PIC/S发布PI 058-1《无菌药品生产附录1最重要变更解读》并同日生效

2026年10月28日，PIC/S发布了PI 058-1《无菌药品生产附录1中最重要变更的解读》，文件同日生效。该文件以问答形式澄清新版附录1的关键问题。文件由PIC/S、EMA和WHO三方联合工作组起草并统一口径，三方对附录1的技术解读达成一致。2022年版无菌附录1发布以来行业里最容易产生争议的几十个问题终于有了"标准答案"。如下：

文件强调：VHP不是"灭菌"

文件多处反复强调：附录1未将汽化过氧化氢（VHP）列为灭菌剂，原因是其稳健性和材料穿透能力不足。VHP仅用于表面生物去污染（如物料传递气锁间、隔离器系统），这不等于灭菌。VHP在附录1里被列为表面"生物去污"（bio-decontamination），而不是灭菌（sterilization）。

冻干机只用VHP去污染，视为缺陷

文件指出，在可能的情况下，湿热灭菌是首选方法。只有因工艺或材料限制无法采用湿热灭菌时，才应考虑其他方法。就冻干机而言，应设计和运行可蒸汽灭菌的设备。如冻干机仅用VHP进行生物去污染而未灭菌，将视为缺陷。

消毒剂轮换不再是强制

文件还表示：消毒剂轮换程序并非强制要求。但要求使用一种以上类型的消毒剂，包括定期使用杀孢子剂。按既定时间表轮换使用消毒剂和杀孢子剂，可以是洁净室消毒程序的有效方法。无论是否采用轮换程序，消毒程序均应通过正式验证证明对预期水平的表面污染物、细菌和真菌有效。此外，重要的是，应将消毒程序有效性的监测作为持续质量管理的一部分，在重大变更或偏差时、出现重大新问题时以及定期产品质量回顾中进行。

物料可跳级传入C级

当问及“物料经气锁间或传递窗传递时，是否始终必须严格遵循区域洁净度梯度（即遵循洁净级别的先后顺序），还是某些情况下可以跳级（例如将物料从未分级区域直接移入C级）？”回答是：“对于向更高级别洁净室的物料传递，并不严格要求始终遵循区域洁净度梯度。在某些情况下，若完全符合附录1要求，向C级区域传递物料时可以跳级。”

A级风速0.36–0.54m/s不是绝对不可偏离

文件还指出，附录1给出的A级均匀风速0.36–0.54m/s是指导值，并非绝对不可偏离。如生产企业判定该范围内的风速存在潜在污染风险，在CCS中经科学论证后可允许采用不同的风速。这种情况下，气流可视化研究（气流流型）应与风速测定相互印证，并证明对关键工艺操作的保护（首过空气保护）。

除菌过滤器PUPSIT

文件第8.87条要求，在可行的情况下，对用于最终产品灭菌（如溶液或液体）的过滤器进行使用前灭菌后完整性测试（PUPSIT）。

对生产工艺中用于上游生物负荷控制的其他除菌级过滤器，PUPSIT并非强制，但其完整性测试应基于风险并按照CCS进行。

采用冗余过滤时，应对声明为可能用于支持批放行的过滤器做PUPSIT。如冗余过滤器未做PUPSIT，主过滤器使用后测试不合格时，不能用冗余过滤器来证明除菌过滤步骤成功。

如因工艺限制（而非设计缺陷）导致PUPSIT不可行，替代方法或可接受，前提是在CCS中论证、有以产品和患者安全为重点的全面风险评估支持，并采取风险降低措施。但不得不当使用风险评估来论证省略PUPSIT。

CCS

文件在2.3 Q2提出，当前没有规定CCS必须是单一文件，也没有固定的格式。已有的受控体系可以直接引用，不需要重写，但CCS应把各体系间的相互作用说明清楚，保证全厂污染控制一致且持续改进。2.3Q1 建议至少在管理评审中审核CCS的有效性，在重大变更或偏差时、出现重大新问题时、以及定期产品质量回顾时也应审核。最低审核频率为每年一次。

非无菌产品如设C级/D级洁净室以保证低生物负荷产品质量，CCS同样有意义。

环境监测，不接受＜28L流量的悬浮粒子测试

文件明确环境监测粒子测定最低流量为每分钟28升，采用更低流量一般不可接受。≥5.0μm粒子的最大限值并非A级（静态和动态）、B级（静态）分级时的默认要求，但日常运行仍需监测以符合规定限值。

环境监测，微生物测试

文件还提到，对于洁净室再确认需要进行分级（静态和动态总粒子浓度测定），未明确要求活性粒子测定。沉降碟（表6）限值按皿计，较短暴露时间（少于4小时）无需更严格限值，不应为规避阳性结果而故意缩短暴露时间。A级和B级沉降碟暴露应覆盖整个操作过程。

警戒限和行动限

文件提及，附录1未规定建立警戒限的统计方法，企业可自行确定并记录在质量体系中。当新工艺数据有限时，可基于洁净室确认测试结果建立警戒限，并在数据增多后应基于环境监测数据评估，并定期审核调整。