戴绪霖解读HEC Pharm 483未知峰缺陷并梳理调查优先顺序

转自| 蒲公英Ouryao

撰稿| 戴绪霖

2026年10月20日，FDA公开了对HEC Pharm Co.Ltd.（湖北宜昌）的483缺陷报告。

缺陷1指出：用于杂质测定的分析方法验证不充分——在含量测定色谱图中出现了一个未知杂质峰，而有关物质方法未能检出该峰。

这一缺陷类型并不孤立。回顾FDA近年警告信，未知峰调查不充分反复出现，且多次与严重的安全性后果相关联。

一、杂质控制是药物安全性的核心议题

亚硝胺杂质事件是近年来最典型的案例。

2018年，华海药业在缬沙坦API残留溶剂检测中发现未知峰，后鉴定为N-二甲基亚硝胺（NDMA）。FDA警告信指出，公司此前已知残留溶剂谱图中甲苯峰后存在疑似NDMA出峰位置的未知峰，但当时判定为基线噪音，未进一步调查。该事件最终导致全球范围的沙坦类产品召回及监管行动。

这一案例说明：杂质信号被忽略的后果，可能远超单一批次或单一产品的范畴。

二、未知峰的信号来源多样

HEC Pharm的缺陷揭示了一个容易被系统性忽视的情形：含量测定与有关物质检查在方法设计上各有分工，但当含量测定色谱图中出现杂质方法未能检出的峰时，反映的是两种方法对同一样品的检测能力不一致。

类似情形在其他检查中亦有记录：

-Almon Healthcare（2026年警告信）：企业从合同检测实验室转移的方法，无法检出CTL已验证方法所识别出的多个未知杂质。企业将差异归因于处理阈值设置不当，但FDA认为其未充分论证两种方法是否真正等效。

-华海药业（2018年警告信）：残留溶剂图谱中的疑似NDMA峰被判定为噪音而未调查。

上述案例的共同点是：未知信号出现在某一特定检测目的的方法图谱中，但未被纳入杂质评估视野。含量测定方法跑出的峰，同样应被视为杂质信号来源之一。

三、OOS调查的充分性是可检验的

发现未知峰后的调查质量，直接反映质量体系的运行水平。

Jinan Jinda（2017年警告信）记录了极端情形：HPLC测试中出现OOS未知杂质峰后，企业手动调整色谱图比例以隐藏该峰，设置积分参数将其排除；审计追踪显示分析员永久删除稳定性样品进样数据，重命名剩余数据以符合标准。此类行为属于数据完整性问题，已超出调查不充分的范畴。

Cdymax India Pharma（2025年警告信）则呈现了另一种常见缺陷：稳定性样品出现未知峰导致OOS，企业复测后以“样品溶液污染”为由判定原结果无效。FDA指出，该调查缺乏科学的根本原因分析，未能识别污染物身份、来源或存在原因；在无确凿实验室错误证据的情况下，应进行生产调查。

OO调查的基本要求是：要么以证据确证实验室错误，要么将调查延伸至生产环节。缺乏证据支撑的“污染”或“操作失误”结论，不构成充分的根本原因分析。

四、未知峰调查的优先顺序

面对未知峰，调查路径应有明确的优先级。

第一，毒理学风险评估。在鉴定结构之前或无法鉴定结构时，应基于现有信息（分子量、紫外吸收特征、保留行为、工艺化学等）判断该峰是否需要按潜在致突变杂质对待。ICH M7（R1）提供了评估框架。华海案例中，FDA批评企业“未评估产品中存在其他基毒杂质的可能性”，且对川南分厂所有API和中间体的潜在基因毒性杂质风险评估不足。

第二，来源追溯。在毒性风险被初步框定后，再追溯工艺、物料或降解路径。华海调查的另一缺陷在于：仅考虑DMF作为NDMA形成条件，忽略了三乙胺工艺批次同样检出NDMA的事实，反映出对工艺化学的理解存在盲区。

第三，残留量安全性确认。即使完成结构鉴定和来源追溯，仍需确认成品中的残留量是否在安全限度内。缺少这一结论，调查即不完整。

结语

HEC Pharm的483缺陷1在文字上并不醒目。但将其置于华海、Jinan Jinda、Cdymax、Almon等案例的序列中，可以看到一条连续的线索：未知峰不会因未被纳入某一方法的检测范围而消失，它只会在另一张图谱、另一个方法、另一批样品中再次出现。

对未知峰的处理方式，反映的是质量体系对“尚未理解的数据”的态度。先评估毒性、再追溯来源、最终确认残留安全性——这一顺序应作为标准调查逻辑，而非在警告信到达之后才被重新审视。

参考文献

https://www.fda.gov/media/195287/download

https://www.huahaipharm.com/news/773.html

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/almon-healthcare-private-limited-729291-07132026

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/cdymax-india-pharma-private-limited-715022-11132025

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jinan-jinda-pharmaceutical-chemistry-co-ltd-509618-02242017#1

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关于作者

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