FDA 就无菌操作与 CGMP 缺陷向 Pine Pharmaceuticals 发出警告信 728537

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产品：

药品

收件人：

收件人姓名

Alfonse J. Muto 药学博士

收件人职务

所有者

Pine Pharmaceuticals, LLC

355 Riverwalk Parkway
Tonawanda, NY 14150-5837
United States

签发办公室：

药品评价与研究中心（CDER）

United States

警告信
WL # 728537

2026年8月7日

尊敬的 Muto 博士：

您已于2018年3月9日，并最近于2025年11月19日，根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）第503B条[21 U.S.C. § 353b]¹，将您的设施作为外包设施向美国食品药品监督管理局（FDA）注册。2025年11月4日至2025年11月14日，FDA调查员检查了您的设施，即位于355 Riverwalk Parkway, Tonawanda, NY 14150的Pine Pharmaceuticals, LLC。检查期间，调查员收集了证据，表明您生产药品的做法存在严重缺陷，使患者面临风险。

FDA于2025年11月14日向您的设施签发了Form FDA 483。我们详细审查了您2025年12月8日对我们Form FDA 483的回复，并确认收到您后续的往来函件。基于此次检查，您似乎生产了违反FDCA的药品。

A. FDCA下的配制药品

根据FDCA第503B(b)条，配制者可以向FDA注册为外包设施。由外包设施内持证药师或在其直接监督下配制的药品，如果满足FDCA第503B条的条件，则有资格豁免FDCA第505条[21 U.S.C. § 355(a)]中的药品批准要求、FDCA第502(f)(1)条[21 U.S.C. § 352(f)(1)]中标签须载有充分使用说明的要求，以及FDCA第582条[21 U.S.C. § 360eee-1]中的《药品供应链安全法》要求。

外包设施定义见FDCA第503B(d)(4)条[21 U.S.C. § 353b(d)(4)]，是指位于一个地理位置或地址的设施，其——(i) 从事无菌药品的配制；(ii) 已选择注册为外包设施；且 (iii) 遵守本条的所有要求。外包设施必须遵守FDCA其他适用条款，包括关于现行药品生产质量管理规范（CGMP）的第501(a)(2)(B)条[21 U.S.C. § 351(a)(2)(B)]，以及关于不卫生条件的第501(a)(2)(A)条[21 U.S.C. § 351(a)(2)(A)]。一般而言，药品制备的CGMP要求规定于《联邦法规汇编》（CFR）第21篇第210和211部分。

B. 违反FDCA

掺假药品

FDA 调查人员收集的证据表明，拟用于或预期为无菌的药品在不卫生条件下制备、包装或存放，因而可能已被污物污染或变得危害健康，致使你们的药品根据 FDCA 第 501(a)(2)(A) 条构成掺假。例如，调查人员收集的证据表明：

1. 你们公司在将物料从 ISO 7 洁净室转移至 ISO 5 层流罩的过程中未对物料进行消毒。具体而言，在拟用于无菌的药品生产过程中，操作人员未对物料、设备和双手进行消毒即将其引入 ISO 5 关键区域。此外，一名操作人员将穿着袖套的手臂搁置在 ISO 5 层流罩上安装的人体工学支撑杆上（该支撑杆位于 ISO 7 背景区域），随后在未先对袖套进行消毒的情况下将穿着袖套的手臂伸入 ISO 5 关键区域。

2. 你们的环境监测计划缺乏充分的常规环境监测，无法采集到可代表无菌生产条件的数据。具体而言，你们公司未对高接触的转运托盘（(b)(4)）进行常规环境监测，这些托盘由戴手套的操作人员手动操作，用于在将物料（包括拟用于无菌药品的最终容器密封件）放入 ISO 5 洁净级别区域之前进行转运。这些托盘采用难以清洁的 (b)(4) 设计。

FDA 调查人员还收集了证据，表明你们工厂存在 CGMP 违规行为，致使你们的药品根据 FDCA 第 501(a)(2)(B) 条的含义构成掺假。违规行为例如包括：

1. 你们公司未能对任何无法解释的差异或批次或其任何组分未能符合其任何质量标准的情况进行全面调查，无论该批次是否已经放行分销 [21 CFR 211.192]。

2. 你们公司未能建立并遵循适当的书面程序，这些程序旨在防止声称无菌的药品受到微生物污染，并包括对所有无菌和灭菌工艺的验证 [21 CFR 211.113(b)]。

3. 你们公司未能确保每一位从事药品生产、加工、包装或存放的人员具备相应的教育背景、培训经历和经验，或上述各项的任何组合，以使该人员能够履行其被分配的职能 [21 CFR 211.25(a)]。

4. 你公司未能在药品生产、加工、包装或贮存的每个适当阶段结束时确定实际收率和理论收率的百分比[21 CFR 211.103]。具体而言，除目视检查剔除率计算中发现的缺陷外，我们对检查期间所收集数据的审查显示，你批记录中设定的可接受收率范围允许收率低至(b)(4)，即允许一批中多达(b)(4)被剔除而不触发调查，但该批仍可放行用于分销。此外，尽管(b)(4)符合SOP-061（成品目视检查，第23版）中颗粒物的定义，即“溶液中非故意存在的、除气泡外的可移动未溶解颗粒”，但在ISSUE-2025-0011中却被归类为“轻微”缺陷，既无科学依据，也无SOP-061中明确的程序依据。通过将(b)(4)归类为轻微缺陷而非颗粒物，(b)(4)剔除仅计入轻微缺陷剔除率限值，从而完全绕过了重大缺陷类别触发条件和单独的颗粒物类别触发条件。此外，某些“外观”缺陷被允许退回批次，尽管SOP-061未包含“外观”缺陷的定义、标准或示例，也未说明哪些外观缺陷可退回批次、哪些必须剔除。

5. 你公司未能建立旨在确保你所生产的药品具有其声称或宣称拥有的鉴别、含量、质量和纯度的生产和工艺控制书面程序[21 CFR 211.100(a)]。

外包设施必须遵守FDCA第501(a)(2)(B)条下的CGMP要求。FDA关于药品配制CGMP要求的法规已在21 CFR第210和211部分中确立。FDA拟针对外包设施颁布更具体的CGMP法规。FDA已发布修订版指南草案Current Good Manufacturing Practice — Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities under Section 503B of the FD&C Act。该指南草案定稿后，将描述FDA在外包设施方面的期望以及21 CFR第210和211部分中的CGMP要求，直至针对外包设施的更具体CGMP法规颁布为止。

根据FDCA第301(a)条[21 U.S.C. § 331(a)]，将任何掺假药品引入或交付引入州际商业属被禁止行为。此外，根据FDCA第301(k)条[21 U.S.C. § 331(k)]，对药品实施任何行为，若该行为是在药品于州际商业运输后为销售而存放期间实施的，并导致该药品掺假，亦属被禁止行为。

C. 纠正措施

我们已审阅你公司对Form FDA 483的回复。由于缺乏充分的支持性文件，我们无法全面评估你方的部分纠正措施：

1. 你们的回复称，已按照 FID 131 批次（PLANDEV-2025-0021）对 (b)(4) 实施了生产后表面取样，并计划在 2026 年第二季度末过渡到 (b)(4) 托盘。虽然这些措施旨在解决所观察到的缺陷，但由于支持性文件和科学论证不充分，我们无法确定其是否适当。你们未提供数据证明 (b)(4) 对清洁当前托盘（尤其是难以清洁的 (b)(4)）的有效性，未提供在每批使用 (b)(4) 料箱时仅对 (b)(4) 取样的基于风险的论证，未提供所选取样位点的论证依据，未确认托盘取样将永久纳入常规程序 MWA-041，未提供计划中的 (b)(4) 托盘的验证方案，也未提供用于验证临时托盘取样计划有效性的明确计划。

你们的某些纠正措施似乎存在缺陷：

1. 你们的回复未能解决所引用调查和不符合项中的具体缺陷。对于颗粒物投诉（COMP-2025-0005），你们公司未确定退回小瓶或留样中发现的已确认纤维素颗粒或半透明纤维的根本原因，未将留样中的颗粒物发现与退回小瓶中观察到的多种颗粒物进行关联分析，也未针对导致颗粒物进入已分销产品的目视检查失效实施纠正措施。你们将纤维素归类为“固有”颗粒，却无科学论证，尽管潜在来源（例如清洁擦拭布）表明其为外源性污染。你们的回复未明确承诺在未来的调查中识别和表征所有观察到的颗粒物（包括纤维和残留物），也未界定何时需要进行此类识别。此外，尽管你们修订了 POL-030（产品投诉处理）并实施了培训检查点，但你们未提供培训已完成的证据，也未为这些纠正措施建立明确的有效性验证计划。

对于尽管超出关键缺陷限度仍被放行的批次，你们的回复依赖于回顾性风险评估、通过针对性的/第二次 100% 复检以及 (b)(4) AQL，而未对反复出现的缺陷（例如瓶盖松脱、密封部分压接、颗粒物）进行彻底的根本原因调查或 (b)(4) 工艺纠正。这些风险评估以结果为导向，主要关注没有投诉或不良事件，而非评估你们生产和检验控制措施的充分性。此外，超出 (b)(4) 关键拒收率的批次的批处置取决于一项待定风险分析（ISSUE-2025-0008）的结果，而非取决于已完成的调查和上游纠正，这表明风险评估被用作纠正措施的替代品，而非其补充。你们也未提供科学依据说明为何将复检限制在预先选定的缺陷类型，而非对所有潜在缺陷进行全面 100% 目视检查，并且你们未提供证据表明 CAPA-2025-0017 已完成。这种依赖复检和风险审查来获得合格结果、而不解决根本工艺失效的模式，未能证明这些缺陷的根本原因已被识别、解决或控制。

2. 你们的回复得出结论，所观察到的无菌操作技术失效仅局限于一名操作人员，且对产品无影响，风险被判定为低，主要依据是环境监测和无菌检验结果合格。然而，你们自己的批审查数据（ISSUE-2025-0006 中的表 1 和表 2）表明，该操作人员在 (b)(4) 个受审查批次中普遍存在不依从行为，对 SOP-299 的 (b)(4) 消毒依从率仅为 11%，(b)(4) 消毒依从率为 0%。

依赖合格的环境监测和无菌检验结果，不足以应对这些反复未能遵循基本无菌操作技术所构成的重大风险，包括在旨在无菌的药品生产过程中，从 ISO 7 区域转移到 ISO 5 层流罩内的物料和设备消毒不充分。这种方法在科学上是不充分的，因为微生物污染并非均匀扩散，有限的环境监测和成品无菌检验无法可靠地检测出因持续 (b)(4) 和 (b)(4) 失误而导致的低概率污染事件。此外，你们声称工艺是“封闭”的说法缺乏支持，因为无菌操作在 ISO 5 层流罩内进行且存在常规干预，使操作人员技术成为主要的无菌保证控制措施。

尽管您声称其他操作人员不存在类似缺陷，但您未提供任何支持性文件（例如审计报告、视频审查或生产质量保证（MQA）记录）来支持这一说法。您也未提供操作人员移除记录（AI-2025-0524）、CAPA-2025-0015 项下修订的 SOP，或明确的有效性验证计划。同一操作人员反复出现这些偏差，且在较长时间内未被发现和纠正，这令人对您的日常监督、培训强化以及整体质量体系控制的有效性产生严重担忧。

接触非无菌 ISO 7 表面后未消毒或更换手套和袖套，以及未对从 ISO 7 转移至 ISO 5 区域的物料和设备进行消毒，这些并非轻微风险。它们构成不卫生条件，可能导致本应无菌的产品受到污染并引发严重不良事件。您的回复也未解释为何这些偏差长期未被发现，且未处理观察项中提到的具体手部消毒缺陷，包括手背和指间区域覆盖不完整，以及未达到 SOP-299（洁净室行为与无菌技术规程，Rev. 04）所要求的 (b)(4) 持续时间。这是 2021 年 5 月、2023 年 9 月和 2024 年 9 月 FDA 检查中发现的重复缺陷。

3. 您的回复称，您对确认记录进行了历史回顾，并为目视检查员提供了额外培训。但是，您未通过正式变更控制来管理 SOP-155《配制品合格目视检查员的培训与确认》Rev. 09 的重大变更（该变更规定目视检查员遗漏任何关键缺陷即立即判定不合格），也未为不符合新标准的先前已确认检查员制定及时的再确认计划。您未对为何检查员在 SOP 修订后约三个月内仍在不满足新标准的情况下继续执行关键目视检查进行根本原因分析。尽管您对目视检查员 (b)(6), (b)(7) 的具体示例提出异议，但您未提供任何文件来协调答案键差异，或处理在 (b)(4) 中进行 (b)(4) 确认评估的违规行为。您也未提交任何证据表明所有受影响的检查员已被调离相关任务或已根据修订标准成功再确认。此外，您未承诺通过正式变更控制来管理未来对确认规程的重大变更。CAPA-2025-0014 仍处于待处理状态，且无支持性文件。

4. 你们的回复称已审查了 (b)(4) 批次，并实施了 PLANDEV-2025-0027，将所有被拒单元（已确认和未确认）纳入拒收率计算。尽管你们识别出六个批次在使用实际拒收率时会超过阈值，但你们未证明已针对这些批次启动正式调查。此外，对 SOP-061（成品目视检查，Rev. 23）和电子批记录的永久性更新仍未完成，没有确定的完成日期或有效性验证计划。你们也未处理检查结束会议期间讨论的盐酸地尔硫䓬（Diltiazem HCl）批号 83709 的具体示例。这是 2024 年 9 月进行的 FDA 检查中发现的重复缺陷。

5. 你们的回复承认缺乏经过验证的混合和 (b)(4) 参数，但将完整工艺验证（CAPA-2025-0013）视为有条件的，仅在将来出现效价变异性或超出质量标准（OOS）事件时才优先处理。你们未提供根本原因分析，解释为何尽管此前进行过 OOS 调查，关键工艺参数在较长时间内仍未定义且依赖操作人员。你们也未提交 PLANDEV-2025-0028 的支持性文件，未提供显示新参数的修订主生产记录或已执行批记录示例，也未提供 CAPA-2025-0013 的完成日期或详细验证计划。

除上述问题外，你们应注意 CGMP 要求对药品生产实施质量监督和控制，包括原料、药品生产所用物料和成品药的安全性。参见 FDCA 第 501 节。如果你们选择与实验室签订合同以执行 CGMP 要求的某些职能，则必须选择合格的承包商，并对承包商的操作保持足够的监督，以确保其完全符合 CGMP。

无论你们是否依赖合同设施，你们都有责任确保所生产的药品既未掺假也未贴错标签。[参见 21 CFR 210.1(b)、21 CFR 200.10(b)。]

FDA 强烈建议你们的管理层对运营进行全面评估，包括设施设计、程序、人员、工艺、维护、物料和系统。特别是，该审查应评估你们的无菌工艺操作。具有相关无菌药品生产专业知识的第三方顾问应协助你们进行此项全面评估。

D. 结论

本函中引用的违规行为并非旨在成为你们设施所有违规行为的完整陈述。你们有责任调查和确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或其他违规行为的发生。你们有责任确保贵公司遵守联邦法律的所有要求，包括 FDA 法规。

你们应立即采取行动处理任何违规行为。未能充分处理任何违规行为可能导致无需进一步通知的法律行动，包括但不限于扣押和禁令。

在收到本函后的十五（15）个工作日内，请以书面形式通知本办公室您为处理任何违规行为所采取的具体措施。请包括为防止违规行为再次发生而采取的每一项措施的说明，以及相关文件的副本。本函向您告知我们的关切，并为您提供处理这些关切的机会。如果您认为您的产品未违反FDCA，请包括您的理由和任何支持信息供我们考虑。如果您无法在十五（15）个工作日内完全处理此事，请说明延迟的原因以及您将完成的时间。

所有通信应注明上述警告信编号（# 728537），并包括一个主题行，明确标识该提交为对警告信的回复。如果您对本函内容有疑问，请联系 [email protected]。

此致，
/S/

Matthew J. Lash
代理主任
配药质量与合规办公室
合规办公室
药物评估与研究中心

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1 见 Pub. L. No. 113-54, § 102(a), 127 Stat. 587, 587-588 (2013)。