FDA 就 Round Lake 工厂无菌注射剂 CGMP 缺陷向 Baxter 发出警告信（320-26-132）

送达方式：: VIA UNITED PARCEL SERVICE AND VIA E-MAIL
参考编号：: 320-26-132
产品：: 药品

收件人：

收件人姓名

Mr. Andrew Hider

收件人职务

总裁兼首席执行官

Baxter International Inc.

One Baxter Parkway
Deerfield, IL 60015
United States

签发办公室：: Center for Drug Evaluation and Research (CDER); United States

2026年9月29日

警告信
参考编号：320-26-132

致 Andrew Hider：

本警告信告知您在美国食品药品监督管理局（FDA）对贵厂检查期间发现的重大违规行为。请立即处理本信中所述的违规行为，不得延误，包括确保分配适当资源以全面解决违规行为并防止其再次发生。本信并非贵厂现存违规行为的完整清单。确保贵公司遵守联邦法律（包括FDA法规）的所有要求是贵公司的责任。未能充分处理违规行为可能导致监管或法律行动，且不再另行通知，包括但不限于查封和禁令。

FDA检查

在2026年3月23日至4月2日对贵公司药品生产设施Baxter Healthcare Corporation（FDA机构标识符（FEI）1416980，地址：25212 W Illinois Route 120, Round Lake）的检查中，发现并记录了违规行为。本次检查依据FDA的法定职权和公共卫生职责进行，以保护公众免受不安全、无效和劣质药品的危害。

本警告信概述了成品药现行药品生产质量管理规范（CGMP）法规的重大违规行为。参见《联邦法规汇编》第21篇第210和211部分（21 CFR parts 210 and 211）。

由于贵公司用于生产、加工、包装或储存的方法、设施或控制措施不符合CGMP，贵公司的药品根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. 351(a)(2)(B)的规定属于掺假药品。

我们详细审查了贵公司2026年4月23日对我们Form FDA 483的回复，并确认收到贵公司后续的函件。

违反《联邦食品、药品和化妆品法案》的行为

以下是在我们检查和审查期间发现的违规行为。提醒您，这并非贵厂违规行为的完整清单。

1. 贵公司未在面积足够且明确界定的区域内进行操作，也未设有单独的或界定的区域或其他必要的控制系统以防止污染或混淆（21 CFR 211.42(c)）。

你们在工厂生产多种注射剂药品，包括头孢菌素类（一种β-内酰胺类药品）和(b)(4)药品。你们未能确保在该共用设施内对头孢菌素类和(b)(4)药品进行完整、全面的隔离。

缺乏完整、全面的隔离

你们的设施和控制措施不足以防止出现可能导致(b)(4)药品受到头孢菌素污染的条件。

你们的厂房分为(b)(4)β-内酰胺类和(b)(4)生产区。这些厂房区域由你们认为完全密封的实体墙隔开，并配有专用HVAC机组。

然而，自2025年1月以来，你们用于监测β-内酰胺类药品隔离控制的环境监测（EM）计划已在多个场合、厂房(b)(4)侧的多个区域检出过头孢菌素。

头孢菌素监测不充分

尽管你们的监测计划检出了反复发生的交叉污染，但该计划不足以及时发现设施内隔离失效和头孢菌素污染。例如：

EM采样在数量和位置上均不充分。
擦拭采样确认不足以确保低水平回收。
样品在既定溶液稳定性允许时间之外才进行评估。

这些不足导致整个设施内真实污染危害可能被低估，可能产生假阴性结果，并妨碍收集有意义的数据，使你们的质量部门（QU）无法据此做出合理的基于风险的决策。

严格的监测计划对于设施确认、及早发现污染危害以及及时采取纠正和预防措施（CAPA）至关重要。

此外，你们对(b)(4)药品潜在污染的检测仅检测单个单元，无论批量大小。然而，污染通常呈非均匀分布。从小样本量检测获得的结果不太可能检出在暴露于贵公司所识别污染危害的批次中可能存在的污染。因此，你们所生产批次中可能存在的实际污染变异性仍存在重大残余不确定性。

我们还注意到，你们在能够进行进一步分析之前，错误地丢弃了多个不合格的头孢菌素环境样品。

在你们的回复中，你们承诺加强对头孢菌素阳性结果调查，创建跟踪表以帮助防止漏检样品，并改进低水平回收。你们的回复还表明，对于设施污染反复出现的原因仍存在重大不确定性。你们指出人员流动是隔离策略中的一个薄弱环节，同时补充说人员流动可能不是唯一的促成因素。

你们的回复不充分，因为未能充分说明将如何确保完全和彻底的隔离。你们也未能彻底重新评估最初的风险管理决策，包括支持性风险评估和相关风险控制，以确保防止β-内酰胺交叉污染。尽管你们的头孢菌素和(b)(4)区域位于同一外部建筑结构内，你们声称通过(b)(4)实现了完全和彻底的隔离，但你们的设计必须完全排除任何偶然的空气、人员、物料、设备或其他可能成为污染载体的相互作用的可能性。严格的质量风险管理计划应全面评估该设计，并确定其是否提供了与在独立建筑中生产所能达到的同等交叉污染防护水平。

我们注意到，在召回讨论中共享的数据显示，(b)(4)区域发生了额外的头孢菌素污染事件，最近一次发生在(b)(4)。

(b)(4)被β-内酰胺类药物污染对患者安全构成严重风险，包括可能危及生命的(b)(4)。暴露于(b)(4)β-内酰胺的易感患者可能发生(b)(4)反应。因此，尚未确定任何β-内酰胺污染水平可被视为可耐受风险的安全水平。

针对本函，请提供：

对为实现头孢菌素与(b)(4)区域之间完全和彻底隔离（例如物理隔墙、专用空气处理）而实施的设施改造充分性的全面、独立评估。
针对你们的程序、设备和设施，对所有β-内酰胺污染危害进行更新的全面、独立风险评估，包括但不限于以下内容：
o 识别所有污染危害（例如人员、物料、空气系统、基础设施脆弱性）。
o 使用正式危害识别工具进行危害识别。
o 扩展的基于风险的EM，包括适当且有科学依据的取样方法、取样位置和取样频率（例如生产房间内、设备表面、墙壁、承包商和操作人员的工作服、靴子、共用的叉车、共用的实验室柜、其他潜在交叉污染位置），并考虑所有相关的隔离要素。
o 更具响应性的系统，以警惕地应对任何污染，包括增强的趋势分析系统。
o 人员流向和物料流向（全面绘制所有设施之间可能引入潜在危害的所有此类潜在相互作用的图谱）。
o 对(b)(4)成品制剂批次进行有科学依据的取样。
o 具体的CAPA建议，以全面解决风险评估中识别的设计危害和控制危害。
一份详细的整改计划，包含时间表，以处理污染危害风险评估的发现项。描述将对设计（例如设施变更）做出的具体实质性改进，并说明该 CAPA 计划将如何有力地整改你们的缺陷。包括描述这些整改后可能残留的任何剩余风险，并说明其是否使风险可被接受。还应包括承诺实施全面的变更有效性活动，并在必要时重新审视风险评估。
对你们生产和实验室运营中所用文件系统的全面评估，以确定文件管理实践不足之处。包括一份详细的 CAPA 计划，全面整改你们公司的文件管理实践，以确保你们在整个运营过程中保留可归属、清晰、完整、原始、准确、同步（ALCOA）的记录。
自 2024 年 8 月以来被丢弃的任何不合格头孢菌素样品的完整调查和相关数据，包括但不限于取样地点、日期、回收量以及计划进行的任何额外检测。

2. 你们公司未能建立并遵循适当的书面程序，这些程序旨在防止声称无菌的药品受到微生物污染，并包括对所有无菌和灭菌工艺的验证（21 CFR 211.113(b)）。你们公司还未能在一个面积足够大的特定区域内进行操作，也未能具备独立或划定的区域或其他必要的控制系统，以防止无菌加工区域内的污染或混淆（21 CFR 211.42(c)(10)）。

你们运营 (b)(4) 条加工线，用于无菌生产供美国市场销售的无菌注射药品。你们的 (b)(4) 未得到充分验证，无法确保其能够持续对 (b)(4) 生产线的内表面进行 (b)(4)，为无菌生产做准备。此外，你们的无菌工艺模拟未能充分代表最差条件，并且你们缺乏对 ISO 5（A 级）区域的充分取样。

生物指示剂回收及 (b)(4) 验证不充分

自 (b)(4) 以来，在 (b)(4) 周期再确认（验证）运行结束时，生物指示剂（BI）生长常规回收的趋势表明你们的 (b)(4) 工艺存在不足。

值得注意的是，你们的接受标准并不适当，因为其允许每次再确认运行中常规回收多个BI存活菌。在多个(b)(4)生产线的多个再确认周期中，均发现了大量BI阳性的不良趋势。例如，对于(b)(4)生产线，在多个位置（(b)(4)个位置中的(b)(4)个）出现BI阳性，且阳性结果包括每个位置多个重复样本（(b)(4)个重复样本中(b)(4)个回收）。此外，其他生产线也有类似的BI阳性重大发现。然而，你们认为所有再确认研究均可接受，未进一步评估(b)(4)的过度变异性，包括对产品的潜在影响。这些反复出现的重大BI失败表明(b)(4)方法效力不佳，需要进一步调查。

我们还注意到你们(b)(4)可靠性方面的其他缺陷。例如：

你们对BI位置缺乏充分的科学论证。
你们允许重复进行再确认周期，而未对观察到的BI生长进行适当调查。
你们未遵循程序中引用的技术参考资料。

我们注意到，你们在生产过程中从(b)(4)内的一个(b)(4)中回收了(b)(4)。

在你们的回复中，你们承诺聘请(b)(4)以帮助改进(b)(4)，修订接受标准以符合行业标准，并启动不符合项报告以调查观察到的BI生长。你们还承诺评估替代的(b)(4)技术。

你们的回复不充分，因为其未提供足够的细节或支持性文件，以说明在完成长期整改之前的过渡期内将如何实现充分的(b)(4)。

内表面未完全暴露于(b)(4)会损害(b)(4)的有效性，并使你们的(b)(4)环境面临风险。(b)(4)（A级）区域至关重要，因为无菌产品在无菌生产过程中暴露，因此如果操作设计不当且控制不严，则易受污染。无菌工艺操作的设计和执行应尽量减少无菌物品在生产操作中暴露于潜在污染风险。洁净室和无菌工艺操作在设计或控制上的缺陷可能导致污染物进入关键(b)(4)工艺区域并导致产品污染。

无菌工艺模拟不充分

在一次培养基灌装中，(b)(4)干预被模拟了约(b)(4)次，但生产记录表明该干预的实际发生次数显著更高。

在您的回复中，您承诺根据2026年的回顾性审查，将(b)(4)模拟的最低次数更新为(b)(4)，而该审查仅覆盖了约(b)(4)。您的回复不充分，因为它未能确保在所有(b)(4)生产线上对最差情况的生产活动和条件进行挑战。如果培养基模拟灌装程序未能纳入污染风险因素并密切模拟实际药品生产，则无法准确评估工艺控制状态和无菌保证。

环境监测不充分

您的(b)(4)生产线包括在(b)(4)中进行的关键操作步骤。然而，其中一条(b)(4)仅进行了(b)(4)。此外，未对表面进行微生物污染监测。

警觉且响应迅速的环境监测程序可提供有关无菌工艺操作控制状态的有意义信息，并构成早期预警系统，在无菌性受到损害之前识别新出现的污染危害。

气流不充分

尽管您的(b)(4)配置可能有所不同（例如(b)(4)袋容量、(b)(4)配置），但您的(b)(4)生产线中有(b)(4)缺乏气流可视化研究。此外，您的气流可视化研究不充分（例如最差情况(b)(4)条件）。

我们注意到，贵公司自2013年以来有无菌检验阳性偶发史（检验 routinely 在(b)(4)中进行），并且存在持续的颗粒污染问题。

您的气流可视化研究还显示，在进行关键工艺步骤的(b)(4)中存在显著湍流。贵公司承认，在容纳工艺设备的(b)(4)内存在湍流非单向气流。

我们的总体检查发现表明，您的无菌工艺操作设计存在重大缺陷。您当前的设备、工艺和气流设计构成过高的污染风险。

对于不容纳无菌工艺设备的(b)(4)，湍流气流可能是合适的。相比之下，贵公司使用的(b)(4)包含生产线设备。

强大的质量体系对于监督无菌生产线、洁净室及辅助设施的设计和建造，并确保在整个设施生命周期内持续进行适当的操作控制以防范污染危害，至关重要。

设计良好的无菌工艺(b)(4)相比传统操作设计代表了显著的技术进步。由于所有技术都存在失效模式，因此必须实施稳健的设计和控制程序，以实现持续的控制状态。

请参阅FDA指南文件Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice，以帮助您在使用无菌工艺生产无菌药品时满足CGMP要求，网址为https://www.fda.gov/media/71026/download。

在您的回复中，您承诺改进您的EM程序并对所有生产线进行气流可视化研究。您还表示将使用这些研究的数据来确定BI和EM的位置。

你们的回复不充分，因为你们未承诺将升级生产基础设施（包括设备更换）作为长期整改计划的一部分。此外，在(b)(4)中实施额外可行的空气监测的时间表不明确。

针对本函，请提供：

一份用于设计、验证、维护、控制和监测每个(b)(4)的详细方案，其中包括持续监测以确保维持受控状态。
对无菌工艺、设备和设施相关的所有污染危害进行全面、独立的风险评估，包括但不限于以下内容：
o (b)(4)区域内的所有人员操作（例如，尽可能降低或消除人工干预的风险）
o 设备适用性（例如，可靠性、能力、人机工程学、布局）以及操作空间的充足性
o (b)(4)区域的空气质量，包括但不限于气流单向性
o 设施布局
o 人员流向和物料流向（在所有用于执行和支持无菌操作的房间内的移动，以及所有物料转移）
o (b)(4)实践和程序（例如，(b)(4)有效性、适当的(b)(4)和配置）
o 具体的CAPA建议，以全面解决风险评估中识别出的设计和控制危害
一份详细的整改计划，包含解决污染危害风险评估发现项的时间表。描述将对你们工厂的无菌工艺操作设计和控制进行的全面改进，并解释该CAPA计划将如何系统性地整改你们存在缺陷的无菌生产操作。包括对无菌生产线和洁净室设计的详细变更。你们的行动计划应包括临时计划以及全面整改设施、设备和工艺设计的长期措施。
对你们的(b)(4)方法（例如，(b)(4)参数、优化气流、改善表面暴露）进行独立审查、详细报告、CAPA及整改时间表。这项全面、独立的分析应纳入每个(b)(4)及其工艺设备在设计和运行方面的任何差异（例如，尺寸、方向、(b)(4)设计、风量、(b)(4)、(b)(4)碗、袋容量等）。
对你们无菌工艺操作中的气流单向性进行独立、全面的评估。确保在动态条件下进行烟雾试验，并对无菌生产线气流单向性进行全面、完整的评估，包括无菌干预的影响、最差情况(b)(4)模式以及与周围洁净室的动态相互作用。在整改无菌操作后，使用适当的做法（例如，(b)(4)培养基）进行这些烟雾试验，以适当地可视化气流。
对你们的工艺模拟（例如，培养基灌装）程序进行全面、独立的审查，以确保准确模拟商业无菌生产操作，包括但不限于适当纳入最差情况条件。
一份汇总表，列出自 2023 年 1 月 1 日以来在你们的 (b)(4) 生产线中显示有微生物生长的所有 EM（包括表面、空气和 (b)(4)）结果。包括生产线样品位置、日期、菌落形成单位（CFU）计数、微生物鉴定以及任何相关调查。

3. 你们公司未能建立实验室控制，包括科学合理且适当的规格、标准、取样计划和检验程序，用以确保组分、药品容器、密封件、中间物料、标签和药品符合适当的鉴别、强度、质量和纯度标准（21 CFR 211.160(b)）。

你们的人工目视检查程序不足以可靠地检出缺陷，并确保你们的无菌注射剂药品基本不含可见颗粒物。

例如，执行 (b)(4) 目视检查的操作人员未得到适当确认，证据如下：

未对操作人员进行适当挑战，以确保他们能够可靠地检出可见光谱低端的颗粒物。
挑战套件中的颗粒物过大（例如大于 (b)(4) 微米），约为操作人员应能可靠检出尺寸的 (b)(4) 倍。
操作人员的检查速度过快（例如每单位 (b)(4)），与你们程序中所引用的标准不一致。
值得注意的是，当你们在可接受质量限度（AQL）抽样中使用显著更长的检查时间时，也表现出较差的检出率。

你们识别产品缺陷的方法损害了可靠检出以及支持质量部门作出批放行和 CAPA 决策的数据输入质量。

此外，2023 年至 2025 年间收到的大量颗粒物投诉表明目视检查程序不充分。例如，2025 年 5 月 9 日，在对退回的头孢唑林投诉样品进行检验后，你们确认异物颗粒污染与纸板一致（约 (b)(4) mm）。你们的调查结论认为目视检查的不足是促成原因之一，但你们未实施充分的 CAPA 以确保对目视检查程序进行整改。

你们的调查特别提到产品质量受损的可能性和潜在的患者安全风险，但表示不需要采取现场行动。我们注意到，在监管机构联系你们之后，你们才于 2026 年 7 月 17 日同意自愿召回头孢唑林，批号 LD175708。

在你们的回复中，你们承诺加强目视检查程序，包括使用每单位 (b)(4) 的检查时长进行检出概率（PoD）研究。

你们的回复不充分。你们表示，上市后投诉评估和留样复核的数据证实你们的控制措施仍然有效。然而，你们在产品放行后于留样和投诉样品中发现了颗粒物。此外，你们的回复未能充分说明2024年（(b)(4)个缺陷）至2025年（(b)(4)个缺陷）颗粒物缺陷激增的情况。在你们开展长期整改期间，仍缺乏保证证明你们的注射剂产品基本不含可见颗粒物。

颗粒物的目视检测是一个概率性过程，其取决于（除其他因素外）确保可见颗粒物能够由具备适当视力的受训人员可重现地检出。至少，人员应能可靠地检出(b)(4)微米或更大的颗粒物，检出概率为(b)(4)%。重要的是，任何可见颗粒物污染均应得到适当的评估和调查。应通过在你们的设计和生产控制中纳入适当的预防措施来避免注射剂产品中的颗粒物。在对任何可见颗粒物进行分类时，应特别关注外源性或异物，因为它可能提示存在微生物污染。外源性或异物颗粒物污染应极少发生，并应触发彻底调查和适当的CAPA。

针对本函，请提供：

对你们无菌注射剂药品可见异物（包括颗粒物存在）目视检查系统的全面、独立评估和整改计划。该评估应包括接受和拒绝标准、人员培训、监督、设备和人员确认、设备维护以及工艺验证，以及管理这些方面的程序。还应包括产品特定知识、工艺经验（例如，对2025年(b)(4)颗粒物缺陷激增的彻底评估）、偏差调查分析和召回/投诉数据。提供你们详细的整改行动计划，包括每项整改活动的完成日期以及对计划有效性的定期独立再评估。包括你们独立顾问所作审查和建议的摘要。
对你们设施发出的、仍在有效期内的每一批无菌注射剂药品进行全面、独立评估，以满足基本不含可见颗粒物的要求。该全面审查应包括对你们公司获得的所有相关在制品和成品数据（包括所有批记录）的审查。
在你们开展更广泛研究以改进目视检查程序期间的风险缓解临时计划。提供你们风险缓解措施的详细清单（例如，你们拟议破坏性检测的抽样计划和方法）。

4. 你们公司未能彻底调查任何无法解释的差异或批次或其任何组分不符合任何质量标准的情况，无论该批次是否已经放行（21 CFR 211.192）。

对关键问题（包括药品泄漏和无菌失败）的调查存在不充分的模式。

泄漏单元

你们对容器密封完整性失效“系统性性质”的调查缺乏有效的 CAPA，未能应对注射剂产品泄漏缺陷率显著上升的问题。你们未实施充分的 CAPA 以确保最终检验程序的整改。此外，自 2023 年以来，培养基模拟灌装单元在培养期间被发现泄漏，且你们已收到大量关于已上市产品的泄漏投诉。

所有无菌药品必须使用具有可靠保护能力的容器密封系统包装，以防止微生物进入。产品在生产、储存、运输和使用过程中在预期应力和外部因素下保持完整性的能力，对确保产品质量和安全性至关重要。容器密封完整性的丧失是无菌性失效的直接原因。

在你们的回复中，你们承认有必要加强调查体系，并将评估 (b)(4) 容器密封完整性测试（CCIT）是否可作为有效的分层控制措施。你们还承诺对过去一年的关键不合格报告（NCR）和实验室调查进行回顾性审查。

你们的回复不充分。将回顾性审查限定于 (b)(4) 缺乏充分的科学依据，因为你们的泄漏趋势数据显示，泄漏率从 2023 年到 2026 年逐年持续上升。你们也未充分说明缺乏高能力泄漏检测系统对已生产产品的影响，也未充分详述对 CAPA 系统的改进。此外，你们公司的数据表明，尽管泄漏率上升，但开具的 NCR 数量却减少了。

无菌性失效

你们对 2025 年头孢唑林、批号 (b)(4) 无菌性失效的调查将根本原因归为试验容器不完整。检验记录已签署并注明日期，表明容器完整性最初已得到确认。然而，在观察到浑浊后，你们随后在调查中称容器完整性未得到确认，将其归类为“未检验”。你们未进行 II 期调查即得出结论，认为生产过程或成品不存在风险。你们在没有充分科学依据的情况下使无菌检验结果无效，并于 2025 年 7 月放行了该批产品。

值得注意的是，在 (b)(4) 批号 (b)(4) 于 (b)(4) 的无菌检验中，也曾观察到相同的容器完整性问题，该批你们已拒收。

此外，一次 (b)(4) 周期再确认尝试被指定为“未检验”，该次尝试导致大量 BI 阳性。

在你们的回复中，你们表示认为培养不完整无菌检验容器这一实验室错误是确定的根本原因。你们的回复不充分，因为未能解释为何你们的实验室记录将试验容器描述为完整。回复也未能彻底说明任何随后理论上可能发生的偏差缺乏同期记录的问题。你们还承诺未来实施封闭式薄膜无菌检验系统，但你们的方案未确保及时整改。

如果贵公司采用不可靠的无菌检测操作，产品污染可能会在相当长的时间内未被发现。还应指出，任何无菌检测阳性结果都代表严重的 CGMP 问题，需要对问题的原因和范围进行全面调查，并及时审查无菌工艺的确认状态。

贵公司的质量体系不充分。关于建立和维持符合 CGMP 的质量体系的指南，请参阅 FDA 指南文件：Q8(R2) Pharmaceutical Development（https://www.fda.gov/media/71535/download）、Q9(R1) Quality Risk Management（https://www.fda.gov/media/167721/download）以及 Q10 Pharmaceutical Quality System（https://www.fda.gov/media/71553/download）。

针对本函，请提供：

一份全面评估和整改计划，以确保贵公司的 QU 获得有效运作所需的权限、独立性和资源。该评估还应包括但不限于以下内容：
o 确定贵公司所用程序是否稳健且适当
o 规定在整个 CGMP 运营过程中由 QU 进行独立监督，以确保程序令人满意并遵循适当做法
o 在 QU 作出批处置决定之前，对每个批次及其相关信息进行完整和最终审查，包括所有调查
o 对将所有 QU 职责委派出去进行监督和批准，以确保所有产品的鉴别、含量、质量和纯度
o 此外，请描述高层管理人员如何支持贵公司稳健的质量保证，包括但不限于及时提供资源，以便主动发现和解决新出现的生产/质量问题，确保持续处于受控状态
对贵公司调查偏差、差异、投诉、超出质量标准结果、超出限度结果和失败的整体系统进行全面的独立评估。提供一份详细的行动计划以整改该系统，涵盖以下内容：
o 员工能力（包括使用适当的主题专家）
o 书面程序
o 科学严谨性和基础
o 范围确定
o 根本原因评估
o CAPA 有效性
o 质量部门牵头职能角色，以及确保调查各阶段均得到适当开展的监督
o 并且，基于上述内容，对调查系统进行详细的系统性改进
对贵公司的 CAPA 计划进行独立的第三方评估和整改计划。提供一份报告，评估该计划是否包含有效的根本原因分析、确保 CAPA 有效性、分析调查趋势、在需要时改进 CAPA 计划、实施最终质量部门决定，并得到高层管理人员的充分支持。
对贵公司的无菌工艺生产线进行全面的、独立的工艺能力评估，特别强调关键操作步骤的能力，包括但不限于所有容器密封完整性失效模式，以及为应对该能力评估而需启动的任何相关 CAPA。
对贵公司各设施进行全面评估，以查找本场地发现的类似问题，并在贵公司的企业网络中实施适当的 CAPA。

CGMP 顾问

鉴于我们在贵公司发现的违规行为的性质，贵公司应聘请符合 21 CFR 211.34 规定资质的顾问来评估贵公司的运营，并协助贵公司满足 CGMP 要求。该合格顾问还应对贵公司整个运营进行全面的六大系统审计¹，以评估 CGMP 合规性，并在贵公司寻求解决与 FDA 的合规状态之前，评估贵公司纠正措施和预防措施的完成情况及有效性。

聘用顾问并不免除贵公司遵守 CGMP 的义务。

多个场址的重复观察项

在 2025 年 1 月 15 日举行的上一次监管会议上，FDA 讨论了该设施类似的 CGMP 违规行为。贵公司在回复中针对这些违规行为提出了具体的整改措施。

FDA 还引用了贵公司网络中其他设施的类似 CGMP 违规行为。多个场址的这些重复失败表明，对药品生产的管理监督和控制不足。

贵公司的高层管理仍负责全面解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续的 CGMP 合规。贵公司应立即全面评估公司的全球生产运营，以确保系统、流程和所生产的产品符合 FDA 要求。

药品召回

2026 年 7 月 17 日，FDA 与贵公司举行了电话会议，建议贵公司自愿召回一个批次的 cefazolin 及目前在美国市场流通的多种 (b)(4) 药品，贵公司对此表示同意。

关于纸板颗粒物召回的 Company Announcement 已发布在 FDA 网站上：https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/baxter-issues-voluntary-nationwide-recall-cefazolin-dextrose-injection-usp-2g-100ml-20mg-ml-single

请求与 FDA 会面

在贵公司提交对本警告信的回复后，我们建议贵公司联系本办公室，安排一次电话会议，详细讨论贵公司的纠正措施和预防措施。请将请求发送至 Kathryn Hall，邮箱：[email protected]。

结论

贵公司负责调查并确定任何违规行为的根本原因，并实施纠正和预防措施，以确保未来和持续合规，使这些违规行为及任何其他违规行为不再发生。

未解决的违规行为可能阻止其他联邦机构授予合同。未处理违规行为还可能导致 FDA 暂缓签发出口证书。在完全处理任何违规行为且我们确认贵公司符合 CGMP 之前，FDA 可能暂缓批准将贵公司列为药品生产商的新申请或补充申请。我们可能重新检查，以核实贵公司已完成针对任何违规行为的纠正措施。

如果您正在考虑采取可能导致贵厂所生产药品供应中断的措施，FDA 要求您立即联系 CDER 的药品短缺工作人员，邮箱为 [email protected]，以便 FDA 与您共同确定最有效的方式，使您的运营符合法律要求。联系药品短缺工作人员还可使您履行根据 21 U.S.C. 356c(b) 可能负有的报告药品生产停产或中断的义务。这也使 FDA 能够尽快考虑可能需要采取哪些行动（如有），以避免短缺并保护依赖您产品的患者健康。

请在本函收到后十五（15）个工作日内将书面回复发送至 [email protected]。请在信函或电子邮件主题行中注明您的书面回复对应 FEI 1416980，并注明 ATTN: Compliance Officer Matthew Schnupp。

如果您掌握的信息认为可证明您的产品未违反 FD&C Act 和 FDA 法规，请将该信息纳入供我们考虑。

FDA 将警告信发布在 www.FDA.gov 上。

此致，
/S/

Francis Godwin
主任
生产质量办公室
合规办公室
药物评价与研究中心
美国食品药品监督管理局

抄送：

Ivan Quadrio
厂区总监兼工程副副总裁
Baxter Healthcare Corporation
25212 W Il Route 120
Round Lake, IL 60073
[email protected]

Scott Kaplan
质量、法规事务与患者安全负责人
Baxter Healthcare Corporation
1 Baxter Parkway
Deerfield, IL 60015
[email protected]

___________________________

1 即根据 FDA 指南文件 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations，包括质量体系、设施与设备体系、物料体系、生产体系、包装与标签体系以及实验室控制体系。

2 根据 2023-2027 财年（FY）仿制药用户付费修正案（GDUFA）重新授权（又称 GDUFA III Commitment Letter）的计划增强措施，您的工厂可能有资格参加警告信后会议，以获得 FDA 对您的纠正措施计划是否充分和完整的初步反馈。