度的某一百分比，使得每种已规定亚硝胺的 % AI 限度之和不超过 100%。

灵活法：每种 N-亚硝胺应以其 AI 限度（以 ppm/ppb 计）规定，并需要额外设定总 N-亚硝胺限度。总 N-亚硝胺的计算可写为：
𝑛
𝑋𝑖
∑ 𝑥 100% ≤ 100%
𝐴𝐼𝑖
𝑖=2

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其中 Xi 是每种单一 N-亚硝胺 i 的量，单位为 ppm，AIi 是每种 N-亚硝胺
i 的 AI 限度，单位为 ppm。

对于每个批次，为确定是否满足总 N-亚硝胺的限度，应将存在的每种 N-
亚硝胺的量（以 ppm/ppb 计）换算为其各自 AI 限度的百分比。所列 N-亚硝胺的 % AI 限度之和不应超过 100%。
同一成品中多种亚硝胺的控制选项和规格示例：

两种 NAs 的情况：

两种 NAs 均达到或超过其各自 AI 的 10%

示例：
在最大日剂量为 300 mg 的成品中，NDMA 和 NDEA 均被检出达到或超过其各自 AI 的 10%。

AI 限度

• NDEA：26.5 ng/天 / 300 mg/天 = 0.088 ppm 或 88 ppb = 最强效的 N-亚硝胺
• NDMA：96.0 ng/天 / 300 mg/天 = 0.32 ppm 或 320 ppb
不同控制选项的规格可能性：

亚硝胺选项 1 选项 2 - 固定选项 2 - 灵活
示例 20:80 比例2
NDMA 不需要 NMT 64 ppb NMT 320 ppb

(320 ppb x 0.2)
NDEA 不需要 NMT 70 ppb NMT 88 ppb

(88 ppb x 0.8)
总亚硝胺 NMT 88 ppb 不需要 NMT 100%1

1 ([𝑁𝐷𝑀𝐴] 𝑝𝑝𝑏 + [𝑁𝐷𝐸𝐴] 𝑝𝑝𝑏) 𝑥 100% ≤ 100%
320 𝑝𝑝𝑏 88 𝑝𝑝𝑏
NMT 100% = 1:100,000 理论超额癌症风险。
2 对于选项 2 固定方法，20% NDMA 与 80% NDEA 的比例（20:80）仅用作示例。不同比例

可根据存在的相对量在不同情况下使用，前提是每种指定亚硝胺的 % AI 限值之和
不超过 100%。

每种控制选项可接受批结果列表示例：

来自 1 批的模型数据：

• NDMA 检出值为 38 ppb
• NDEA 检出值为 44 ppb

选项 1 选项 2 - 固定选项 2 - 灵活
示例 20-80 比例
限值结果限值结果限值结果
NDMA 不需要 - NMT 64 ppb 38 ppb NMT 320 ppb 38 ppb

(12% 的 AI)
NDEA 不需要 - NMT 70 ppb 44 ppb NMT 88 ppb 44 ppb

(50% 的 AI)
总计 NA NMT 88 ppb 82 ppb 不需要 - NMT 100% 62%

关于人用药品中亚硝胺杂质，依据 (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见，上市许可持有人/申请人的问答
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基因毒性原料药的控制选项

基因毒性涵盖致突变性、致染色体断裂性和非整倍体诱发性。

致突变性原料药定义为具有 ICH M7(R2) 所述 DNA 反应性特性的物质。

致染色体断裂性原料药是指引起染色体结构畸变的物质。

非整倍体诱发性原料药是指引起染色体数目改变的物质。

ICH M7(R2) 指南不适用于 ICH S9 范围（参考文献 4）所定义的用于晚期癌症适应症的原料药和制剂。此外，在某些情况下，用于其他适应症的原料药本身在治疗浓度下具有基因毒性，并可能预期与癌症风险增加相关。在这些情况下，暴露于致突变性杂质不会显著增加原料药的癌症风险。因此，杂质可按非致突变性杂质的可接受水平进行控制。下文更详细地解释了如何将其应用于亚硝胺杂质的控制。

1. 不属于 ICH S9 范围的产品的政策

a. 含有致突变性或致染色体断裂性原料药：

i. 当原料药的基因毒性被认为在治疗暴露下产生显著的致突变性/致染色体断裂性风险时，将亚硝胺控制在 ICH Q3A/B 鉴定阈值 1 或以下；

ii. 当原料药的致突变性/致染色体断裂性被认为在治疗暴露下不产生显著的致突变性/致染色体断裂性风险时，适用第 5(3) 条转介中所述或问答其他部分所述的亚硝胺控制规则。

b. 含有非整倍体诱发性原料药：

i. 适用第 5(3) 条转介中所述或问答其他部分所述的亚硝胺控制规则，因为原料药的非整倍体诱发性被认为在治疗暴露下不产生显著的致癌性风险

c. 含有非基因毒性原料药

i. 第5(3)条
转介程序中所述或问答文件其他部分所述的亚硝胺控制规则适用

2. ICH S9范围内的产品政策

a. 含遗传毒性或非遗传毒性原料药：

i. 将亚硝胺控制在ICH Q3A/B鉴定阈值或以下。

在某些情况下，可对亚硝胺设定更高的限度。但预期申请人/上市许可持有人
将确保其药品中亚硝胺杂质的存在尽可能得到缓解。
1 凡引用“将亚硝胺控制在ICH Q3A/B鉴定阈值或以下”之处，均意味着

从安全性角度而言，在鉴定阈值进行控制是合理的。

关于人用药品中亚硝胺杂质的Regulation (EC) No 726/2004第5(3)条转介程序CHMP
意见的上市许可持有人/申请人问答
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11. 如果在我的
药品中检测到亚硝胺，我该怎么办？
如果首次在我的药品中检测到一种或多种亚硝胺：

如问答3所述，对于属于审查呼吁范围的药品，无论检测到的量是多少，MAH/申请人应立即通知主管当局。

水平应以 ng 和 ppm 报告，并附上相应的计算，用于描述基于 SmPC 中推荐的最大每日剂量对检测到的亚硝胺的潜在暴露量。如果各成员国的 SmPC 不同，应针对每个不同的最大暴露量提供计算。应提供足够的细节，以便对计算进行审查和核实。

然后应将计算出的暴露量与问答10中定义的限值进行比较：

• 如果检测到的亚硝胺未超过限值，或者如果存在多种亚硝胺，总风险仍低于理论终生超额风险 <1:100,000，则 MAH/申请人应控制 FP 中的亚硝胺处于或低于此限值（见问答10），并应采取措施尽可能降低药品中亚硝胺形成或污染的风险（见问答12）。

• 如果超过问答10中定义的单一或多种亚硝胺的限值，MAH/申请人应立即提交（临时）调查报告，包括（初步）根本原因、风险缓解计划和获益/风险评估。主管当局随后将评估对获益/风险平衡的影响以及因此需要采取的任何行动。

请参阅 CHMP 关于人用药品中亚硝胺杂质的第5(3)条意见的评估报告以获取更多信息。

与预防或最小化风险措施相关的上市许可变更应毫不延迟地按照变更分类指南引入（请参阅问答13）。

如果 MAH 已向当局报告了药品中特定亚硝胺的存在，且其低于问答10中定义的限值或当局批准的限值，则无需进一步通知当局。

批记录须接受主管当局的检查。

12. 有哪些措施可以缓解亚硝胺存在的风险？
应尽可能降低 FP 中 N-亚硝胺的存在，并应处于或低于问答10中定义的限值。

MAH 应设计或调整其药品的生产工艺，以尽可能防止亚硝胺的形成和污染。

MAH 应实施关于 N-亚硝胺的控制策略，该策略应包括当前和前瞻性措施，以最小化亚硝胺产生/污染的风险（例如变更
生产工艺、原料质量变更、引入适当的质量标准和
开发适当的方法，以及针对前提条件和设备采取的措施，如清洁
程序和环境监测）。MAH 应按照

关于人用药品中亚硝胺杂质的 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见：上市许可持有人/申请人的问答
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Q&A 10 中定义的限度以及任何未来可能影响风险的变更（例如供应商变更、
生产工艺变更和包装变更）。

MAH 还应确保其 FP 中使用的活性物质和辅料的生产
符合 Directive 2001/83/EC 第 46(f) 条规定的药品生产质量管理规范。

更多信息请参阅 CHMP 关于人用药品中亚硝胺杂质的第 5(3) 条意见的评估报告。

13. 上市许可需要进行哪些变更？
MAH 应通过及时提交适当的变更，按照变更分类指南对其 API 和/或 FP 进行变更（例如生产工艺、控制和
质量标准、产品配方、原材料和包装）。

当识别出亚硝胺时，应在 FP 的质量标准中引入 Q&A 10 中定义的相应限度。有关检测方式的信息请参阅 Q&A 15。

变更申请应包含对上市许可的修订信息
——即在模块 3（3.2.S 和 3.2.P）、活性物质主文件（ASMF）或欧洲药典各论适用性证书（CEP）中，控制
活性物质和/或 FP 中亚硝胺杂质所必需的信息。变更应按照
现行变更分类指南提交：EUR-Lex - 52013XC0802(04) - EN - EUR-Lex (europa.eu)

根据所识别的根本原因和所需变更的范围，可能适用变更分组或使用
工作共享程序：https://www.ema.europa.eu/en/human-
regulatory/post-authorisation/variations/worksharing-questions-answers。

14. 新的和正在进行的上市许可申请（MAA）应采用什么方法？
申请人应设计其生产工艺和控制措施，以尽可能防止或尽可能减轻
其 API 和 FP 中 N-亚硝胺的存在（请参阅 Q&A 12）。

亚硝胺的潜在存在必须作为 MAA 的一部分进行评估，具体如下：

• 在提交阶段：

− 对于风险评估，申请人须遵循 Q&A 2 中第 1 步的原则。
风险评估应作为模块 1 的附件提交，并在上市许可档案的模块 3.2 中
相应引用。为补充详细的风险在评估中，也可提交位于 CMDh 亚硝胺网站上的模板（“关于国家授权产品（包括 MRP/DCP）的其他具体信息”部分）：https://www.hma.eu/human-medicines/cmdh/nitrosamine-impurities.html。该模板对 CAP 为可选。对于 NAP 和 DCP，该模板为强制要求，并应遵循同一网站同一部分中的 CMDh 实用指南。

− 如果发现药品中存在亚硝胺的风险，申请人须提供风险评估，概述对产品获益-风险平衡的影响以及风险缓解策略。申请人还应提交第 2 步中提到的确证性检测计划或确证性检测数据（见问答 2）。

关于人用药品中亚硝胺杂质第 5(3) 条法规 (EC) No 726/2004 转介的 CHMP 意见，上市许可持有人/申请人问答
EMA/409815/2020 第 21/27 页

第 22 页

− 如果申请人未在 MAA 中提交风险评估以及（如适用）确证性检测计划，则应在上市许可审评程序中提交。

• 在上市许可（MA）评估程序期间：

− 如果风险评估未作为 MAA 的一部分提交，将在 MA 审评过程中被要求提交。风险评估必须得到充分记录，并且如适用，在已识别出可能存在亚硝胺风险的情况下，须由确证性检测提供支持。该信息应作为对问题清单答复的一部分提交。

− 如果申请人在此阶段无法提供令人满意的信息并证明产品具有有利的获益-风险特征，则根据 MA 程序所处阶段，要求进一步评估亚硝胺存在风险将被列入进一步的问题清单/未决问题中。

− 与产品质量要求相关的任何未决问题，必须在授予 MA 的最终意见作出之前予以解决。

对于新的和正在进行的上市许可申请，作为任何确证性检测一部分而需检测的批次数应与风险相称，符合 ICH M7(R2) 指南。风险来源必须被充分理解（例如通过加标和清除研究），以使杂质水平预期在批次间保持一致。来自至少 6 个中试规模批次或 3 个生产规模批次的检测结果可能已足够。根据亚硝胺存在的风险因素，例如风险因素更接近 FP 时，可能需要检测更多批次。如果使用了多个生产商、生产工艺和/或高风险原料来源（或在开发期间历史上曾使用），则有必要检测额外批次以覆盖这些风险因素。

如果某产品以相同剂型的多个规格上市，且每个规格适用相同的风险因素，则可通过仅检测最差情况规格来合理化检测。最差情况方法应由 MAH 逐案论证。

在分析方法开发期间，通常需要相关亚硝胺杂质的对照标准品。如果尽管经过大量努力，仍明显无法合成相关亚硝胺杂质，则这可能表明该亚硝胺要么不存在或不存在其形成的风险。在此类情况下，可能无需进行
确证性检测。应根据适当的科学原则，逐案对此进行充分论证。论证可包括相关文献、有关母体胺的结构/立体电子特征和反应性的信息、亚硝胺的稳定性，以及用以说明为合成和分析该杂质所做努力的实验数据。论证应
包含在提交的风险评估中。

对于可按照 ICH Q3A/B 原则控制亚硝胺杂质的药品，参见问答
10，如果能够基于科学考量充分降低风险，证明不会超过相关 ICH Q3A/B 阈值，则通常无需进行确证性检测。在此类
情况下，论证应记录在 MAH 药品质量
体系的风险评估中。对于仅具有 ICH S9 范围内所定义的晚期癌症适应症的药品，且
已应用上述原则来降低亚硝胺杂质的潜在风险，一旦该适应症超出相关 ICH S9 范围，则应修订该方法。在这些
情况下，考虑到 ICH Q3A/B 不再适用时由此产生的更低适用限度，通常需要进行确证性检测。

关于人用药品中亚硝胺杂质的 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP
意见，面向上市许可持有人/申请人的问答
EMA/409815/2020 第 22/27 页

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15. 何时应在 MA
档案中纳入亚硝胺检测？
当在步骤 2 确证性检测后识别出亚硝胺时，通常需要在
成品质量标准中纳入限度，且产品在检测时必须符合该限度。如果根本原因已在
成品生产工艺或贮存环节中查明，或已在成品中
检出亚硝胺，但实际污染来源仍不明确，则默认要求对
成品进行常规检测。

亚硝胺的控制点（成品、API 或中间体）应以这样的方式选择：
确保成品中该杂质的水平低于基于可接受摄入量（AI）的
可接受限度。通常预期在成品中
进行检测，但如果亚硝胺杂质的来源已在活性物质
生产工艺中查明，则可采用 ICH M7(R2) 指南中所述的控制选项 1 至 3，
以证明成品中该亚硝胺不会高于基于 AI 的
可接受限度。如果原料（例如辅料）是
亚硝胺杂质的潜在来源，也应考虑对其进行检测。如果污染的
根本原因被证明已得到充分理解，则可能可以豁免常规检测：

• 只有当 API 或成品中存在的亚硝胺量持续低于基于 AI 的
可接受限度的 10% 时，才可从质量标准中
省略亚硝胺检测。

• 只有当 API 或成品中单一亚硝胺的水平持续低于基于 AI 的
可接受限度的 30% 时，才可接受根据 ICH Q6A 定义
进行的跳批检测。

如果亚硝胺杂质可根据 ICH Q3A/B 原则进行控制，且基于科学考量
能够充分降低风险，证明不会超过相关 ICH Q3A/B
阈值，则档案中不需要
质量标准限度。

16. 对于带有 CEP
或 ASMF 的 API，MAH 有哪些责任？
MAH/申请人、生产许可持有人和 API 生产商应共同协作，
采取预防措施，以降低所有含化学合成 API 的药品在
生产和贮存期间出现亚硝胺的风险。

MAH/申请人必须确保相关
生产许可持有人和 API 生产商（包括 ASMF 或 CEP 持有人）根据
Directive 2001/83/EC 第 46 条开展适当且稳健的
风险评估。

CEP 和 ASMF 中记录的 API 可能用于不同的成品，可能具有不同的
配方、生产工艺和适应症。为降低亚硝胺杂质水平，
某一成品可能需要特定质量的 API，与该物质的 Ph. Eur. 各论相比
需要额外的检测或更严格的限度，例如对可能
在成品的制剂和贮存过程中转化为亚硝胺。MAH 有责任与其原料药供应商合作，确保用于特定成品的原料药质量可接受，同时还应采取其他可能实施的措施以减少亚硝胺杂质。
因此，应根据需要在成品生产商的活性物质质量标准中纳入额外参数和适当的限度。

关于人用药品中亚硝胺杂质的 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP 意见——上市许可持有人/申请人的问答
EMA/409815/2020 第 23/27 页

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17. 沙坦类药物中存在亚硝胺的经验教训总结与第5(3)条转介结果有何关联？
经验教训总结由欧盟监管网络（EU Regulatory Network）的专家开展，旨在确定从含亚硝胺杂质的沙坦类药物案件处理中可以汲取哪些经验教训。其目标是对如何降低药品中此类杂质的风险提出建议，并确保监管机构在未来能够更好地应对意外杂质案件。
尽管该总结侧重于从含四唑环沙坦类药物评估中汲取的经验教训，但相关建议适用于所有人用药品。

所提出的建议包括在杂质控制（包括关注队列化合物）、药品生产质量管理规范、生产商与上市许可持有人/申请人的角色与责任等领域的新增或补充指南，还包括改进与患者及医疗保健专业人员沟通、以及与国际伙伴合作的建议。完整建议可在 EMA 网站上查阅。欧洲药品监管网络将制定实施计划，然后与负责实施各项行动的各方合作。

应当指出，第5(3)条程序中已考虑了经验教训总结的结果。经验教训总结建议的实施将加强监管框架，并补充该第5(3)条程序的结果，该程序提供了关于人用药品中亚硝胺杂质存在的科学意见。

18. 其他地区的监管要求如何？
欧盟监管机构一直在与美国、加拿大、日本、新加坡、瑞士、澳大利亚及其他国家的国际伙伴合作，以减轻药品中亚硝胺的存在并协调相关要求。有关欧盟以外监管要求的问题，请联系相关主管机构。

19. 对于与第5(3)条建议所要求变更无关的线延伸和变更申请，采取何种处理方式？
提交线延伸或变更申请时，通常无需进行风险评估。仅对问答3所述审查呼吁范围内的产品，才要求提交风险评估。

然而，在特殊情况下，如果在评估过程中发现潜在风险，可能会就产品中亚硝胺的存在提出问题。

20. 在发现N-亚硝胺超过AI后，监管机构采取了哪些监管步骤？
处理审查呼吁结果的监管流程已在《欧洲药品监管网络关于实施CHMP依据欧洲议会和理事会第(EC) No 726/2004号条例第5(3)条就人用药品中亚硝胺杂质所作意见的方法》中概述。

关于依据欧洲议会和理事会第(EC) No 726/2004号条例第5(3)条就人用药品中亚硝胺杂质转介的CHMP意见，上市许可持有人/申请人问答
EMA/409815/2020 第 24/27 页

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第3.2章描述了监管机构将如何根据MAH报告的不同情形，对审查征集的结果进行处理。

如果在成品中识别出一种或多种N-亚硝胺超过AI，或者如果所有检测到的N-亚硝胺的总和超过十万分之一终身风险（情形A），则采取以下步骤以保护公众健康并确保关键药品的可及性：

• 确定一个牵头机构，负责审查现有信息并提供该案例的（初步）评估。牵头机构按第5.1章所述选定。

• 通知快速警报网络（RAN）和可及性单一联络点（SPOC），以确定产品的关键性（依据人用和兽用关键药品分类标准）。

• 牵头机构在提供关于任何临时或最终所需市场行动以及MAH提出的纠正和预防措施可接受性的初步建议时，应考虑RAN和可及性SPOC的反馈。

• 咨询事件审查网络（IRN），以促进信息交流，并评估是否需要额外措施或是否需要不同的监管路径。

• 如果建议采取市场行动，各国家主管机构（NCA）将根据其国家程序并视产品对其市场的重要程度进行跟进。

• 如Q&A 22所述，在CAPA实施期间使用基于LTL方法的临时限度，可由牵头机构和NCA视适用情况临时考虑用于市场行动目的。请参阅处理上述审查征集结果的监管流程第3.2.1.1章。

21. 在建立物质特定AI之前，控制亚硝胺存在的做法是什么？
考虑到使用致癌效力分类方法（CPCA）和增强型AMES试验（EAT）方案设定亚硝胺限度的新方法（见上文Q&A 10），在建立正式AI期间采用通用临时AI（t-AI）的做法不再被认为必要，因此本问题的内容已于2023年7月删除。

22. 在CAPA实施期间，控制超过AI的N-亚硝胺存在的做法是什么？
（已更新）
根据监管机构在识别出超过AI的N-亚硝胺后采取的、并在Q&A20中概述的监管步骤，低于终身（LTL）概念或使用在临时基础上，牵头监管机构和NCAs可考虑采用临时限度，以便为
市场行动提供依据，同时确保药品的可及性。MAHs应在已授权药品中建立
并实施纠正和预防措施（CAPAs），不得有任何延迟，
以确保患者安全和产品质量。然而，人们认识到，在MAH能够将已识别的N-
亚硝胺降低至既定AI以下之前，实施CAPAs可能需要一些时间。因此，为了避免不必要的供应中断风险，

关于CHMP对Regulation (EC) No 726/2004第5(3)条转介程序中
人用药品亚硝胺杂质意见的上市许可持有人/申请人问答
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第 26 页

已商定采用统一方法，以简化方式推动制定临时限度。
该方法适用于所有已获批产品，前提是：

• CAPA 实施时间最长为初始 AI 发布之日起 3 年
（但 MAH 应加快 CAPA 实施）。

治疗持续时间最长 12 个月 >12 个月

临时限度 13.3 x AI* 6.7xAI*

*在任何情况下，限度均不应超过 1.5 µg/天，除非所确定的 AI（表 1，Q&A10）> 1.5 µg/天，或
该亚硝胺根据 CPCA 属于第 5 类，或该亚硝胺在增强
Ames 试验（EAT）中显示为阴性。

该方法不适用于以下情形，这些情形可在与相应监管机构协商后
逐案考虑其他方法：

• CAPA 实施超过初始 AI 发布之日起 3 年（该日期
为 3 年期限的起算日，即使 AI 随后被修订，即使发布了
更严格的 AI，该日期也不会改变）。若 CAPA 未在商定期限内实施，
请参阅 Q&A 20 了解监管机构采取的监管步骤。

• 新提交/正在进行的监管申请。

上述临时限度基于 ICH M7 指南中概述的 LTL 方法，使用两个
最保守的调整因子（6.7 和 13.3 x AI）。预计应用这些调整因子
在 CAPA 实施期间不会超过 1/100,000 的理论超额癌症风险。

该方法拟由牵头监管机构在个案评估期间进行评价，并
预计由牵头监管机构作为评估结论的一部分传达给相关 MAH。就追溯适用而言，若此前
在个案评估中已为某些产品商定了更严格的临时限度，经 MAH 请求，牵头监管机构
可重新评估临时限度，同时考虑该方法，以在 CAPA 实施期间控制超过 AI 的 N-亚硝胺
的存在。

MAH 应确保优先对检出的亚硝胺实施充分的控制。在使用临时限度期间，
牵头监管机构可根据需要评估监测措施。但是，并不期望 MAH 将这些临时
通过变更在质量标准中设定限度。为符合
临时可接受摄入量而变更货架期和贮存条件，由相关监管机构评估，预期应不迟延地
按照变更分类指南予以实施（请参见问答 13）。

关于人用药品中亚硝胺杂质的 Regulation (EC) No 726/2004 第 5(3) 条转介的 CHMP
意见，上市许可持有人/申请人的问答
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附件1：含多种N-亚硝胺产品的控制选项决策树：

关于人用药品中亚硝胺杂质，依据（EC）第726/2004号法规第5(3)条转介的CHMP意见，上市许可持有人/申请人的问答
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