中国医药教育协会发布 T/CMEAS《制药企业质量管理体系评估与建设指南》征求意见稿

近日，中国医药教育协会发布了 T/CMEAS《制药企业质量管理体系评估与建设指南》（征求意见稿）。文件以药品监管法规和要求为基础，以风险理念为纽带，以实践经验和案例为辅助，详细阐述了制药企业质量体系要素和管理职责设计的关键点、质量体系评估的标准和策略、改进机会的识别与管理等方法论层面的要点，以帮助制药企业建立并实现稳健高效质量体系。

如下：

制药企业质量管理体系评估与建设指南

引 言

0.1 总则

为指导制药企业对自身质量管理体系建设和运行水平进行客观评估，系统化、规范化运用风险管理理念和工具，拓展国际化视野，契合目标市场法规要求，实现质量体系稳健高效运行之目的，特制定此文件。

制药质量体系（Pharmaceutical quality system）是制药企业质量管理和质量运营的前提，也是确保产品实现、建立和保持受控状态、推动持续改进的可靠保障。

质量体系要素和管理职责设计是质量体系核心内容，知识管理和质量风险管理是质量体系的助推器，而法律法规则是质量体系的根基所在。

质量体系是GMP（药品生产质量管理规范）不可或缺的内核。纵观我国的药品监管历史，尤其是GMP 的发展史，从中可以看到“行业自愿实施”“国家强制认证”“以风险为基础的严格监管”三个代表性阶段，同时这也是风险理念在不同时期和层面的认知和运用。近年来，我国药品监管与国际接轨趋势愈加明朗，尤其是2023 年药品检查合作计划（PIC/S）确认国家药品监督管理局的正式申请者身份，这表示未来我们的监管法规和监管标准均将会就这一趋势有所改变。如何适应这种趋势，如何对标“目标市场”，如何准确识别所适用的法规和标准，如何针对性建设质量体系，如何评价质量体系的有效性，如何推动质量体系的有效运行，则是制药行业需要考虑的问题。

0.2 目的

本文件将以药品监管法规和要求为基础，以风险理念为纽带，以实践经验和案例为辅助，详细阐述制药企业质量体系要素和管理职责设计的关键点、质量体系评估的标准和策略、改进机会的识别与管理等方法论层面的要点，从而实现帮助制药企业建立并实现稳健高效质量体系的目标。

0.3 基本前提

制药质量体系建立、评估和完善目的为符合法律法规和监管要求，故法规符合性是首要考量要素和条件。风险理念贯穿药品全生命周期的始终，监管部门制定法规、政策、指导原则，制药企业执行这些法规内容并实现质量目标。

0.4 基本原则

0.4.1 基于法规要求

本文件对质量体系要素、管理要求和经验案例的解读均以法规为基础和准则。

0.4.2 应用科学知识和风险理念

本文件各模块所涉及方法论将充分运用国内外制药行业久经论证、行之有效、确有根据的科学知识和风险理念进行阐述、解析。

0.4.3 尊重客观规律与现实

制药行业的实践告诉我们，质量体系的建设和改进并非是一蹴而就的事情，故本文件各章节内容的编写过程将充分考量并尊重其中的规律性和客观现实，在明确目标的指引下，循序渐进式引导质量体系的构建和提升。

1 范围

本文件提出了中国制药行业质量管理体系建立、评估和完善的建议。

本文件适用于质量体系提升、执行国内药品法规、国际GMP认证（如FDA、欧盟等）有需求的制药企业。

2 规范性引用文件

下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。

《药品生产质量管理规范（2010年修订版）》及其附录

欧盟GMP及其附录

FDA cGMP《21 CFR 第210部分- 药品制造、加工、包装或储存的当前良好生产规范；一般规定及第211部分- 成品药品的当前良好生产规范》（21 CFR Part 210-Current Good Manufacturing

Practice in Manufacturing,Processing, Packing, or Holding of Drugs; General & Part 211-

Current Good Manufacturing Practice for FinishedPharmaceuticals.）

药品检查合作计划（PIC/S）GMP: The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme GMP.

世界卫生组织（WHO）GMP: WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products.

ICH Q9 R1 质量风险管理

ICH Q10 药品质量体系

ISPE Baseline 5 调试和确认

ISPE GPG 基于风险管理的调试和确认

3 术语和定义

下列术语和定义适用于本文件。

3.1 GxP

应用于药品生产、研究、临床、经营等领域的质量管理和合规性规范的统称，包括但不限于以下方面：

GMP（药品生产质量管理规范）（Good Manufacturing Practice）、GDP（药品供应和管理规范）（Good Distribution Practice）等。

3.2 偏差

指任何偏离既定规程的情况，包括任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况。

3.3 重复偏差

在既定的时间间隔内，在相同或等效的系统、设备类型或人员角色中发生的具有相似事件描述和相同根本原因的偏差。

3.4 相似偏差

在规定的时间间隔内，在相似设备、部门或功能中多次出现的相似类型（如干燥过程等）和描述（或问题陈述）、类别或子类别的偏差。

3.5 CAPA

即纠正措施和预防措施，是Corrective Action and Preventive Action的简称。纠正措施：为消除已发现的不合格的原因并防止再发生所采取的措施；预防措施：为消除潜在不合格或其他潜在不期望情况的原因所采取的措施。

3.6 变更管理

是一种提出、评估、批准、实施和回顾分析变更的系统性方法。

3.7 SME

在某一特定领域或方面（例如，质量保证、质量控制、工程管理、自动化技术、药物研发、法规、验证等）拥有特殊资格和特殊技能的个人。

3.8 风险评估

识别危害源并对暴露于这些危害源的风险进行分析和评价。

3.9 风险降低

是指通过机械、电子、设备、工程、自动化、材料、环境、人员、系统、规程等措施对所识别出的风险进行控制，从而降低风险发生的可能性或严重性。

3.10 风险沟通

是指企业和其他风险利益相关方之间分享有关风险和风险管理的信息。

3.11 CpK

即过程能力指数，是指过程能力满足产品质量标准要求（规格范围等）的程度。

3.12 产品召回

是指药品上市许可持有人（以下简称持有人）按照规定的程序收回已上市的存在质量问题或者其他安全隐患药品，并采取相应措施，及时控制风险、消除隐患的活动。

3.13 API

是指原料药，即Active Pharmaceutical Ingredient 的简称，指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份，由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等。

3.14 OOS

检验结果超标，是Out of Specification的简称,是指检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。

3.15 OOT

超趋势结果,是Out of Trend Results的简称，是指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果。

3.16 LIMS

LIMS 是实验室信息管理系统，Laboratory Information Management System 的简称。

3.17 COA

质量检验报告，是Certificate of Analysis的简称，是针对每一批次产品出具的质量证明文件，用于记录该批次产品的具体检测结果，包括各项指标的实测数据。

3.18 BMS

BMS是建筑设备管理系统，Building Management System的简称。

3.19 EMS

EMS是洁净厂房环境监视系统，Environmental Monitoring System的简称。

3.20 URS

用户需求规范，是指使用方对厂房、设施、设备或者其他系统提出的要求及期望。

3.21 PLC

PLC 是可编程逻辑控制器，Programmable Logic Controller 的简称，是种专门为在工业环境下应用而设计的数字运算操作电子系统。

4 国内外GxP 质量体系建设的期望和评估要点

4.1 质量管理体系

4.1.1 文件管理

4.1.1.1 文件管理体系整体要求

4.1.1.1.1 质量管理体系所要求的形成文件的信息应进行控制，以

a) 依据文件的适用性，确保部门和人员，均能获得适用的文件；

b) 文件得到妥善保存，防止泄密、不当使用或缺失；

c) 适用时，组织应对下文件活动进行控制：

1) 分发、访问、检索和使用；

2) 存储和防护，包括保持可读性；

3) 更改的控制（如：版本控制)；

4) 保留和处置。

4.1.1.1.2 对于组织确定的策划和运行质量管理体系所必需的来自外部的成文信息，组织应进行适当识别、留存，并予以控制。

4.1.1.1.3 对所保留的、作为符合性证据的文件记录应予以保护，防止非预期的更改。

4.1.1.1.4 文件记录可能以多种形式存在，包括纸质、电子或图像形式。

4.1.1.1.5 所用文件系统的主要目的是建立、控制、监督和记录对药品质量的有直接或间接影响的活动。

4.1.1.2 文件系统结构

4.1.1.2.1 文件系统结构，通常分为质量方针、管理规程、操作规程、报告和记录四个层次，越上层的文件概括性越强，要求高层管理者的参与度越高；越下层的文件越具体化，对于日常生产质量管理活动的指导性越强。

4.1.1.2.2 质量体系成文信息技术内容应与批准许可上市产品保持一致，当有成文信息变更应保留，规定保留时限，以实现变更追溯。

4.1.1.2.3 对于不同文件类型，需规定相应的起草人员、审核人员、审批人员。

4.1.1.2.4 不同类型的文件，需规定相应的文件编号和版本号编制原则。包括但不限于文件、记录、计划、报告等。

4.1.1.3 文件生命周期的管理

文件的生命周期管理包括文件的起草、审核、批准、培训和生效、发放、保存、使用、复审、回收和销毁等。

4.1.1.3.1 文件的起草

4.1.1.3.1.1 文件的起草者应为管理和从事熟悉此项工作的，具备编写能力的人员。

4.1.1.3.1.2 文件的制订应采用“谁使用谁起草”的原则，如涉及两个或两个以上部门时，由主要实施部门起草，几个部门均要实施的文件，由主管部门组织有经验和有资质的人员起草。文件起草时要充分征求相关部门的意见。

4.1.1.3.1.3 文件的起草，应遵序法规和标准成文要求、过程的复杂程度、人员工作素质等因素，必要时附上有关支持性数据。

4.1.1.3.2 文件的审核

4.1.1.3.2.1 文件的审核人首先为此文件编写人的部门负责人或指定对文件工作内容熟悉的人员，若一个文件涉及多个部门，所涉及部门的部门主管或负责人也需进行参与该文件的评审或会签。

4.1.1.3.2.2 审核人应对文件的内容以及格式仔细地复核和校对，确保所负责的审核内容准确无误，评审或会签人员对与本部门有关的内容可执行性负责。

4.1.1.3.3 文件的批准

4.1.1.3.3.1 不同的文件类型，确定不同的批准人员。

4.1.1.3.3.2 需根据文件类型规定必要的批准人员，例如：涉及组织性文件批准者为企业负责人，管理类文件批准者原则上为质量负责人；若该文件为重要文件，该文件在交质量负责人批准后可再交企业负责人批准，此时即有两个批准者。操作类文件，审核或批准人员中至少有一个为质量管理相关人员。

4.1.1.3.4 文件的培训和生效

文件批准后，由编写部门组织相关人员完成培训，培训完成后，文件方可生效执行。

4.1.1.3.5 文件的发放

4.1.1.3.5.1 文件批准后，按照工作职责进行进行分发。对原版文件复制时，不得产生任何差错，复制的文件应当清晰可辨。

4.1.1.3.5.2 发放的文件需加盖用以标明文件受控的印章。

4.1.1.3.5.3 未经批准，文件均不得以任何形式发放给未授权的个人和第三方。

4.1.1.3.6 文件的管理和保存

4.1.1.3.6.1 文件应规定保存时限和方法。

4.1.1.3.6.2 使用电子数据处理系统、照相技术或者其他可靠方式记录数据资料时，应注意：

a) 有用于读取和打印文本的设备，并且有相应的操作规程。

b) 使用的计算机化系统必须经过验证。验证中应包括文件扫描程序的精确性和结果。

c) 记录的准确性、完整性应当经过核对。

d) 使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改的情况应有记录或标记；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立复核。

e) 用电子方法保存的批生产记录，应当采用磁盘、存储器、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，并确保数据资料在保存期内便于查阅。

4.1.1.3.6.3 文件的保存方法

a) 纸质文件和记录需进行妥善保存（如：采取防水、防火、防盗及虫控措施）。

b) 文件和记录应加以控制，无关人员不得随意获取。

c) 在文件和记录保存的过程中不得丢失任何信息。

d) 文件和记录的原件或者复印件在公司中随时备取（需从其他的地方得到记录，可使用电子的方法或者其他可接受的方法）。

e) 建立合适的存储方法以保证文件和记录能被及时得检索，并保证其可读性。

f) 对于实验室的记录，必须保留所有的原始数据（如运行参数，已获得的数据，计算得到的数据，审计追踪等）。在其保存周期内，电子数据可以以其最初的格式保存或者其他易于获得和读取的其他技术格式保留。

g) 对于只能在原设备上读取的原始数据，可以基于对工艺、GxP 关键性和技术的可行性的风险评估规定保存周期。

h) 定期对存档的文件和记录进行回顾检查，如有不需要再保存的文件和记录，应及时进行相应操作。

i) 文件和记录的销毁活动需进行控制，以确保公司的信息不外泄。

j) 工作结束后或按规定的时间间隔，所有的文件和记录必须进行规整并置于相应的安全场所进行保存。

k) 无论在何种阶段和区域，如发生文件丢失或非正常损毁情况，均需发起质量事件进行调查，例如发起偏差，以识别根本原因并制定相应的纠正与预防措施。

4.1.1.3.7 文件的使用

4.1.1.3.7.1 文件的撤销需按照相应管理流程（如变更控制）进行，由相关批准人批准后实施。

4.1.1.3.7.2 文件撤销时，需将发放至各部门的文件收回、销毁，并进行记录，确保其可追溯性。

4.1.1.3.7.3 文件的修订应详述修改原因，必要时附上有关支持性数据。修订意见应由具有权限人员同意，以保证修改的内容合理、可行、不影响产品的质量。

4.1.1.3.7.4 文件修订后，文件编号不变，但版本号要相应进行修改，并记录变更内容，如文件中的修订页中标识。

4.1.1.3.7.5 文件起草人需确保使用现行文件的电子版进行修改。

4.1.1.3.7.6 如有外部组织或机构需获得相关文件，例如：官方机构,包括国家各级药品监督管理部门及其附属机构、其他认证审计机构（如ISO9001、EMA 等）, 需由质量负责人批准，且对外提供的文件需要明示“仅供参考”和“保密”。

4.1.1.3.8 文件的复审

根据文件类型规定相应的复审期，以确保符合产品制造现状和现行法规要求。

4.1.1.3.9 文件的回收和销毁

4.1.1.3.9.1 变更后的受控文件发放时，应同时收回已发放的旧版受控文件。

4.1.1.3.9.2 定期对存档的文件进行规整，识别是否有需要（更新、补充或）销毁的文件。

4.1.1.4 文件起草、书写规范

4.1.1.4.1 文件均不得手工书写（需填写的记录内容和签名除外）。

4.1.1.4.2 文件签名不得打印，需亲笔签名，签字时建议用蓝色钢笔或签字笔，防止复印件与原件的混淆。如电子签名，需符合电子签名的要求。

4.1.1.4.3 记录内容填写的数据应清晰，可辨认，并且手写不易擦除，电子记录有权限人可进行填写、查看和修改。在记录类文件中，必须留有足够的空白处以便数据的填写。

4.1.2 偏差管理体系

4.1.2.1 偏差管理概述

4.1.2.1.1 制药行业偏差是指任何偏离既定规程的情况，包括任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况。偏差管理的范围应覆盖GMP 要求的全部范围，从物料采购，药品生产、质量保证与质量检验、储存、运输及销售等的各个环节，而不应该狭义地仅理解为生产过程的偏差。即在药品的生产、检验、包装或储存、发运等活动发生的过程中发生的任何偏离既定规程的情况，均应作为偏差进行管理。

4.1.2.1.2 建立企业的质量管理机制，预防偏差的发生，是工作的重点；同时，一旦发生了偏差，应有偏差管理程序，对偏差进行及时的处理。把偏差视为改进和提升的机会，推动企业的管理水平不断得到提升。

4.1.2.2 偏差管理流程

4.1.2.2.1 偏差的识别

4.1.2.2.1.1 偏差的识别是偏差处理活动的起点。药品生产企业中所有药品生产质量相关人员均应接受偏差管理程序培训，理解偏差概念并具备识别偏差的能力。特别是一线员工和现场QA（质量保证人员）关于偏差识别的培训、经验和能力是非常关键的。

4.1.2.2.1.2 发生异常事件，根据偏差定义判断是否属于偏差，确定属于偏差，发现者应立即通知主管领导及质量管理人员。

4.1.2.2.1.3 每一个发现人都有责任上报偏差。

4.1.2.2.1.4 相关人员应及时采取不使情况进一步恶化的必要步骤，应急处理措施如对受影响的产品、物料、设备进行必要的隔离和标识，避免或降低事件造成的危害。上报偏差时需提供相应的证据作为附件。

4.1.2.2.2 偏差的报告

4.1.2.2.2.1 偏差确认后应在规定的时间内上报偏差。

4.1.2.2.2.2 使用简洁、清晰的语言对偏差进行详细的描述，必须忠实于细节。包括但不限于以下：

4.1.2.2.2.3 简短的描述事件：

a) 偏差发生的日期/时间/地点；

b) 识别受影响的产品或物料名称/产品批号/代号，设备/编号，数量，过程以及系统等；

c) 偏差描述(如：人员，发生什么，怎么发生的，在哪里发生的，在什么过程中发生的)；

d) 已采取的应急处理措施（措施如4.1.2.2.1.4 应急处理措施）；

e) 描述事件发生的可能的根本原因（如已识别，例如如何发生，发生的原因）；

f) 确定初步信息（初步信息是在调查之前关于事件发生的信息，用于偏差进一步调查和风险评估）。

4.1.2.2.2.4 在事件发现时应尽可能多地收集有关信息，以避免因时间流逝而丢失信息，并支持后续调查活动。

4.1.2.2.2.5 一旦获得可支持调查的其他信息，应尽快纳入调查流程。

4.1.2.2.3 偏差的审核

4.1.2.2.3.1 区域负责人审核：区域负责人审核需在规定时限内审核偏差。区域负责人为偏差发生部门负责人，审核的内容通常包括但不限于如下内容：

a) 偏差的是否及时提交；

b) 偏差的描述是否清晰；

c) 偏差的信息是否完整；

d) 如有信息缺失或错误，退回补充相关内容。

4.1.2.2.3.2 质量部门偏差管理人员审核：区域负责人完成事件的审核后，质量部门偏差管理人员对应在规定时限内审核偏差描述的内容，审核内容通常包括但不限于如下内容：

a) 偏差的关联性及完整性，谁、什么时候、在哪里、发生什么、怎么发生的、在什么过程中发生的；

b) 确认受影响的物料，产品批号，数量，受影响的工序、设备或系统；

c) 确认实施的紧急措施是否合适及充分；

d) 如有信息缺失或错误，退回补充或修正相关内容；

e) 任何延迟必须有正当理由，并记录在偏差事件的描述中。

4.1.2.2.4 偏差的初步评估

4.1.2.2.4.1 质量部门偏差管理人员依据收集的偏差信息，进行初始（初步）评估。

4.1.2.2.4.2 初步评估确定对产品或批次是否存在潜在影响，并在一定程度上了解偏差的范围。

4.1.2.2.4.3 对偏差进行初步评级，结合偏差性质、范围、对产品质量潜在影响的程度等确定偏差等级（如重大偏差、主要偏差、微小偏差等）。

4.1.2.2.4.4 对偏差进行潜在的风险分析，确定偏差风险级别，根据风险级别，确定是否上报质量负责人和企业负责人，并评估是否需要向当地药监局报告。

4.1.2.2.5 偏差的调查

4.1.2.2.5.1 相关部门及专家对偏差展开调查，并在规定时限内完成调查。

4.1.2.2.5.2 必要时，成立包括不同部门的调查小组进行调查。如相关部门提供的调查结果不充分或经调查小组评估需要进一步调查时，则偏差调查负责人或调查小组有权要求和偏差相关的各部门进行补充调查并及时提供调查结果。

4.1.2.2.5.3 偏差调查负责人应组织相关人员展开并在规定时限内完成偏差调查，调查需包括如下内容：

a) 确认受影响的物料、产品的批次及数量，受影响的工序、设备或系统；

b) 可能的根本原因（以便选择最可能的原因）；

c) 受影响批次产品的处置；

d) 相关更正措施的确定和实施（如返工等）；

e) 问题的延伸，相同产品可能受影响的之前或后续的批次；

f) 所有其他可能受此事件影响的产品或系统的回顾；

g) 纠正预防措施是否充分，是否可避免事件在同一区域或其他区域的再次发生。

4.1.2.2.5.4 应使用相应的风险管理工具和技术手段，以便尽可能确定偏差的根本原因，如“头脑风暴”“五个为什么”“鱼骨图”“5M（人员、设备、物料、方法、环境）”。

a) 头脑风暴：可能的影响因素和根本原因由调查组成员进行充分讨论。应在调查前成立由关联部门成员组成的调查小组，所有讨论均应进行记录。

b) 5M(人员、物料、方式、设备、方法)：5 个方面的影响因素应逐一进行识别，所有细节均记录于调查记录中。

c) 鱼骨图：以偏差事件为横线，所有的影响因素等均展示在鱼骨部分进行识别，所有细节记录于调查记录中。

d) 5Why：调查组成员运用头脑风暴连续提问5 次“为什么”。如为复杂偏差事件，可提问更多的“为什么”。每次提问均需有回答。回答时要推测下一个“为什么”。所有的细节均记录于调查确认记录中。

e) 其他的任何工具。

4.1.2.2.5.5 根本原因的确定：

a) 必须提供此问题的答案：“为什么会发生偏差？”

b) 考虑到“人为错误”在大多数情况下是影响因素，而不是一个确定的根本原因。如果怀疑或确认人为错误是根源，则需确保过程、程序或系统的问题没有被忽视。

c) 偏差调查人员必须专注于发现和确定尽可能多的因素，包括潜在的失败。

d) 应通过消除那些没有被收集的证据或数据明确证实的可能根本原因，并使用分析工具和技术（例如排序和过滤），将可能原因列表范围缩小到最可能的根本原因。

e) 在部分个例中，找不到确定的根本原因是可以接受的。只要有充分的足够深的调查记录，且已识别最可能的根本原因即可。

f) 如果人员差错被认为是根源，应对错误背后的人为因素进行深入的分析。

4.1.2.2.6 偏差影响评估

4.1.2.2.6.1 在识别根本原因的基础上，才能对偏差的影响范围和程度进行正确的评估。偏差影响评估通常包括以下两个主要方面。

4.1.2.2.6.2 对产品质量的影响，包括但不限于对直接涉及批次产品质量的影响，也包括对其他产品的影响和对同产品其他批次的影响。进行偏差影响评估时，应包括已被销售的相关批次产品。

4.1.2.2.6.3 对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

4.1.2.2.6.4 偏差涉及产品/过程的评估：

a) 质量部门和相关部门评估偏差所涉及的产品/过程的潜在影响和质量风险，给出相应的最终处理建议（拒绝/释放/隔离）。

b) 界定偏差影响程度时，应考虑的因素和活动包括但不限于：

1) 回顾历史相似事件；

2) 回顾产品、物料、设备、过程和信息系统；

3) 回顾文件和偏差相关的数据；

4) 回顾产品相关的数据：如产品质量回顾；

5) 必要时，执行额外的分析和产品确认，比如：留样分析、仓储产品的检查；

6) 评估收集的信息和采取的纠正措施（如返工）的法规符合性；

7) 执行相关的更正措施（如返工等）。

8) 对质量管理体系的影响，包括但不限于对验证状态的影响；评估对相关/相似工艺和设备的潜在影响；对上市许可文件/注册文件的影响；对客户质量协议的影响。

4.1.2.2.7 偏差分级的再确认

偏差调查和影响评估结束后，应运用偏差调查中收集的数据，对偏差的分级即风险水平进行再确认。

其确认过程应该明确，使用调查期间收集的信息重新评估偏差分级，如偏差的分级发生改变，则应注明原因。

4.1.2.2.8 重复偏差和相似偏差

4.1.2.2.8.1 重复偏差：在既定的时间间隔内，在相同或等效的系统、设备类型或人员角色中发生的具有相似事件描述和相同根本原因的偏差。

4.1.2.2.8.2 相似偏差:在规定的时间间隔内，在相似设备、部门或功能中多次出现的相似类型（如干燥过程等）描述（或问题陈述）、类别或子类别的偏差。

4.1.2.2.8.3 作为偏差调查的一部分，应评估重复出现的情况，以识别重复的偏差。

4.1.2.2.8.4 对于偏差调查需要根据相同根本原因再次发生的次数进行重复分析。

4.1.2.2.8.5 考虑到偏差级别、频率和影响程度，可调整和定义用于确定偏差重复发生的回顾时间间隔（也称为回溯时间间隔）。

4.1.2.2.9 最终风险分析

确认是否需要调整初始分级之后，应使用风险评估工具对偏差产生的风险进行确认。

4.1.2.2.10 产品处理

4.1.2.2.10.1 质量部门决定受影响产品的处理及必要的额外工作（例如扩大检验，额外的稳定性研究等）。

4.1.2.2.10.2 偏差调查应记录对产品安全性、有效性、特性和质量的影响，给出相应的最终处理（拒绝/释放/隔离）。

4.1.2.2.10.3 必要时考虑受影响批次（产品或过程）的持续稳定性考察计划。

4.1.2.2.10.4 偏差结论必须说明关于受偏差影响批次（产品或过程）的处理。

4.1.2.2.11 CAPA 管理

4.1.2.2.11.1 根据调查的结果和偏差的风险程度，对每一个可能的根本原因制订CAPA。

4.1.2.2.11.2 CAPA 应该避免偏差的再次发生和重复发生。

4.1.2.2.11.3 如果没有制定纠正和预防措施，则应有充分的说明。

4.1.2.2.12 偏差关闭

4.1.2.2.12.1 偏差调查关闭时，应提供如下内容：

a) 调查结果；

b) 根本原因分析；

c) 已经实施的纠正预防措施；

d) 合理的产品或过程处置。

4.1.2.2.12.2 应对调查是否彻底，结论、纠正或预防措施是否合理进行确认。

4.1.2.2.12.3 偏差调查应在规定时限内完成。如有特殊情况，无法在规定时限内完成偏差调查，则偏差调查的延期需经过批准。

4.1.2.3 偏差体系的有效性评估

4.1.2.3.1 应定期对偏差体系运行情况进行有效性评估，其报告需由相关部门进行审核。

4.1.2.3.2 偏差体系的有效性评估报告的内容包括但不限于：

a) 偏差体系的数据统计分析

b) 偏差体系趋势分析

c) 评估偏差管理系统的有效性

d) 偏差体系必要的改进

4.1.3 变更管理体系

变更管理，是指在变更实施之前，针对拟进行变更的事项进行评估和控制的过程，其目的在于确保变更实施过程中不会引入新的风险。有效的变更管理，既要确保变更事项及时有效地开展，又要保证变更不会导致意外的不良后果。在国际人用药品注册技术协调会《ICH Q10 制药质量体系》指南中，变更管理是一种提出、评估、批准、实施和回顾分析变更的系统性方法。

4.1.3.1 变更的分类

世界各国和相关国际组织的管理规范和指南中，对变更管理分类要求的描述是有差异的，但亦有其共性，即通过不同的等级、不同程度的限定条件，对变更进行分类，同时均强调对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响的变更，必须根据要求向药监部门提供相应的研究资料并证明变更对产品质量没有产生影响。根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度以及变更是否影响注册、变更时限等，可以有不同的分类方法，企业可按照法规要求结合自身实际情况选择适当的分类方法。

常见的变更分类方式，如重大变更、中等变更、微小变更。企业可根据相应的法律法规及相关指导原则要求，对变更进行分类管理。对于注册相关的变更，应执行相关的指导原则的要求，必要时，与药监部门进行适当的沟通。

4.1.3.2 变更的管理流程

规范公司变更的申请和审批流程，确保可能影响产品质量的变更处于受控状态，将变更的潜在影响控制在可接受的程度，及时有效地进行持续改进，确保质量管理体系的法规符合性，企业应建立变更管理程序。

4.1.3.2.1 变更申请的提交

4.1.3.2.1.1 如有变更需求，且经变更申请部门内部评估具有可行性，由变更需求部门提出变更申请。

4.1.3.2.1.2 变更申请需包括但不限于如下内容：

a) 变更事项

b) 变更前的状况

c) 变更后的状况

d) 受影响的产品

e) 期望的变更实施时间

f) 变更理由：原因、必要性、变更后的优势、潜在的风险

g) 行动计划：包括具体的行动内容、责任人及完成期限

4.1.3.2.2 变更的审核

4.1.3.2.2.1 变更申请部门负责人审核内容：

a) 变更基本信息；

b) 变更描述：

1) 期望的变更实施时间；

2) 变更原因,风险分析和支持性文件；

3) 变更描述，变更前及变更后的情况以及影响。

4.1.3.2.2.2 质量部门变更管理员审核内容：

对变更申请进行形式审核，如有信息缺失或错误，退回进行补充或修改。

4.1.3.2.3 变更评估

4.1.3.2.3.1 质量部门变更管理员根据变更申请的内容，对变更涉及的范围和部门进行评估，并组织相关部门的参与人员组成变更评估专家团队（Subject Matter Expert，SME），进行变更评估。专家团队通常由相关领域（主题）专家（subject master experts，SME）组成。

4.1.3.2.3.2 专家团队应是其所在专业领域的专业人员，具备足够的经验和知识，能够充分、全面的评估出变更对其所在专业方面的影响。变更评估应基于科学知识和经验从以下角度评估变更可能造成的影响：技术、经济、安全、法规、公司规程或其他相关方面，质量部门还应考虑对产品或质量的影响。

4.1.3.2.3.3 变更评估的内容包括但不限于：

a) 变更对产品质量的影响评估。包括但不限于：对质量属性（quality attributes，QA），尤其是关键质量属性（critical quality attributes，CQA）的影响；对检验方法及方法验证的影响；可能影响的产品批次及处置措施评估。

b) 对生产系统的影响，包括但不限于：对工艺参数（process parameters，PP），尤其是关键工艺参数（critical process parameters，CPP）的影响；对现有的验证状态的影响，是否需要进行必要的确认和验证工作；对生产设备、生产环境、生产工艺、生产区域内的相关流程等的影响，物料是否需要试机等。

c) 对产品的工艺影响：生产工艺变更研究评估，对产品安全性、有效性和质量方面的影响。

d) 对设备管理影响的评估：设备引入、安装、运行、预防维修、日常维护等的影响，厂房与公用系统的影响，以及仪表校验等。

e) 对物料影响的评估：物料进口、转运、入库、仓储、出库等的影响。

f) 评估GMP 符合性、对产品的质量风险，评估变更是否影响验证的状态，是否需要进行再确认或再验证，是否影响场地文件。

g) 对计算机化系统的影响。

h) 对其他系统的影响，如对文件体系的影响（是否需要对现有文件进行修订）；对已有的培训系统的影响（是否需要增加培训要求）；对组织机构的影响（是否需要调整组织机构与职责）；

对物料管理系统（是否需要调整物料信息化系统、是否要增加新供应商审核）等。

i) 变更是否符合药品上市国家法律法规的要求，是否需要提交监管机构批准或注册备案。根据药品注册及相关法规的要求，企业实施某些变更前，需向药品监管部门递交补充申请或申报备案。

j) 评估变更是否对环境、职业健康、安全产生不利影响。

4.1.3.2.3.4 需监管机构批准或备案的变更，得到监管机构批准后方可正式实施变更；需要客户同意的变更，在得到客户同意后方可实施。上述要求，应列入实施计划中。

4.1.3.2.3.5 评估意见中应明示所需的行动计划、影响、要求或建议。

4.1.3.2.4 变更批准（包括变更行动计划的批准）

4.1.3.2.4.1 质量部门负责判定变更等级，并决定：批准或拒绝该变更。

4.1.3.2.4.2 与产品质量及GMP 法规有关的变更，通常由质量负责人批准。

4.1.3.2.5 变更实施

4.1.3.2.5.1 变更批准后，变更申请人及责任人需根据计划要求在规定时限内完成各项行动和文件修订工作。

4.1.3.2.5.2 如实际实施日期超过批准的期望实施日期，则该变更为超期变更。变更实施过程中，如确有必要须对其中部分内容或计划进行调整，需要按照变更调整进行评估、批准。

4.1.3.2.5.3 如变更后生产的产品对产品关键质量属性、合规性或必须通知药监机构有潜在影响，则须进行隔离。

4.1.3.2.6 变更关闭

4.1.3.2.6.1 变更行动计划执行完毕后，总结变更实施状况（是否行动计划已完成、是否实现既定目的）。

4.1.3.2.6.2 对变更实施情况进行审核，如确定所有行动计划已完成、且实现既定目的，可初步判定变更有效，变更可予关闭。

4.1.3.2.7 变更有效性回顾

4.1.3.2.7.1 根据变更级别在变更关闭前需进行初步有效性回顾，总结有效性回顾的结果，以及是否需要采取后续行动（如启动新的变更等），且需要继续有效性回顾跟踪。

4.1.3.2.7.2 如变更实施情况符合行动计划中的既定标准，则判定为有效，变更可予关闭。如变更实施情况不符合行动计划中的既定标准，则启动变更调整流程评估后续行动计划。

4.1.3.3 变更体系有效性评估

4.1.3.3.1 为保证变更系统有效运行，定期对变更系统运行情况进行评估，内容包括但不限于：

a) 变更数据统计分析；

b) 趋势分析；

c) 变更有效性评估；

d) 评估变更系统的有效性；

e) 变更体系必要的改进。

4.1.4 CAPA 管理系统

4.1.4.1 纠正和预防措施前提条件

4.1.4.1.1 任何在产品生产、工艺过程、原材料检验及系统运行过程中发现不符合相关标准或者不符合相关法规要求的，应当进行调查，以确定问题的根本原因，同时视情况制定相应的纠正预防措施。

4.1.4.1.2 任何决定以提高改善为目的的活动，如来自于产品质量监控、工艺过程性能监控、产品质量回顾、质量系统回顾的结论，或者以“对产品和工艺进行监控和提高”为结论的活动都可执行CAPA程序。

4.1.4.2 纠正和预防措施来源

企业应建立和实施纠正和预防措施程序。纠正与预防措施的来源可能是产品投诉、产品不合格、产品召回、偏差、OOS/OOT、内外部（包括监管机构）审计的缺陷项、产品年度质量回顾、各质量体系有效性评估以及工艺性能和产品质量监测的趋势所进行的调查。

4.1.4.3 纠正和预防措施流程管理

4.1.4.3.1 纠正和预防措施（CAPA）创建

4.1.4.3.1.1 为确保CAPA 创建的准确性，必须对每个质量事件进行风险评估和根本原因的调查；如果没有，应该提供解释和说明。必须充分调查并阐明事件的根本原因或最有可能的根本原因，评估质量事件的风险程度，并定制出适当的CAPA。

4.1.4.3.1.2 应针对每个改进（如产品和工艺改进），必要时制定CAPA 计划。

4.1.4.3.1.3 CAPA 至少需包括如下内容：

a) 导致CAPA 的质量事件的描述；

b) 创建日期；

c) CAPA 的描述；

d) 完成时限；

e) 实施负责人；

f) 是否需要采取临时措施以控制风险；

g) 衡量CAPA 有效性的指标及有效性回顾计划和预期完成时限（如适用）。

4.1.4.3.1.4 特别注意的是确保这些纠正与预防措施不能给产品和工艺引入新的风险。

4.1.4.3.2 纠正和预防措施审核批准

4.1.4.3.2.1 CAPA 计划和完成期限应由质量部门和相关责任部门审核同意。CAPA 管理中投入的程度（优先级、资源、时间）应与事件的等级（严重的、主要的或一般的）相适应。如CAPA 需要资源及预算或者涉及法规相关内容，应考虑实际可行性，制定合理时间，避免CAPA 超期。

4.1.4.3.2.2 如果CAPA 包含有效性回顾计划，QA 应进行审核以确保：

a) CAPA 有效性回顾的标准可以通过客观证据来进行判定。

b) 并可据此证明措施能够有效消除该根本原因或问题，且CAPA 能够有效避免其重复发生。

c) 完成时限制定合理并且可实现。

4.1.4.3.3 纠正和预防措施的实施

4.1.4.3.3.1 已批准的纠正和预防措施必须执行，并及时完成报告。

4.1.4.3.3.2 CAPA 实施负责人负责CAPA 的实施，确保行动措施有效，在CAPA 期限内完成，提供行动实施的内容和相关证据。

4.1.4.3.3.3 在CAPA 实施过程中，任何实际的或预期的延期都必须进行明确，评估导致延期的任何因素。延期调整需要对CAPA 延期期间存在的潜在风险进行评估，如风险可接受，由责任部门和质量部门批准。如果需要，由质量负责人和企业负责人批准，合理更新实施时限。

4.1.4.3.4 纠正和预防措施的关闭

CAPA 关闭需要质量保证部门确认CAPA 实施的结果，实施确认后，关闭该CAPA。如该CAPA 需要有效性回顾，则CAPA 关闭后按要求进行相应的有效性回顾。

4.1.4.3.5 CAPA 有效性回顾

4.1.4.3.5.1 CAPA 有效性回顾：

a) CAPA 在制定时必须要明确说明是否需要有效性回顾。如不需要，应给出合理的理由。

b) 来源于分级为“关键”、“主要”、改进后怀疑不稳定的、极易再次出现事件的CAPA 进行有效性回顾。

c) 有效性回顾计划应包括：

1) 用于衡量/评估CAPA 有效性的标准或准则；

2) 有效性回顾的计划完成时间。

4.1.4.3.5.2 CAPA 有效性回顾的延期管理：

a) 任何实际的或预期的CAPA 有效性回顾延期都应进行管理和控制，评估导致延期的任何因素；

b) 对于在有效性回顾的计划完成时间内无法评判CAPA 有效性的情况，需进行合理评估并重新制

定新的有效性回顾。

4.1.4.3.5.3 CAPA 有效性回顾关闭：

a) CAPA 有效性回顾活动完成后，执行人在总结回顾情况并审核其是否符合有效性回顾计划中判定的标准并提交。

b) 质量保证部门审核CAPA 有效性回顾完成情况，审核回顾活动充分证明整改的有效性，如有支持性证据一并审核。审核标准如下：

1) 如果CAPA 有效消除了该事件发生的根本原因，并且避免了该事件的重复发生，未引起新的偏差，则该CAPA 被认为是有效。

2) 如果CAPA 未能消除该事件发生的根本原因，并且事件重复发生，则该CAPA 被认为是无效，需要重新制定措施并进行跟踪。

4.1.4.4 纠正预防措施体系的有效性评估

4.1.4.4.1 为保证CAPA 系统有效运行，定期对CAPA 系统评估，内容包括但不限于：

a) 执行CAPA 数量统计分析；

b) 趋势分析；

c) CAPA 有效性评估；

d) 评估CAPA 系统的有效性；

e) CAPA 体系可能需要的改进。

4.1.5 质量风险管理

4.1.5.1 质量风险管理的原则

国际人用药品注册技术协调会《ICH Q9 质量风险管理》两大原则贯穿于质量风险管理的生命周期：

其一为质量风险评价应基于科学知识并最终与对患者的保护联系起来；其二为用于风险工作的资源、正式程度应该与所要解决问题的风险水平相适应。

4.1.5.2 质量风险同保护患者相联系

工艺过程中的关键工艺参数、原物料的关键属性和质量保证体系共同保证了制药企业所生产的药品的关键质量属性（如片剂的崩解度、溶出度、含量、杂质等）。关键质量属性直接影响患者用药的有效性和安全性，即制药企业通过控制药品的关键质量属性将产品的质量风险管理与保护患者相关联。

4.1.5.3 风险工作的付出和正式程度与所要解决风险问题的水平相适应应做到对产品风险工作的付出和正式程度与所要解决的风险问题的水平相适应。一般来说，简单的问题应该用简单的风险管理工具（如比较矩阵）来处理，所记录的内容、证据也应该简化。国际人用药品注册技术协调会ICH Q9 也允许公司采用非正式的质量风险评估工具（如会议记录）来记录关于质量风险的决定。相反，如果是复杂的问题，就应该用复杂的、详细的质量风险管理工具（如失效模式与影响分析）来解决问题，同时所投入的人力、物力、时间、资源也应该相应得多，而且所记录的内容和证据也应该更详尽。

4.1.5.4 质量风险管理的流程

4.1.5.4.1 质量风险管理过程的开启

质量风险管理是对贯穿于药品生命周期中的质量风险进行评估、控制、沟通和回顾的系统过程。风险管理流程见图1。

图1质量风险流程图(来源于国际人用药品注册技术协调会ICH Q9 (R1))

4.1.5.4.2 质量风险评估的时机

一旦确立需要进行风险评估，那么接下来的问题是什么时间开始进行风险评估？这个问题很关键，因为如果进行的太早，进行风险评估的团队成员可能没有足够的信息进行风险评估，如果进行的太晚，风险评估的结果就不可能被应用到要解决的问题或项目。一般应掌握的原则是确保风险评估的结果可以对项目或要解决的问题起作用。

4.1.5.4.3 确立参加评估的人员

确立了要进行风险评估，同时也确定了进行风险评估的时间，接下来就要确定应有哪些成员参加风险评估。进行风险评估的团队成员一般应包括来自各个相关利益方的成员，如设计研发、生产、工程、质量保证和质量控制人员等。明确团队成员的能力、职责，将自己的经验和知识运用到风险评估中，并对所提出的行动进行跟踪、完成。对于正式的风险评估项目还应该有一个项目监察员。其任务是保证整个风险管理过程的有效进行，包括选用正确的风险管理工具，确保方法、工具使用的一致性。监察员还应协调相关的专家参与或支持风险评估。公司的决策者则需要支持公司的质量风险管理程序有效执行，明确责任分工，（并）提供资源以及确保风险管理工作的完成。

4.1.5.4.4 启动风险管理的关键方面

启动风险管理项目的第一阶段要解决以下几个关键方面的问题：

a) 准确描述所要解决的风险问题

1) 准确描述风险问题非常关键。描述太宽泛都会直接影响风险管理项目的输出结果。下面这些例子是一些不好的风险问题描述的例子：如何用质量风险管理满足对“清洁验证”的要求或证明冷库温度超标没有风险。又如什么是注射用水系统的风险或什么是共线生产风险等。

2) 准确描述问题的例子，一般来说要保证问题的描述准确、范围明确。下面是一些描述准确的风险问题例子：如采用矩阵法进行产品XYZ 的清洁验证的风险是什么，或在制粒（流化床）间ABC 中引入产品Q 的风险是什么等。

b) 确定风险问题的范围

1) 确立风险评估的范围最好的办法是利用工艺流程图。在工艺流程图上识别哪些工序是在一个风险管理项目的范围内，哪些不在这个项目内。

c) 确立有关该风险问题的关键条件

1) 根据确立的风险问题，评估团队需要记录进行风险评估的重要条件，包括产品、批量、适用法规、供应的市场、采用的设备等条件下。

d) 收集背景材料相关数据和信息

1) 风险评估团队确立了风险问题的描述，明确了风险问题的范围后就可以选择设定质量风险管理工具进行风险评估。

e) 质量风险管理计划

1) 有了以上这些信息，风险管理团队就可以起草质量风险管理计划。质量风险管理计划为质量风险管理提供（工作的先后顺序、不同内容截止时间、达到结果等，确保质量风险管理团队不会遗漏任何方面，使其有组织、有计划地进行良好的风险管理。这也是确保质量风险管理的客观性的很重要的方面。质量风险管理计划可以是一个独立的文件，也可以被整合到其他项目管理计划书中。其存在形式不是主要的，关键是其相关的风险管理要素内容应被包含。

2) 一个很好的质量风险管理计划书应至少包括以下几点内容：

(1) 风险评估的要求和原则

(2) 问题的描述和过程分析

(3) 所采用的风险评估工具及其赋值定义和接受标准

(4) 项目时间表

(5) 风险沟通要求

(6) 所建议的风险控制措施

3) 质量风险管理计划的起草人和批准人由各个公司自己的政策或规程决定。质量风险管理计划完成后就可以进入质量风险管理的下一个步骤，即质量风险评估。

4.1.5.5 质量风险评估

4.1.5.5.1 风险评估的定义

根据国际人用药品注册技术协调会ICH Q9（R1），风险评估的定义是“识别危害源并对暴露于这些危害源的风险进行分析和评价”。这个定义清楚地指出了风险评估的三个方面：识别危害源、对暴露于这些危害源的风险进行分析、并对分析的结果进行评价。

4.1.5.5.2 风险评估需要解决的四个问题

4.1.5.5.2.1 风险评价的完成标志着风险评估过程的完成。需要强调的是，只要进行风险评估，就应要经过这三个步骤：风险识别、风险分析和风险评价。

4.1.5.5.2.2 这三个步骤可以确保回答下面四个关键问题：

a) 什么会出错；

b) 出错的严重程度；

c) 出错的可能性有多大；

d) 风险是否可以被接受。

4.1.5.5.2.3 风险评估的三个方面分别解答以上四个问题。风险识别回答的问题是“什么会出错”，风险分析回答“出错的严重性是什么”和“出错的可能性是什么”，而风险评价则是根据以上的分析和所制定的风险接受标准来衡量所识别出的“风险是否可以被接受”。

4.1.5.6 质量风险控制

在风险评估过程中识别出的高风险必须进入下一个阶段进行风险控制。风险控制包括风险降低和风险接受。

4.1.5.6.1 风险降低

4.1.5.6.1.1 风险降低的定义

风险降低是指可通过机械、电子、设备、工程、自动化、材料、环境、人员、系统、规程等措施对所识别出的风险进行控制，从而降低风险发生的可能性或严重性。

4.1.5.6.1.2 风险降低的含义

根据零风险是不可能被科学地实现的原则，风险被降低到零是不可能现实的。也就是说风险控制措施被执行之后仍然会有残留风险。当风险已经被控制到了可接受的情况下，就可以接受该风险。风险管理流程图中的从风险控制返回到风险评估的箭头的真正含义就是评估措施后的风险的可能性或严重性降低程度，然后再重新分析打分，确定风险是否被降低到可接受的范围内。

4.1.5.6.1.3 风险降低的措施

用于降低风险或控制风险的措施有很多，如人员培训、验证、改进工艺等等。

4.1.5.6.1.4 风险控制的一般原则

风险控制的一般原则是：对于“不可容忍”的高风险、“不可接受”的中等风险最好有两层控制措施；而靠人员按操作规程进行的控制是最低层次的控制，而且总是要有附加的第二层控制。

4.1.5.6.2 风险接受

4.1.5.6.2.1 执行风险控制措施的目的是为了将风险降低到可接受的水平。

4.1.5.6.2.2 这些被接受的风险被称为残留或剩余风险。将风险降低到可接受的水平，并接受这些残留风险的过程被称为风险接受。

4.1.5.6.2.3 风险是否被降低到了可被接受的程度或者水平取决于事先策划的可接受标准。

4.1.5.7 风险管理的结果

4.1.5.7.1 当风险管理团队完成了风险控制计划，并且对识别出的的风险完成了相应流程工作，就可以报告风险管理的结果或输出，如编写风险管理报告。

4.1.5.7.2 质量风险管理的输出和结果应当被记录和沟通。风险管理的结果通常是被记录在一个报告中，包括风险评估的结果和风险控制的措施和决定。风险管理输出结果的详尽程度应当与所讨论的风险问题的水平相适应。形成报告有利于风险管理结果的沟通和后续的风险回顾及日常风险管理。

4.1.5.7.3 风险管理的输出结果应包括的方面：

a) 风险问题的表述；

b) 范围；

c) 条件；

d) 参加的团队组成和职责；

e) 所使用的风险管理工具及其选择的理由；

f) 打分的范围和行动点的临界值及风险水平分级条件；

g) 结果总结包括可接受的风险；

h) 需要跟进的行动、控制措施、负责人和时限。

4.1.5.7.4 风险管理的结果和输出必须与企业负责人沟通，必要时与其他利益相关方进行沟通。

4.1.5.8 风险沟通

4.1.5.8.1 风险沟通是指企业和其他风险利益相关方之间分享有关风险和风险管理的信息。风险沟通应当贯穿于质量风险管理的整个过程，包括风险评估的结果和风险控制和风险接受的决定，但是风险管理的结果和输出是必须要进行沟通的。风险沟通是为了确保及时将高风险、关键的决定或需要进行的行动提供给利益相关方。风险沟通包括内部沟通和外部沟通。外部沟通主要是指与监管机构的沟通，也可以包括与供应商、承包商或客户的沟通。

4.1.5.8.2 风险沟通可以通过专门的途径或已有的沟通渠道进行沟通，比如质量管理体系中的管理评审、根据法律法规所需进行的申报等等。风险沟通的形式可以是多种多样，包括邮件、会议、备忘录和行动计划等等。风险沟通的内容包括风险管理的各个方面，比如风险存在形式、性质、发生的几率和严重性，以及风险接受和控制措施等等。

4.1.5.8.3 风险沟通中，最值得注意的是采用接收方可以理解的语言进行沟通。这样做的目的是为了减少由于各利益相关方对于所沟通的风险的认知不同而形成的对这些风险不正确的判断或偏见。

4.1.5.9 风险回顾

4.1.5.9.1 公司应建立机制对质量风险和影响质量风险的事件的进行回顾，这个过程就是风险回顾。

风险回顾的频率和投入的资源取决于风险水平。

4.1.5.9.2 质量风险管理是药品质量管理体系中持续改进的一个部分。随着公司经验的积累，信息的获得，知识的更新以及对产品和工艺的进一步了解，前期基于这些信息所产生的质量风险管理文件也需要随之更新。公司质量风险管理文件应制定风险回顾的机制或条件，即在什么情况下应该进行风险回顾或基于怎样的频率进行风险回顾。这些规程应被纳入到公司的质量管理体系文件中。

4.1.5.9.3 风险回顾一般是基于质量事件或定期进行。基于事件的风险回顾包括偏差、客户投诉、变更等会影响风险的严重性或发生可能性的赋值的事件。定期的风险回顾往往和公司的质量管理体系中的管理评审、产品年度质量回顾等体系相结合。风险回顾的结果可能会导致更新或修改前期的质量风险管理文件，从而体现风险回顾的结果。

4.1.5.10 质量风险管理工具

4.1.5.10.1 采用正确的质量风险管理工具，对于确保正确的质量风险管理至关重要。国际人用药品注册技术协调会ICH Q9（R1）列出了一些常用的风险管理工具，如图2 所示。这些风险管理工具由下而上，其复杂性逐渐提高；自左向右，其正式程度也逐渐提高。

图2风险管理工具

图3质量风险管理工具选择的决策树

表 5 质量风险管理工具选择矩阵

4.1.5.10.2 风险评估可根据评估内容，选择适合的风险评估工具，具体可见图3 质量风险管理工具选择的决策树。

4.1.5.10.3 风险评估可根据评估内容，选择风险评估工具，具体可见表5

4.1.5.11 质量风险管理体系的有效性评估

4.1.5.11.1 定期进行质量风险管理体系有效性评估，并经过相关部门审核，建议经过质量负责人批准。

4.1.5.11.2 质量风险管理体系有效性评估建议包括如下内容：

a) 质量风险主计划完成情况

b) 行动计划完成情况

c) 高质量风险情况

4.1.6 年度质量回顾管理

4.1.6.1 概述

4.1.6.1.1 产品质量回顾是指企业针对一系列的生产和质量相关数据的回顾分析，以评价产品生产工艺的一致性及相关物料和产品质量标准的适用性，以对其趋势进行识别并对不良趋势进行控制，从而确保产品工艺稳定可靠，符合质量标准的要求，并为持续改进产品质量提供依据。

4.1.6.1.2 通过定期（通常为每年，可以为滚动的12 个月）对生产的所有药品按品种进行分类后，开展产品质量汇总和回顾分析，以确认其工艺和流程稳定可靠程度以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现出现的不良趋势，从而确定对产品及工艺、控制过程进行改进的必要性和改进的方法。

4.1.6.2 产品质量回顾计划

4.1.6.2.1 产品质量回顾必须包括12 个月的生产周期数据，但不一定与一个日历年起始时间一致。

4.1.6.2.2 年度回顾计划必须包括但不限于：产品名称、回顾周期、预计完成日期等。

4.1.6.2.3 新产品：对于新批准的产品，年度回顾计划需要考虑新产品的质量回顾。

4.1.6.2.4 停产产品：对于已停产的产品，需继续进行产品年度质量回顾直至达到最后生产的批次到有效期为止。停产期间的产品年度报告至少包含稳定性数据以及对投诉，质量相关退货和召回的回顾。

如取消停产产品质量回顾计划，需在相关变更中详细的列出最后生产批次的基本信息，包括但不限于产品批号、生产日期、有效期至及放行情况。需经质量部门确认审核批准后，方可予以取消。

4.1.6.2.5 转移到其他生产场地的产品：转移方的工厂会生成一个年度回顾报告，其中包含之前生产批次中的所有数据。转移方的工厂会起草产品年度质量回顾，直到市场上最后一个产品到有效期。否则，需将包含在成品产品年度质量回顾中的所有数据发送到新的生产场地，涵盖在对方的产品年度质量回顾报告中。

4.1.6.3 产品质量回顾的报告至少要包括下列内容：

4.1.6.3.1 产品的基础信息，包括产品的名称、规格、包装形式、有效期、处方、批量等。

4.1.6.3.2 每种产品的所有生产产品批号、生产日期、产品检验结果（物理、化学、微生物等）、关键中间控制检验结果（必要时），成品收率、产品最终放行情况（放行和拒绝）等信息的汇总，并需对关键数据进行趋势分析。

4.1.6.3.3 对生产中涉及的关键工艺参数的统计及趋势评估。

4.1.6.3.4 每种产品的所有生产批次（合格和不合格）所用到的各批次原辅料、中间体和包装材料的信息（特别是来自新供应商的物料）。

4.1.6.3.5 对产品进行返工和重加工的原因、涉及数量及处理结果。

4.1.6.3.6 对涉及的所有原辅料、包材、中间体、成品的所有检验结果超标准的批次及其调查结果。

4.1.6.3.7 所有重大偏差或不符合事件及其调查报告（内容、原因），以及已经采取的纠正和预防措施的效果。

4.1.6.3.8 与产品相关的原辅料、包装材料（含印字包材）的变更。

4.1.6.3.9 产品及其原辅料质量标准、内控标准及分析方法的变更。

4.1.6.3.10 对生产设施、设备、工艺参数等进行的所有变更。

4.1.6.3.11 对企业已提交／获得批准／被拒绝的上市许可变更申请的审核。

4.1.6.3.12 企业仅需要负责提供本企业上市产品的信息，合同生产产品由委托方给予必要的信息。

4.1.6.3.13 产品的稳定性实验结果和任何不良趋势（包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检验项目趋势总结等）。

4.1.6.3.14 所有与质量相关的退换货、投诉和召回的情况以及对其进行的调查（包括发生的原因、涉及数量及其最终处理结果）。

4.1.6.3.15 企业之前对产品工艺或设备开展的整改措施是否有效。

4.1.6.3.16 生产相关设备和设施的验证状态，如HVAC 系统、纯化水系统、压缩空气系统等。

4.1.6.3.17 对之前完成的产品质量回顾报告中的纠正和预防措施执行结果确认。

4.1.6.3.18 对药品不良反应的情况进行回顾

4.1.6.3.19 对环境监测结果进行回顾。

4.1.6.3.20 委托生产，委托检验等工作的情况。

4.1.6.3.21 各项技术协议的现行性和有效性。

4.1.6.3.22 其他信息。

4.1.6.4 产品质量回顾总结报告应包括但不限于以下内容：

4.1.6.4.1 产品质量回顾具体计划、包括产品质量回顾的具体时间范围和回顾总结完成截止日期；

4.1.6.4.2 对产品质量回顾的数据趋势和总结：

a) 相关数据的分析和解释。

b) 对于超过统计分析的趋势需要调查和说明，并与上一回顾周期的分析结果作比较，分析结果差异和原因，同时确认和评估是否需要纠正预防措施或再验证。

c) 趋势分析，图表和基本统计学被推荐使用。

d) 例如统计分析采用CpK，计算CpK 值时应至少包括一定批次的数值（30 个数值精度更高），如果在回顾周期内，生产批次的数量较少，可包括之前2 到3 年生产的产品。

e) CpK 值应至少不小于1.0，CpK 小于1.0 时应进行评估和解释。

4.1.6.4.3 对支持性数据回顾所发现的问题；

4.1.6.4.4 需要采取的预防和改正行动的建议；

4.1.6.4.5 预防和改正行动的行动计划和责任人及完成时间；

4.1.6.4.6 之前产品质量回顾中预防和改正行动的完成情况；

4.1.6.4.7 通过产品质量回顾，总结当前产品的生产情况及结论；

4.1.6.4.8 产品工艺性能的分析（如果有）。

4.1.6.5 期限和延期管理

4.1.6.5.1 产品年度质量回顾应在管理文件中规定在回顾周期结束后的多少个日历日内完成。

4.1.6.5.2 应规定产品质量回顾可能出现延期的情况，延期的控制流程，如果不能遵守延期的年度回顾计划，则建议进行偏差调查。

4.1.6.6 产品年度质量回顾中原始数据管理

4.1.6.6.1 产品年度质量回顾中原始数据包含产品批次信息、关键工艺参数、关键生产过程控制数据、各工序收率及物料平衡数据、原辅料检验数据、成品检验数据、稳定性考核数据等。

4.1.6.6.2 各职能部门将参与产品年度质量回顾报告的评审、审核及批准，以确保其数据在最终产品年度质量回顾报告中得到了正确的体现。

4.1.6.7 产品质量回顾的审核及批准

4.1.6.7.1 当产品质量回顾完成后，应由质量负责人和相关部门负责人进行审核并批准。

4.1.6.7.2 如果需要改进行动的建议，则应明确改进行动的行动计划、责任人及完成时间。

4.1.6.7.3 由质量保证部门人员负责跟踪纠正与预防措施的执行，必要时提供阶段性报告。

4.1.6.8 产品质量回顾的分发及存档

4.1.6.8.1 企业产品质量回顾的总结报告必要时应分发至相关部门，质量回顾报告原件由质量部门进行存档，该记录应根据企业的文档保存要求进行保存。

4.1.7 投诉

4.1.7.1 概述

4.1.7.1.1 投诉：在产品放行后，任何以书面的、电子的或口头沟通形式反馈的与产品特性、质量、稳定性、可靠性、安全性、有效性或产品的性能有关的缺陷。

4.1.7.1.2 缺陷等级：对产品质量投诉，根据缺陷进行分级。缺陷等级分类举例见表6：

表6 缺陷等级分类举例

4.1.7.2 投诉的流程

4.1.7.2.1 投诉信息的接收

企业接收到投诉信息，记录投诉的相关内容，尽量与投诉者确认如下信息：产品名称、产品批号、产品规格、包装规格、接收日期、投诉描述、投诉样品信息等。

4.1.7.2.2 投诉初步评估

在规定时间内完成投诉评估，评估缺陷的严重程度和潜在召回风险，对投诉进行初步分级。根据缺陷等级，例如对客户存在潜在风险，在规定时间内上报质量负责人，并在接到投诉规定内完成初步调查，初步调查报告必须提供可能的证据，以支持对于投诉的严重性、可能原因和受影响范围等评估。

4.1.7.2.3 投诉调查

4.1.7.2.3.1 使用调查工具进行投诉调查，例如“头脑风暴”“五个为什么”“鱼骨图”、“5M：人员、设备、物料、方法、环境”。

4.1.7.2.3.2 建议投诉从以下几个方面（但不局限于此）展开调查：

a) 投诉历史记录调查，应至少调查最近3 年的投诉历史；

b) 同产品批号留样产品检查；

c) 如果收到样品，应检查投诉样品；

d) 分析描述的缺陷或观察到的缺陷（当收到投诉样品时）；

e) 与此投诉相关的质量记录调查，包括偏差、变更控制等；

f) 相关记录调查（批生产记录、设备记录等）；

g) 原因调查，并根据原因制定整改或预防措施；

h) 其它产品和同产品其它批次该缺陷发生的可能性的评估；

i) 如有必要时，应调查产品的注册档案。

4.1.7.2.3.3 如果怀疑或确认是人为错误产生的质量缺陷，应该有正当的理由和解释，确保流程、程序、系统错误和问题被调查过。

4.1.7.2.3.4 投诉调查需规定调查期限，投诉调查由于特殊原因超过调查期限要求，延期需经过批准。

4.1.7.2.4 投诉关闭

4.1.7.2.4.1 根据投诉调查，完成投诉调查报告，调查报告必须指明涉及的产品名称、过程或服务以及投诉的性质。

4.1.7.2.4.2 投诉调查报告必须收集适当的数据，以支持结论。

4.1.7.2.4.3 投诉调查需要由调查相关部门负责人审核，由质量负责人批准。

4.1.7.2.4.4 评估产品是否存在潜在召回风险。若存在潜在召回风险，按照产品召回流程进行处理。

4.1.7.2.4.5 根据调查的结果，对投诉进行最终的缺陷分级，并调查结束后对风险进行再次评估。

4.1.7.2.4.6 根据调查的结果，公司应决定是否需要通知药监机构。

4.1.7.2.4.7 调查结果告知客户。通常需要得到客户对调查答复报告的满意答复后才能结束投诉，但是对于一些不合理的投诉，或已经答复几次的合理投诉，客户不一定再会有反馈。这时，企业可以设定一个时限，例如最终答复客户后1 个月内无反馈则关闭投诉并将相关记录归档保存。

4.1.7.2.5 投诉重启

4.1.7.2.5.1 如投诉关闭后有信息更新或收到样品，需重新开启投诉调查，并更新调查报告。

4.1.7.2.5.2 重启投诉调查需要在调查报告中进行备注，至少应备注重启的原因以及重启的时间。

4.1.7.2.6 纠正预防措施

4.1.7.2.6.1 根据调查的结果和投诉的影响程度，针对每一个可能的根本原因制订CAPA。

4.1.7.2.6.2 根据投诉的等级规定进行CAPA 有效性回顾，例如对于缺陷等级一级、二级、三级进行有效性回顾。

4.1.7.2.6.3 如果没有纠正和预防措施，则应有充分的理由和说明。

4.1.7.3 投诉样品管理

4.1.7.3.1 收到的投诉样品，对其进行编号。

4.1.7.3.2 投诉样品规定保存时限，例如保存时限依据产品过效期后一年和投诉样品收到后一年，按时间较晚者计算。

4.1.7.4 投诉体系有效性评估

4.1.7.4.1 定期对投诉体系进行有效性评估，被相关部门负责人审核批准。

4.1.7.4.2 有效性评估报告内容至少应包括但不限于：

a) 流程执行的相关性和有效性评估（投诉接收量，关闭时间等）；

b) 纠正预防措施的有效性（对公司原因造成的投诉进行原因分析和追踪纠正预防措施的，等级分类，是否重复发生等）；

c) 回顾投诉的关键指标完成情况，投诉率需作为公司质量绩效指标的一部分进行管理；

d) 投诉缺陷分类、等级等。

4.1.7.5 投诉记录的要求

4.1.7.5.1 投诉记录是记录从投诉信息的接收到投诉关闭整个过程的信息。

4.1.7.5.2 投诉的内容和性质，包括投诉的原始信函或文件等。

4.1.7.5.3 投诉调查报告和纠正预防措施；对投诉人或公司的答复（包括答复内容和时间）；对投诉发起的纠正和预防措施的跟踪：投诉产品的处理，相关产品批号产品的处理；任何投诉人对投诉的补充及投诉答复的反馈。

4.1.7.5.4 关闭投诉的时间及理由。

4.1.7.5.5 另外，企业应建立投诉台账，对投诉进行登记编号，以便于对投诉进行识别、沟通和统计分析。

4.1.7.5.6 所有与投诉相关的必要的信息应当归档，一个投诉档案应当至少包括以下资料客户的书面通知，投诉记录文件，投诉调查报告及相应的附属资料投诉的答复报告，客户对投诉最终答复报告的接受意见等。投诉档案应按要求进行存档。

4.1.8 召回管理

4.1.8.1 概述

4.1.8.1.1 产品召回，是指药品上市许可持有人（以下简称持有人）按照规定的程序收回已上市的存在质量问题或者其他安全隐患药品，并采取相应措施，及时控制风险、消除隐患的活动。

4.1.8.1.2 责令召回：由监管机构责令召回的情况。

4.1.8.1.3 模拟召回：模拟每个实体进行召回模拟，以测试流程的有效性，并在必要时确定哪些要点需要改进，以及员工是否需要额外的培训。

4.1.8.1.4 主动召回：由公司决定实施的召回。

4.1.8.1.5 召回委员会：提供召回决议的团队，例如组成成员：质量负责人、质量受权人、生产负责人、企业负责人。

4.1.8.1.6 召回管理团队：组成的团队，负责管理召回操作部分（召回执行）。在决定召回后，召集各相关支持部门成立召回管理团队，以确保召回的实施、沟通和跟进。例如质量负责人、质量受权人、生产负责人、企业负责人、质量部门、生产部门、市场部门。若产品有国际销售的，则由国外代理商负责境外市场产品召回的协调，包括与所在国的药监部门沟通和报告。

4.1.8.2 召回启动

4.1.8.2.1 责令召回

4.1.8.2.1.1 责令召回：监管机构（HA）因质量事件、安全或监管原因而要求的召回。

4.1.8.2.1.2 评估责令召回信息，以确认：

a) 根据确认缺陷、范围、召回级别和召回程度（除非监管机构已经定义）；

b) 受影响的国家/地区和客户（如由公司提供产品客户）；

c) 已流入市场的批次列表（可追溯）。

4.1.8.2.1.3 责令召回可能会触发针对其他国家、批次或产品的进一步主动召回建议。应根据当地法规和监管机构的意见对召回进行分类。

4.1.8.2.1.4 寻求任何必要的专家建议和评估，例如：

a) 对质量事件进行评估；

b) 法律建议和监督；

c) 沟通、商业建议。

4.1.8.2.1.5 责令召回通知召回委员会。

4.1.8.2.1.6 制定召回实施的行动计划。

4.1.8.2.2 主动召回

4.1.8.2.2.1 收集相关信息，以评估是否需要执行主动召回，并确定其范围和分类。

4.1.8.2.2.2 寻求任何必要的专家建议和评估。

4.1.8.2.2.3 可根据事件情况、当地法规，和监管机构的意见，建议召回的分级分类。

4.1.8.2.2.4 召回委员会形成召回建议。

4.1.8.2.2.5 确定召回管理团队。

4.1.8.2.2.6 召回决策委员会提交主动召回建议。

4.1.8.2.2.7 提交的信息可包括：

a) 事件描述；

b) 调查摘要；

c) 召回建议的评估和理由，包括召回程度和级别的建议、健康危害评估（如需）以及对持续供应的影响；

d) 准确、完整的相关产品代码和批次列表，包括受影响的国家/地区和其他受影响的运营单位。

4.1.8.2.2.8 召回委员会在完成召回建议的决策。

4.1.8.2.2.9 该决定必须得到所有强制性参与者的一致和正式的认可。

4.1.8.3 内部沟通：

4.1.8.3.1 向相关人员传达召回决定。

4.1.8.3.2 通知所有相关国家/地区的分支机构和实体，即负责管理受召回决定影响的市场的合作伙伴的各分支机构和实体。

4.1.8.3.2.1 当召回仅影响一个国家/地区，通知相关国家/地区的分支机构。

4.1.8.3.2.2 将召回决定及时传达给其它没有被召回直接影响的国家/地区的分支机构或实体，即召回产品在相关的市场上市，但不涉及召回批次。

4.1.8.3.3 根据当地法规评估是否需要通知当地监管机构。

对于中国，如果召回符合以下任一标准，通知药监机构：

a) 与中国境内上市药品为同一品种，但不涉及中国境内药品规格、批次或剂型的；

b) 与中国境内上市药品共用生产线的生产的产品。

对于欧洲，如果某个欧洲国家主管部门发布潜在的产品警报，必须及时通知欧洲所有其他国家。

a) 向每个受影响国家/地区以下职能部门的当地代表传达召回决定。

4.1.8.4 召回实施

4.1.8.4.1 根据相关法规准备必要的信息和支持文件。

4.1.8.4.1.1 召回通信包：给监管机构的信息函、给客户的通知函，以及其他相关文件（例如，质量调查报告、危害评估报告）。

4.1.8.4.1.2 支持媒体沟通的通信包：备用声明、在需要的情况下供面向客户的岗位使用的问答文件（例如，客户服务团队）。

4.1.8.4.1.3 相关负责分销的实体负责人负责协调管理流向追溯。

4.1.8.4.2 定义在受影响国家/地区停止产品分销的时限，和实施召回的时限。尽快冻结仍在公司管控的批次。

4.1.8.4.3 在启动产品召回之前准备好必要的信息和支持文件。

4.1.8.4.4 冻结产品与可用库存隔离，直到确定最终决定。

4.1.8.4.5 召回管理团队与各相关国家/地区的分支机构、或管理分销伙伴的实体合作，确保召回在受影响国家/地区的实施。

4.1.8.4.6 召回管理团队跟进召回的实施，直至召回结束。

4.1.8.5 召回外部沟通

4.1.8.5.1 向监管机构发布召回通知

4.1.8.5.1.1 结合当地要求，向监管机构提交召回通知函。

4.1.8.5.1.2 针对主动召回：

a) 根据当地法规要求，将召回提案通知受影响国家/地区的监管机构；

b) 如果需要，获得监管机构的同意以继续进行召回；

c) 针对质量事件导致的召回，根据当地法规：通知批次产品制造的国家/地区的监管部门。

4.1.8.5.1.3 联系人：根据法规，在适用的情况下，向地区主管部门（例如，欧洲药品管理局）提交召回通知函以期批准。

a) 如果召回产品是根据集中程序注册的，根据产品注册档案中的联系人信息确定受权人。

4.1.8.5.2 向市场/客户发布召回通知

4.1.8.5.2.1 根据与监管机构确认的召回级别和范围（例如客户），确保召回通知向下游的发布。

4.1.8.5.2.2 确保所有接收过召回产品的客户均收到了召回通知。

a) 企业不负责向平行交易商分享召回信息，通常由当地监管机构负责。

4.1.8.5.3 召回实施的沟通和跟进直至结束

4.1.8.5.3.1 实施召回，确认完成监管机构召回通知，确认完成下游召回通知，以及任何问题或咨询。

4.1.8.5.3.2 定期跟踪记录召回产品的退回，包括退回产品的数量平衡和相关销毁证据。

4.1.8.5.3.3 正式结束召回。

4.1.8.6 召回退回产品的管理

4.1.8.6.1 受影响批次的剩余退回产品和剩余库存被明确标识为“召回”，并存储在隔离区域，以防止产品被放行至客户。

a) 召回的产品从客户退回至公司、第三方物流、分销合作伙伴或授权的销毁供应商。

4.1.8.6.2 定期记录退回产品的跟进和销毁。

a) 此更新应考虑已流通的产品数量和已退回的产品数量的数量平衡。

4.1.8.7 召回退回产品的管理

4.1.8.7.1 根据当地法规，无论是需要批准还是仅进行告知，在召回结束时与监管机构进行沟通。

a) 在没有当地法规的情况下：建议在至少一个月无任何新的退货且产品已销毁的情况下，在当地层面关闭召回，除非在特定情况下产品不允许销毁。

4.1.8.7.2 批准在各国家/地区当地销毁退回的产品。

a) 除非当地未授权销毁。

4.1.8.7.3 以下内容确认后，关闭召回：

a) 与召回相关的文档均准确无误，并记录在召回文件中记录数据（例如：数量平衡、销毁文件）。

b) 数量完成总体核对后，同意销毁（如需药监机构同意，需经过药监机构同意），完成的销毁文件应存档在召回档案中。

c) 与召回相关的文档均准确无误，并记录在召回数据库中。

4.1.8.7.4 召回关闭后，更新任何缺失的信息（例如，额外退回）。

4.1.8.8 原料药要求

当需要召回的原料药未用于任何公司的成品中，并且已经发运离开公司的控制范围，相关批次应从客户处退回。

4.1.8.9 定期评估召回流程的有效性

4.1.8.9.1 通过模拟召回，定期评估召回和退货流程的适宜性、充分性（至少每三年一次，除非发生实际召回）。该流程应在非工作时间进行，并应选择供应链有代表性的、已流通批次。

4.1.8.9.2 对召回流程步骤的有效性进行评估。

4.1.8.9.2.1 模拟召回执行前，不应提前告知参与者：

a) 在执行前仅通知参与确定模拟召回范围、情景和日期的人员。

b) 在执行期间，所有书面沟通均应在主题标题中包含“模拟召回”字样。

4.1.8.9.2.2 模拟召回的关键步骤如下：

a) 模拟召回的准备；

b) 模拟召回执行；

c) 模拟召回结束会议；

d) 模拟召回有效性评估；

e) 模拟召回关闭。

4.1.8.9.3 制定所需的CAPA 以改进召回流程。

4.1.8.9.4 如果发现行动逾期或存在未执行的行动，应提供合理的解释说明。

4.1.8.9.5 模拟召回期间要执行的活动：

a) 对于在召回过程中负责联系监管机构的每个实体，应提供相应监管机构的最新联系列表（包括地址和电话号码），如适用；

b) 应提供外部客户的最新联系列表（包括地址和电话号码），如适用；

c) 如适用，有处理召回产品退回的程序和系统；

d) 详细的流向追踪和库存清单；

e) 建立拟召回管理团队，如适用；

f) 模拟召回数量平衡。

4.1.9 人员机构、培训管理

4.1.9.1 人员机构

4.1.9.1.1 药品生产企业机构设置

4.1.9.1.1.1 企业应建立正式的书面组织机构图,编辑每个部门和每种岗位员工的书面工作职责描述，以明确企业的部门设置、岗位配备、接口关系、工作职责等。

4.1.9.1.1.2 适当的人员赋以适当的责任和权限，人员分配于组织机构。对一个企业而言，组织机构就是为了实现企业的目标，以业务流程、工作流程、信息流程为基础，通过分工与协调，使承担一定责权角色结构的人整合起来的有机体。

4.1.9.1.1.3 GMP 对制药企业的组织机构的总体要求是既要适应现代化的生产及其企业经营战略，也要适应实施质量保证（QA）与GMP 工作。各国GMP 管理法规均要求企业要有健全的组织和明确的职责，并建立一个独立而权威的质量部门，但不规定制药企业应当有什么样的组织机构，采用何种管理模式。

而按照TQM(Total Quality Management)的观点：现代制药企业组织内的各个部门分别对药品质量担负各自的责任。

4.1.9.1.1.4 组织机构由相应人员组成，企业应当按法规配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，并应明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。

4.1.9.1.2 岗位职责

企业管理层应当将质量职责赋予适当的组织机构，以落实相应质量方针和质量体系的运行。质量并不仅仅是质量部门的职责，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任，责任和决策权力的明确分配是履行质量职责最基本的原则。

各部门职责应明确并形成书面文件，职责的分配要注意既不遗漏必要的职责，也要避免不同机构部门的职责重叠。

制药企业对不同岗位的人员均应有详细的书面工作职责说明, 有相应的职权,岗位人员按职责分配于相应部门，各部门指定的负责人；但质量部门人员的职责不可委托给其他部门的人员,只可委托给本部门具有同样资质的人员。每个人所承担的职责不应过多,以免导致质量风险。岗位的职责不得有空缺,重叠的职责应有明确的解释。

4.1.9.1.3 管理职责

4.1.9.1.3.1 企业高层管理职责：高级管理层对确保有一个有效的药品质量体系来达成质量目标负最终责任，其作用、职责和职权应在全公司内以明确、传达和执行。管理层应该：

a) 参与有效药品质量体系的设计、实施、监测和维护；

b) 给予药品质量体系有力的、清晰可见的支持，并确保其在整个组织内的实施；

c) 确保具有一个及时有效的沟通和上传程序，可以确保质量问题及时有效的沟通和上报；

d) 明确与药品质量体系相关的组织机构中岗位和部门的作用、职责、职权和相互关系；确保组织的层级传达并理解这些相互作用；设立履行药品质量体系职责的独立质量机构是地区法规所要求的，如质量管理部门；

e) 实施工艺性能和产品质量以及药品质量体系的管理回顾分析；

f) 提倡持续改进；

g) 提供适当的资源。

4.1.9.1.3.2 质量方针：

a) 最高领导负责建立企业的质量方针，质量方针是叙述公司质量相关的整体意愿和方向，包括符合现行法规要求的期望，并应有助于制药质量体系的持续改进。

b) 质量方针应被公司内层次的人员沟通理解，且应被定期评价以得到持续的效果。

4.1.9.1.3.3 质量目标：

a) 作为质量策划的一部分，最高管理者应当保证执行质量方针所需的质量目标，并组织内沟通。

b) 质量目标应与公司战略相结合，与质量方针相一致。

c) 质量目标应得到公司相关层级的支持，管理层应当提供适宜的资源和培训达到质量目标。

d) 根据质量目标设定的衡量关键管理、性能指标应当要被建立，监控，定期沟通并起到相应的作用。

4.1.9.1.3.4 资源管理：

a) 管理层应当确定和提供充足的合适资源（人员，资金，物质，设施和设备）以实施和保持企业质量体系，并能持续地提高其有效性。

b) 管理层还应当确保能源被适宜地应用于特定的产品，工艺或场地。

c) 内部沟通

d) 管理层应当确保在组织内建立并实施了适宜的沟通过程。该沟通过程应确保公司内层级间的适宜信息流。

e) 沟通过程应确保产品质量问题和制药质量体系问题能被及时地上报至适宜的管理岗位。

4.1.9.1.3.5 管理评审

a) 最高管理层应当通过管理评审来评价制药质量体系控制，以保证其持续适宜性、充分性和有效性。

b) 管理层应当评估各工作流程适宜性、充分性和产品质量定期回顾的结论，及制药质量体系定期评审的结论。

4.1.9.1.4 集团化企业面临的质量挑战

4.1.9.1.4.1 集团化管理的企业，分子公司众多，任何一个分子公司出现质量问题，都会危及母公司的安全，尤其是跨国企业，每个分子公司的人员情况不同，不同国家对质量的要求不一样，更增加了质量管理工作的复杂性。因此，如何管理好集团的质量工作，如何确保各分子公司履行应承担的质量管理职责，是每一个集团化医药企业应面临的课题。

4.1.9.1.4.2 为了使得集团化企业和集团之下的各个企业都能够有效履行其质量管理职责。目前主流的质量管理方式有两种：集中式和分散式。

a) 集中式：

1) 一般系指集团总部设置统一的最高质量管理机构，负责整个集团的质量管理工作，形成中央集权的形式。

2) 优点是有利于各分子公司统一质量管理标准，总部可以强有力地推进各分子公司质量管理工作。

3) 缺点是由于各分子公司的外部环境和内部情况不同，可能会导致管理方式不切合分子公司当地的实际情况。

b) 分散式：

1) 一般系指集团总部不设置、或仅仅设置人数不多的最高质量管理机构，主要负责集团质量管理的方针政策制定，检查并考核各分子公司的质量管理工作结果，但不干涉各分子公司质量管理的管理过程和具体业务，各分子公司的质量管理机构向自身分子公司的企业负责人负责。

2) 优点是各分子公司可以因地制宜，制定负责自身发展阶段的质量管理目标，并履行质量管理职责。

3) 缺点是总部的控制力较弱，分子公司质量水平参差不齐，影响整个集团的质量管理体系水平的提高。

4.1.9.2 培训管理

4.1.9.2.1 人员培训

4.1.9.2.1.1 制药生产企业的工艺开发、转移、生产，原辅料、中间体、成品的检测、检验、放行，生产设备的选型、安装、验证、使用，各类文件的制定执行等等，各个环节均由人员执行，因此人是影响药品质量最重要的因素之一。因此，员工的素质、技能对整个药品生产企业和药品的质量起着至关重要的作用。

4.1.9.2.1.2 由于药品的特殊性，其生产应严格控制，确保产品质量符合要求，因此与药品的生产及质量管理相关的人员都需要具有相应的专业知识和实践经验。

4.1.9.2.2 培训管理流程

4.1.9.2.2.1 管理层应提供适当的资源和培训来实现质量目标。为了建立一个完善的质量保证体系，要建立从产品设计、研发、生产、储运、销售等各个环节完善的标准操作规程、工艺规程、质量标准及检验方法、验证方案等文件，并对相关员工进行充分培训，确保其理解所从事的工作，遵守规程的要求，并正确地做好记录。

4.1.9.2.2.2 培训流程可以定义在企业的培训管理程序中。一般来说，培训流程至少要包含培训范围、培训内容、培训计划、培训结果、培训文件等重要的GMP 培训因素。

4.1.9.2.3 培训矩阵

4.1.9.2.3.1 培训矩阵规定了职位具体的技能要求和培训课程，定期回顾更新培训矩阵。

4.1.9.2.3.2 在国家，行业，集团标准发生重大变化时将更新。

4.1.9.2.3.3 培训矩阵如需更新，更新时需要明确受影响的部门及岗位，受影响部门对本部门相关岗位员工资质进行回顾，以确保员工具备充足的知识和专业的GMP 能力去履行工作任务。

4.1.9.2.4 培训需求

4.1.9.2.4.1 新员工入职培训：新员工在入职后，均应进行新员工入职培训和新员工资质培训。

4.1.9.2.4.2 人员资质培训：在新员工入职培训课程的基础上，各部门参考培训矩阵，结合员工实际技能和经验等，制定人员资质培训计划。人员资质培训计划经部门负责人批准后，组织实施资质培训并进行考核。

4.1.9.2.4.3 岗位职责变更员工资质培训：当员工岗位职责发生变化，需重新制定岗位职责，部门根据其新的岗位职责制定资质培训计划并经部门负责人批准确认，然后进行培训和考核，并授予相关资质。

长时间不在岗位，需重新评估其工作资质，评估培训需求，实施适当的资质确认和培训更新（例如，在个人长期脱离岗位期间生效的程序）。

4.1.9.2.4.4 对于关键岗位的培训，制定培训方案或计划时，建议增加实操性培训，例如QC 岗位。

4.1.9.2.4.5 GMP 持续培训：培训频率应足以确保人员保持最新并更新GMP 及其分配的任务。使员工保持熟练和专业的GMP 能力去履行工作任务，需拟定年度GMP 培训计划并执行完成。如：保证相关培训能跟得上业界最新的发展趋势；现存质量文件的更新和修订的培训；针对偏差、纠正和预防措施及审计观察项而展开的特别培训等必要的培训。

4.1.9.2.5 培训计划

4.1.9.2.5.1 培训计划是企业实施培训的一个重要工具。

4.1.9.2.5.2 培训计划实施培训的目的就是保证员工持续地获得需要的培训。

4.1.9.2.5.3 建议培训计划需要包含：培训对象（培训的部门或岗位）、培训课程（培训内容）、培训周期、方法。质量部门在拟定年度GMP 培训计划时，需明确年度GMP 培训的具体需参训人员，计划培训时间等因素，跟踪和回顾年度GMP 培训计划的执行情况。应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的年度GMP 培训计划。

4.1.9.2.6 培训的执行

4.1.9.2.6.1 为了保证培训的效果，制药企业可以根据培训的内容，采取不同的培训方式来实施培训。

培训的方式一般如下：

a) 课堂学习：培训者讲解，被培训者学习的培训形式。适用于一般性的GMP 培训。

b) 岗位实际操作学习：培训者讲解、演示，被培训者、完成操作的培训形式。适用于需要深度学习的专业操作和技能。

c) 团队学习：以小组讨论的形式来完成培训。适用于对新法规、新动态的团队谈论形式的学习和交流。

d) 专业机构的专项培训：外部专业公司或培训公司组织的培训。对于有法规规定的特种作业。例如：电工、焊接、压力容器的操作等。必须有资质的培训机构的培训并获得相应的资质证书。

e) 其他形式：例如通过GMP 培训软件，使员工以有趣、互动的形式学习GMP 相关的知识，或者通过视频教程来学习有关操作的内容。

4.1.9.2.6.2 培训实施环节应重视培训教材的质量及讲师的专业性，这直接关系到培训的结果和效果。

培训讲师是一类特殊人员，通常为企业管理人员，或某业务领域的专业人员，或为文件的起草人、审核人或批准人，企业可以建立培训讲师名单，并指定各讲师可开展的培训科目或专题。

4.1.9.2.6.3 为保证培训效果，一次培训内容不宜安排太多，以便于员工理解与领会。为便于增强培训效果，建议多采用互动方式和现场操作方式进行。

4.1.9.2.7 培训有效性考核和评估

4.1.9.2.7.1 培训实际效果的评估分为即时培训效果评价和定期培训效果评估，即时培训效果评价指每次培训后要进行的考试或效果评价。即时培训效果评价的方式可灵活多样，包括现场提问与讨论、现场操作或模拟操作、试卷等考评方式。现场提问的考评方式应考虑参加培训的人数，设定一定数量的问题。

4.1.9.2.7.2 培训的评估方式应该根据培训的主题采取合适的方式进行，例如：学员评估，学员的完成率，自我评估，主管负责人通过观察学员在工作中的表现进行培训效果的评估，培训后的调查问卷，现场操作，答辩/提问、笔试、培训报告等。为了预防一些偏差的重复发生，受训者的负责人和培训代表也应参与到培训评估方式的选择，执行和评估文件的准备工作当中。

4.1.9.2.7.3 对于未通过培训考核的员工，需安排其重新培训及评估，并直到其通过为止。

4.1.9.2.7.4 基于评估结果，回顾目前已经实施的培训，制定补充培训计划。

4.1.9.2.8 培训教材

4.1.9.2.8.1 在培训过程中，至少如下培训需要有正式的教材和试卷：年度GMP 培训计划中所列培训、新员工培训中的GMP 培训。

4.1.9.2.8.2 开发培训教材的人应在这个领域有充足的知识储备，培训教材应由这个领域的专家，或相当于专家的其它同事，或负责人在开课前进行审核。GMP 培训教材需经质量部门的批准。

4.1.9.2.9 培训档案

4.1.9.2.9.1 培训记录至少应包括每次培训签名表、培训教材、考试试卷等。

4.1.9.2.9.2 应给每位员工建立一份培训档案。培训档案应按类存放，以便查找。如公司级年度培训档案、部门级年度培训档案、年度培训计划和总结。

4.1.9.2.9.3 员工档案中通常还应保存每位员工的“手写签名”,以防止代替签名。

4.1.9.2.9.4 企业应制定合适的培训记录保存期限。

4.1.9.2.9.5 对于验证批相关的培训记录，建议结合产品生命周期制定保存期限。

4.1.9.2.10 特殊岗位的持证上岗

对特殊工种的人员和特殊技能操作的人员，可委托有资格培训的机构培训，考核取得资格证书后，持证上岗。如危险化学品从业人员证、制冷作业人员证、剧毒品仓管人员证等。

4.1.9.2.11 培训体系有效性评估

4.1.9.2.11.1 定期对培训体系进行有效性评估，需要相关部门进行审核。

4.1.9.2.11.2 培训体系的有效性评估报告内容，包括但不限于：

a) 培训体系的数据统计分析

b) 培训体系趋势分析

c) 人员资质的有效性评估

d) 培训系统的有效性评估

e) 培训体系是否需要必要的改进

4.2 确认与验证系统

4.2.1 验证主计划

4.2.1.1 验证主计划的要求

4.2.1.1.1 企业需要建立验证主计划，并至少每年更新一次。

4.2.1.1.2 制定下一年度验证主计划前需完成对前一年验证主计划的总结，并形成报告。

4.2.1.1.3 验证主计划的报告是对验证主计划执行情况的汇总和验证结果的概括分析。

4.2.1.1.4 验证主计划是对企业验证的总体概括和验证的总体计划，包括设备确认、仪器确认、公用系统确认、分析方法验证、清洗验证、工艺验证、计算机控制系统验证和运输确认等。

4.2.1.1.5 对于一些大型和复杂的项目，可以准备一份单独的验证计划以做更清晰的阐述。

4.2.1.1.6 验证主计划中应包括验证内容，验证负责部门，验证实施的计划日期。

4.2.1.1.7 验证计划的完成时间可以在预期时间加上一定的缓冲时间例如一个月内完成，如果不能在验证主计划设定的时间内完成验证或确认，需要规定流程，例如采用偏差进行管理。

4.2.1.2 验证主计划内容：

4.2.1.2.1 包括但不局限于以下内容：

a) 企业简介；

b) 验证组织及各部门的职责；

c) 企业设施、设备、系统、方法、工艺的简要介绍及确认和验证的状态；

d) 验证和确认的变更和偏差的管理；

e) 制定可接受标准的指导原则；

f) 验证和确认的原则和策略；

g) 验证的方法和相关的支持程序；

h) 再验证策略；

i) 具体实施验证计划。

4.2.1.2.2 验证主计划中各个分支主计划的起草

4.2.1.2.2.1 设备、设施和公用系统验证与确认分计划清单

a) 分计划中只包括关键的设备、设施和系统。

b) 设备名称，编号，型号，首次确认日期，后续每次确认的日期，截至最近一次确认的日期以及验证状态必须包括在清单中。

c) 实验室仪器及设备可以作为一个独立的计划清单。

4.2.1.2.2.2 计算机化系统验证分计划清单

a) 只有定义为GMP 相关计算机化系统需要列在清单中。

b) 计算机系统的名称，系统编号，首次验证日期，后续每次验证的日期，截至最近一次验证日期以及验证状态需要包括在清单中。

4.2.1.2.2.3 清洁确认分计划清单

a) 适用于直接接触产品的设备的清洗程序都需要包括在清单中。

b) 清洗程序的编号、适用的设备、设备的编号，首次验证日期，后续每次验证的日期，截至最近一次验证的日期以及验证状态，需要包括在清单中。

4.2.1.2.2.4 分析方法验证分计划清单

a) 所有成品的分析方法，原辅料的分析方法，中间过程分析方法以及清洗验证的分析方法都应该包括在清单中。

b) 分析方法的编号，适用的产品/物料，包括检测项目（需要进行验证的项目），首次验证日期，后续每次验证的日期，截至最近一次验证日期以及验证状态都应该包括在清单中。

4.2.1.2.2.5 产品工艺验证分计划清单

a) 所有在本企业进行生产的产品的工艺均应包括在清单中。

b) 生产工艺的编号，相关的产品，首次验证日期，后续每次验证的日期，截至最近一次验证时间及验证状态应该包括在清单中。

c) 没有进行商业化生产的产品，可以不包括在清单中。

4.2.1.3 验证主计划中验证计划的准备

4.2.1.3.1 验证计划中应包括验证内容，验证负责部门，验证实施的计划日期。

4.2.1.3.2 验证主计划中包括周期性再验证计划和周期性回顾计划。

4.2.2 工艺验证

4.2.2.1 工艺验证生命周期的方法

4.2.2.1.1 工艺验证包括了产品和生命周期的一系列活动，分为三个阶段：

a) 阶段1 - 工艺设计：生产工艺在该阶段建立，其制定依据来自于研发和放大生产活动中获得的知识。

b) 阶段2 - 工艺性能确认：该阶段会对已完成设计的工艺进行确认，证明工艺能够用于生产并具有重现性。

1) 该阶段分成2 个子部分，2a 阶段和2b 阶段。

2) 2a 阶段：完成设施、设备和公用系统的确认，这是工艺性能确认的先决条件；

3) 2b 阶段：工艺性能确认(PPQ)，旨在证明对工艺可变性的控制以及生产满足预定质量属性的产品的能力。

c) 阶段3 - 持续性工艺确认：在日常生产中，持续确保工艺在一个受控的状态中。

4.2.2.2 工艺设计

4.2.2.2.1 工艺设计用于新产品的工艺开放，或产品生产工艺发生显著变化，如处方变化、生产参数变化、增加或删除工艺步骤等。

4.2.2.2.2 在工艺设计时应考虑生产设备的功能和限制、物料批次的差异性、人员因素、环境条件、检测分析等因素。

4.2.2.2.3 应设计合适的试验来测试不同变量以获得工艺知识，如物料性状或工艺参数。产品的研究结果应体现在研究报告中，包括：

a) 物料的质量属性，特别是关键物料的质量属性；

b) 设备和工艺参数，特别是关键工艺参数(CPP)；

c) 过程控制；

d) 中间体和成品质量属性，特别是关键的质量属性（CQAs）。

4.2.2.2.4 工艺设计报告应对工艺性能确认阶段所设定的工艺参数范围提供合理的建议，这是工艺性能确认的前提。

4.2.2.2.5 在进行产品转移时，生产工艺的确立应基于研究报告和历史的生产经验及相关文件。在产品转移时，若关键的生产设备、物料来源、工艺参数等发生变更时，建议至少进行一批试验批（工程批）生产。

4.2.2.2.6 必要时，为了降低商业化生产批次的质量风险，相应的控制策略可在工艺设计阶段进行调整。

4.2.2.3 工艺性能确认

4.2.2.3.1 总则

4.2.2.3.1.1 工艺性能确认需要能够代表常规工艺和设施设备的最终设计状态，该工艺的建立是基于良好的科学原理，并遵循GMP 的要求执行。

4.2.2.3.1.2 工艺性能确认的设计很大程度上依赖于从阶段1 工艺设计阶段获得的数据，包括从产品生命周期中已经获得的知识、记录于工艺设计报告中的信息等。

4.2.2.3.1.3 工艺性能确认的批次的确定基于质量风险管理的原则，以证明产品质量持续稳定。通常在最初的验证中，工艺性能确认应包括至少三个连续的生产批次。

4.2.2.3.1.4 工艺性能确认的批量应与商业化生产批次的批量一致，当批量发生改变时，应基于评估确认是否需要重新进行验证。

4.2.2.3.2 实施前提

4.2.2.3.2.1 所有使用设备、设施、公用系统及计算机系统等必须满足生产条件并完成相应验证工作。

4.2.2.3.2.2 生产过程中使用的所有关键仪器、仪表应经过确认或校验，并在有效期内。

4.2.2.3.2.3 分析方法：

a) 对于在日常生产过程中使用到的过程控制和产品放行指标的检测方法，方法学验证必须在工艺性能确认前完成。

b) 对于在工艺性能确认过程中使用到的非常规的分析方法，方法学验证的具体要求取决于该方法和其检验数据的用途。

4.2.2.3.2.4 所有原辅料经过检验，符合质量标准要求。

4.2.2.3.2.5 清洁程序已经建立，必要时，在验证期间可根据收集的数据进行适当的调整。

4.2.2.3.2.6 操作人员已经完成了培训，具有上岗资质，并且经过验证方案的培训。

4.2.2.3.2.7 批生产记录已经被建立。

4.2.2.3.2.8 关键的生产工艺步骤被定义，选择关键的工艺步骤必须有合理的解释。

4.2.2.3.2.9 在验证开始前，关键的工艺参数和限度必须被建立，并在验证期间被监控。

4.2.2.3.2.10 可能影响工艺验证的支持性程序已经被建立，如设备操作程序、清洗程序。

4.2.2.3.2.11 如需进行产品的稳定性考察，应确认产品稳定性考核方案已经批准。

4.2.2.3.3 执行

4.2.2.3.3.1 工艺性能确认是一个复杂的项目，包括很多不同的活动，应进行很好的策划，并考虑以下因素：

a) 产品的类型，属性和法规要求；

b) 在工艺研究或产品转移中获取的信息；

c) 整个项目的计划；

d) 设备和厂房的设计和确认；

e) 物料的确认；

f) 中间体、中间产品或成品的标准；

g) 批生产记录和SOP；

h) 分析方法的验证；

i) 人员培训；

j) 微小变更的累积。

4.2.2.3.3.2 关键质量属性和关键工艺参数：

a) 关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的确定应基于所有风险评估的结论、研究数据和工艺知识。工艺性能确认方案应明确关键工艺参数和关键质量属性及其控制范围。

b) 工艺参数和质量属性定义为关键或者非关键的依据应在工艺研究报告中清楚的描述，包括风险评估的结论。

c) 关键工艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA）的识别及确立是成功进行工艺验证和在产品生命周期中维持生产工艺可持续性的关键。

d) 生产文件应和工艺性能确认文件保持一致，如关键工艺参数和关键质量属性。

e) 在工艺性能确认（PPQ）阶段，应评估是否需要进行操作参数范围的测试，如果工艺设计阶段的数据或者其他科学的评估可以用于支持操作参数范围的建立，则不需要在工艺性能确认过程中进行相应测试。

4.2.2.3.3.3 取样计划：

a) 检测和测试的水平应该能提供足够的数据以证明生产的稳定性。

b) 取样计划应包括取样数量、取样位置、取样频率、取样方法、取样保护措施等，方案中应设计取样表格用于取样时记录。

4.2.2.3.3.4 工艺过程中的关键步骤、关键项目应纳入验证范围。

4.2.2.3.3.5 如果工艺性能确认失败，必须进行调查，根据调查的结果制定相应的纠正和预防措施，包括重新进行工艺设计。如有必要，相应措施完成后，可以重新进行工艺性能确认。

4.2.2.3.3.6 对于非工艺原因（如机器故障，能源供应问题）引起的失败，应增加工艺性能确认批次，保证至少具备三个连续成功批次的工艺性能确认数据。

4.2.2.3.3.7 验证的工艺参数不应与注册申报资料相矛盾，若经验证工艺参数不符合注册申报资料，需通知注册部门重新注册，在被批准后，该批产品才能被放行。

4.2.2.3.3.8 工艺性能确认批次放行的条件应该预先定义。

4.2.2.4 持续性工艺确认

持续性工艺确认包括两个阶段；3a 阶段首次工艺核实，3b 阶段持续性工艺核实。

4.2.2.4.1 首次工艺核实（3a）

4.2.2.4.1.1 收集的数据应可以用于监测相关工艺的趋势，以评估原辅料或者中间体，以及成品的质量。

4.2.2.4.1.2 数据应进行整理分析，目的是在于发现工艺的波动或者不利趋势。

4.2.2.4.1.3 对于所有的新产品，应根据工艺性能确认的结果，建立首次工艺核实方案，方案中应包括需要测试的参数、频率，统计学分析的方法等。

4.2.2.4.1.4 使用控制图和合适的警戒限和行动限追溯过程控制和成品的检测结果。

4.2.2.4.1.5 某些情况下，对运行参数的额外分析可以提供统计上合理的数据，以优化工艺并增强工艺控制能力。

4.2.2.4.2 持续性工艺核实（3b）

4.2.2.4.2.1 持续性工艺核实3b 定期进行，使用统计学方法用于检测工艺性能，和识别工艺的差异性。

4.2.2.4.2.2 产品质量相关的工艺和产品的数据应被收集和分析。这些数据应包括:

a) 关键工艺参数的趋势；

b) 原辅料的质量属性；

c) 半成品的质量属性；

d) 成品的质量属性。

4.2.2.4.2.3 使用统计学方法或者趋势图对这些数据进行分析以证明在整个工艺过程，产品的质量属性被有效的控制。控制图可以用来支持警戒限和行动限的设定。

4.2.2.4.2.4 趋势信号如超过控制范围的结果或者超趋势的结果应该报告，应评估对工艺和产品的影响。

4.2.2.5 工艺再验证

4.2.2.5.1 当工艺或设备发生显著性变化时，应进行工艺再验证。以下变更可以要求进行再验证：

a) 物料的变更（如生产厂家、等级以及质量标准的变化）；

b) 工艺参数的变更（如混合或者发酵的时间）；

c) 设备的变更（如增加额外的自动监测设备）；

d) 生产区域或者辅助性系统的变更（如生产场地的重新布局或者新的共用系统）；

e) 产品质量标准的变更。

4.2.2.5.2 当生产设备发生变更时，需根据实际变更情况，评估是否需要进行再验证。当发生重大变更时（如产品生产场地转移）需进行再验证。

4.2.2.5.3 根据产品年度质量回顾建议或偏差调查报告评估结果，必要时进行工艺再验证。

4.2.3 清洁验证

4.2.3.1 原则

4.2.3.1.1 通常，清洁验证适用于：

a) 直接接触产品的设备、设施和系统；

b) 不接触产品，但是可能会对产品的质量、纯度、安全性、有效性产生影响的设备、设施和系统。

4.2.3.1.2 专用设备和非专用设备都应进行清洁验证，可接受标准可以不同，但必须有科学的、合理的评估。

4.2.3.1.3 直接接触产品的设备（专用和非专用）的清洁验证项目检查，包括但不局限于以下项目：

a) 目检: 应无可视残留；

b) 如适用，应无异味；

c) 活性成份残留；

d) 微生物/内毒素残留；

e) 若清洗过程中使用除水、乙醇外的其它清洁剂，则需进行清洁剂残留量的检查；

f) 辅料：辅料通常不作为关键的污染源，若该辅料较难清洗，则需进行辅料残留量的检查。

4.2.3.1.4 对于非直接接触产品的设备、设施，检查项目应包括但不局限于以下项目：

a) 目检，应无可视残留；

b) 如适用，应无异味；

c) 微生物残留，如经过评估需要；

4.2.3.1.5 产品残留限度标准

4.2.3.1.6 清洁验证应包括设备使用后至清洁前的间隔时间和设备清洁后的保存时限的验证。

4.2.3.1.7 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，如残留物，通常应当至少进行连续三次。

4.2.3.1.8 对于人工清洗的清洗程序，在验证过程中应有不同的操作人员执行。

4.2.3.1.9 残留物“（只写）测试直至合格”，在清洁验证中是不被允许的。

4.2.3.1.10 清洁验证完成后，应有监控程序来保证清洗程序的验证状态没有漂移。

4.2.3.2 研发阶段产品的清洁确认

4.2.3.2.1 在产品研发如产品设计阶段，或者产品转移阶段，可以使用清洁确认的方法。

4.2.3.2.2 清洁确认也适用于研发临床Ⅱ期药品或者API（如批量变化，小批量产品，不频繁生产）。

4.2.3.2.3 在一些特殊情况下，产品检测分析方法未建立，或者有效剂量数据未知，可以使用活性成分或者清洁剂的一些默认限度作为清洁确认的可接受标准，如分析方法的定量限等，也可以使用TOC（总有机碳）等方法进行检测。

4.2.3.2.4 当临床Ⅲ期的产品在企业进行商业化规模生产时，应按照对商业化生产的产品的要求，建立清洁确认的可接受标准。

4.2.3.3 清洁验证的评估

进行清洁验证前，应进行评估，以确定验证的范围、程度以及可接受标准，通常应包括以下内容：

4.2.3.3.1 所有产品都应进行风险评估，并按照OEB 等级对产品进行分类，OEB 是指基于员工安全的目的，使用产品毒性数据进行计算，按照可接受日曝露剂量进行分类。

4.2.3.3.2 相关产品的批量、成分、毒性、可清洁程度和可溶解性等。

4.2.3.3.3 每一个产品成分的性质。

4.2.3.3.4 涉及清洁剂/消毒剂的成分的，其毒性、可清洁程度和可溶解性等性质，需证明符合性。

4.2.3.3.5 设施设备需明确适用内容，如：

a) 生产区域的清洗程序；

b) 专用或者非专用的设备；

c) 设备直接接触产品或者非直接接触产品；

d) 交叉污染的风险，如活性成分之间，或者其他物质如清洁剂等之间的交叉污染；

e) 潜在的微生物污染；

f) 设备的复杂程度以及设备的可清洁性；

g) 最难清洁的部位；

h) 设备的清洗程序，人工清洁或者自动清洁；

i) 直接接触产品/物料的表面积；

j) 清洁程序的适宜性，如设备表面的性质（如不锈钢的化学兼容性）；

k) 生产产品的批量，批次和生产时间；

l) 存放时间，如从结束使用到开始清洁的时间。

4.2.3.3.6 制剂工艺的类型。

4.2.3.3.7 在线清洁(CIP)、设备设计、管道状态、焊接、使用频率、回收。

4.2.3.3.8 如有产品、设备等变更时，应重新进行评估。

4.2.3.4 共线产品清洁验证的方法-矩阵法

4.2.3.4.1 矩阵法通常适用于多产品共线的情况，清洁验证矩阵中应包括一系列的特征参数，以确定一个或者一定数量的样本可以代表一个组的情况，通常，应考虑产品、设备链，生产工艺，清洗程序等，并通过风险评估的方式被记录。

4.2.3.4.2 矩阵法可以适用于以下几种情况：

a) 生产多种特征相似的产品；

b) 几个相似的设备使用同一个清洗程序进行清洗。

4.2.3.4.3 对每一设备的每一清洗程序建议均进行验证。

4.2.3.4.4 目标产品的选取应进行风险评估，并形成文件。目标产品的选取从以下几个方面考虑：

a) PDE（每日允许暴露量）；

b) 溶解度，应有相应的科学数据，如药典中数据；

c) 产品浓度或者有效剂量；

d) 可清洁性；

e) 毒性，如LD50 值；

f) 产品的生产情况，如批次，生产时间等；

g) 产品性质和化学结构。

4.2.3.4.5 当这些条件不足以清楚的定义单个最差风险产品情况时，可以有多个最差情况。

4.2.3.4.6 最差产品的评估以及清洁验证次数的决定应在风险评估或者在清洁验证方案中描述。

4.2.3.5 设备待清洗时间和清洗后存放时间

4.2.3.5.1 待清洗时间（设备使用后至清洁前的间隔时间）

4.2.3.5.1.1 设备的待清洗时间应根据工艺和用户的需求确定。

4.2.3.5.1.2 验证应能证明，即使是在最差的待清洗时间下，清洗程序也能够有效的进行清洁。

4.2.3.5.1.3 待清洗时间的验证应连续进行三次。验证过程中放置的最短待清洗时间即为经过验证的最长待清洗时间。

4.2.3.5.2 清洗后存放时间（设备清洁后的保存时间）

4.2.3.5.2.1 清洗后存放时间的验证应提供足够的证据证明设备在日常清洗和存放后不会有非预期污染的增加。

4.2.3.5.2.2 设备应在干燥的环境下储存，设备中不得有残留的积水。

4.2.3.5.2.3 清洗后存放时间的验证应连续进行三次。验证过程中最短的清洗存放时间即为经过验证的最长存放时间。

4.2.3.6 测试方法

4.2.3.6.1 目测法

4.2.3.6.1.1 通常情况下应该首先对已清洁的设备内表面进行目测以确定清洁的效果。

4.2.3.6.1.2 目测法是为了确认无任何可见残留、无异味（如适用）。

4.2.3.6.1.3 目视检查应包括整个设备可见的，与产品直接接触的表面，特别是设备上经评估的最差残留位置。

4.2.3.6.1.4 目测的方法应该被详细的描述。相关的人员应该被充分的培训，了解设备的最差点以观察可能的残留。

4.2.3.6.2 擦拭法

4.2.3.6.2.1 对于不规则的设备表面，可使用擦拭法进行取样，在方案中注明。该方法可用于活性成分残留、清洁剂残留和微生物残留的取样。

4.2.3.6.2.2 取样点的取样面积，或者对于一些小部件多次取样后的总面积。取样面积必须在方案或者批准的程序中明确描述。

4.2.3.6.3 淋洗法

4.2.3.6.3.1 当设备表面不能用擦拭法取样时，可选用淋洗法。该方法可用于活性成分残留，清洁剂残留和微生物残留的取样。

4.2.3.6.3.2 应根据检测方法的灵敏度来规定淋洗量。

4.2.3.6.4 直接接触法

该方法适用于平整的设备表面，只用于微生物残留的取样。

4.2.3.6.5 取样点的选择

选择设备表面的最差情况进行取样，如最难清洗的部位，残留水平最高的部位。

4.2.3.6.6 限度

将依据1/1000日有效剂量和10ppm计算的限度和依据PDE或者估计PDE值计算的限度进行比较，选择最低值作为清洁验证最终的可接受限度。

4.2.3.7 清洁验证状态维护

4.2.3.7.1 依据设备的清洗验证结果进行最差残留位置的修正。设备清洗验证结果状态可以通过周期性的测试和回顾结果，对设备清洁）进行维护。

4.2.3.7.2 周期性测试和回顾报告中应包括最终的结论。

4.2.3.8 清洁再验证

4.2.3.8.1 在设备清洁验证中，应评估是否需要周期性再验证，以确定清洁程序与初始的验证状态一致，并且其可接受标准始终有效。

4.2.3.8.2 由偏差、变更引起的再验证。

4.2.3.8.3 任何对生产系统的变化都应评估对相关清洗程序的影响，是否需要进行再验证，这些变化可以包括：

a) 新产品的引进或者退役；

b) 待清洗设备的变化或者清洁剂变化；

c) 用于清洗活动的设备的变化，如CIP 站；

d) 清洗程序的变化或者建立新的清洗程序；

e) 相关产品处方，剂量，批量或者批次大小变化；

f) 生产工艺的变化，影响到了设备的受污染程度。

4.2.3.8.4 变更后是否需要进行清洗验证或者清洗验证次数应根据变更的复杂程序和对产品质量的影响确定。

4.2.3.8.5 对于新产品或者新设备引入，评估是否需要进行清洗验证或者清洗验证次数应根据变更的复杂程序和对产品质量的影响确定。

4.2.4 设备确认

4.2.4.1 设备确认概述

企业的生产设备、检验仪器均要进行确认，并保持持续的验证状态。设备确认是对设备的硬件、软件及各功能进行测试，确保设备的各项指标能达到预期的要求，以保证持续、稳定的生产出符合预期质量要求的产品。对于设备确认，主要依据ISPE Baseline 5《调试和确认》和ISPE GPG《基于风险管理的调试和确认》进行。

4.2.4.2 设备确认生命周期

4.2.4.2.1 设备全生命周期管理通常包括设备供应商的选择、设备的设计、选型、采购、安装、调试、

确认、校准、使用和清洁、维护与维修、退役等各阶段。设备在其全生命周期的各个阶段，应符合国内外GMP 的标准与法规要求。企业应制定相应的管理规范和操作标准。

4.2.4.2.2 设备包括生产设备、检验设备以及其他公用设施：

a) 生产设备：用于产品生产、加工、包装的设备等。

b) 检验设备：用于产品检测、分析的设备、仪器等。

c) 其他公用设施：空调净化系统、制药用水系统、纯蒸汽系统、洁净压缩空气系统等。

4.2.4.2.3 设备确认和设备生命周期密切相关，涵盖设计、建造、确认、使用维护，直到终止退役。

通常包括用户需求说明（URS）、设计确认（DQ）、工厂验收测试(FAT)/现场验收测试(SAT)、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）、-周期性再确认/变更后的补充确认、-退役确认。

4.2.4.2.4 根据ISPE 调试与确认第二版，基于产品的关键质量属性（CQAs）和关键工艺参数（CPPs）输出设备的关键设计要素（CDEs）和关键方面（CAs）并进行确认以保证COAs 和CPPs 可以得到有效稳定的呈现。

4.2.4.2.5 用户需求说明（URS）：

a) 用户需求说明（URS）是设备设计、制造以及后续调试与确认的基础与依据。

b) 建议企业对可能影响产品质量的系统或直接影响系统制定URS。URS 可以是单独正式的URS 文档，也可以将URS 的说明包含在其他文件中，例如采购清单，功能规范，变更申请或者数据表等。

c) 通常URS 制定应考虑内容包括但不限于：法规方面的要求(GMP 要求、环保要求等)，安装方面的要求和限制(尺寸、材质、动力类型、洁净级别等)，功能方面的要求，文件方面的要求，同时应考虑药品本身的特点以及工艺方面的要求。

d) 通常URS 须经系统所有者（操作使用部门）、相关专业的专家评审及质量部门批准。非单独正式的URS 文档也应考虑进行审批。

e) URS 的变更通常涉及到设备设计的变化，企业需考虑通过变更程序进行管理。

f) 用户需求说明是起草所有验证文件的基础，在整个验证的生命周期中，都应该被追溯。

4.2.4.2.6 DQ：

DQ是以文件的形式记录和证明设备的设计符合GMP的要求和用户需求标准。确认设计能够充分控制系统风险评估识别的产品质量和患者安全风险。还应当对用户需求说明中的要求进行确认。通常，以下项目需要注意:

a) 设施、设备和系统的设计符合GMP 和用户需求标准的保证；

b) 关键设施和服务器的连接以及技术图纸；

c) 设备表面和材料的标准；

d) 关键参数的可接受标准；

e) 软件的描述，包括：控制系统和数据获取系统；

f) 对于实验室设备，如果适用，应确认与药典的符合性。

设计确认文件应包括设计确认方案和报告，以及由供应商提供的一些技术资料，如TS，FS或者技术图纸等。

4.2.4.2.7 IQ:

安装确认（IQ）是通过对最终安装状态的检查，以证明设备的制造和安装符合设计标准。安装确认通常包括但不限于以下检查内容：

a) 技术资料情况。例如，按照设计标准核查图纸、操作说明书、维护手册、备品备件清单等是否齐全，是否已收集和整理归档。

b) 设备信息参数情况。例如，核对铭牌信息、采购单等是否与设计标准一致。

c) 直接接触产品的设备结构、材质、表面抛光度情况，设备使用的其他物质(如润滑剂、冷却剂等)是否符合设计标准要求。

d) 设备安装连接是否正确。例如：

1) 现场安装是否与竣工图纸一致，包括工艺流程图、电气自控图等；

2) 组件、仪表是否与设计清单一致；

3) 设备与公用设施连接情况；

4) 系统管路焊接、坡度、死角、酸洗/钝化等情况；

5) 设备及管路标识情况。

e) 用于控制或测量用的仪器、仪表校准情况。

f) 自动控制系统安装情况（如涉及），例如控制柜、应用程序软件安装等。

g) 安装设备的清洁情况。

4.2.4.2.8 OQ：

运行确认（OQ）是通过相关功能测试，以证明设备运行符合设计要求。运行确认通常包括但不限于

以下检查内容：

a) 运行测试项目根据设计标准进行制定。功能测试通常包括：设备基本功能、自控系统功能（如系统报警、设备自动控制等）、安全功能（例如设备急停、报警联锁等）等。应提供书面证据证明公用设施、系统或设备均能符合预期使用要求。

b) 运行确认时，应设计测试以证明设备相关参数在其整个正常运行范围内及其运行条件的上下限（包括最差条件）都能符合使用要求，如果挑战设备操作参数上下限，测试次数应能够确保结果可靠。

4.2.4.2.9 PQ:

设备性能确认（PQ）是通过在正常操作方法和工艺条件下证明设备能够有效且可重复运行，符合预定使用要求，保留相关证据。性能确认应包括，但不局限于以下内容：

a) 性能确认时进行最差条件的挑战，比如最大或者最小的装载量，温度，压力或者其他关键参数。

b) 使用生产物料、空白物料，适当的替代品或者模拟产品，以最差条件的批量在正常的操作条件

下进行测试，应对使用的批量，及测试过程中的取样频率和取样量进行评估，并在方案中描述。

c) 测试范围应包括所有工艺的参数范围，除非有工艺开发阶段的文件能证明操作参数的适用性。

4.2.4.3 再确认：

4.2.4.3.1 设备首次确认完成之后，通过日常维护保养、定期校准、定期再确认等方式对其确认状态进行维护，同时应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。

4.2.4.3.2 设备确认完成后，如发生变化应通过变更管理进行控制。当出现下列情况时，应考虑进行再确认：

a) 经历重大维修，或更换关键部件；

b) 设备、仪器的安装地点发生变化；

c) 软件或硬件升级；

d) 由偏差，数据超出标准或数据趋势分析引起；

e) 设备反复出现故障。

4.2.4.3.3 设备周期再确认的频率可通过风险评估方式确定。

4.2.4.4 周期性回顾

4.2.4.4.1 周期性的进行回顾以确保确认的状态没有发生漂移。

4.2.4.5 变更控制

4.2.4.5.1 设备或系统的变更应被详细描述，当出现变更时，应评估其确认状态是否改变。若评估确认状态受影响，应进行合适的再确认。

4.2.5 验证状态的维持及定期回顾

4.2.5.1 变更后再验证或确认

4.2.5.1.1 当设备、工艺、清洁方法及检验方法发生有形变更时，应进行全面评估。评估必须有充足、详细的文件支持，并最终批准。以便确认变更后系统是否仍处于原验证状态，如果原验证状态改变，应实施再验证。

4.2.5.2 因偏差而进行的再验证

4.2.5.2.1 当在日常生产活动中出现偏差，经调查和评估需要进行再验证的应进行再验证。

4.2.5.3 因周期性回顾而进行的再验证

4.2.5.3.1 若周期性回顾中发现任何异常趋势，建议对工艺、设备、系统、方法进行再验证。

4.2.5.4 周期性再验证和再确认

4.2.5.4.1 当设备、工艺、清洁方法及检验方法长期使用未发生变更时，公司需评估再验证和再确认周期。

4.2.5.5 产品的退市

4.2.5.5.1 回顾该产品在整个周期质量稳定情况，对产品各年度回顾以及持续确认情况进行总结，包括产品召回、客户投诉、偏差、变更当情况，确保该产品在生命周期内的工艺稳定，符合用户要求。

4.2.5.6 设备的退役

4.2.5.6.1 设备故障退役时应进行评估上次设备确认至退役期间内设备状态，是否可能存在质量风险。

4.2.5.6.2 计划性退役时应在退役前进行检查确认，证明自上次设备确认至退役期间内，设备的运行状态仍处于相应受控状态。

4.3 物料和产品

4.3.1 供应商管理

4.3.1.1 背景

随着委托生产、委托检验或者委托服务趋势日益增长及供应商的全球化，制药行业的供应链变得越来越复杂，使得制药企业更加依赖供应商，也更容易受到供应商相关风险的影响，这些风险不仅限于质量或合规性问题，供应商管理不善也可能导致业务连续性或声誉风险。此外，监管机构现在提高了对供应商管理的关注度。

4.3.1.2 供应商管理范围

4.3.1.2.1 开发期望及审核要点

4.3.1.2.1.1 作为供应商管理，企业首先需要确认管理范围，供应商管理范围可分为以下3 个部分：

a) 企业药品生产所需的起始物料、溶试剂、包材(如一级、二级和三级包装)、组件、API、辅料、备件、某些产品接触材料(如设备垫片、密封件)等；

b) 检验所需的试剂、培养基、对照品等；

c) 第三方服务商，例如：用于委托检验的合同实验室、用于产品存放的第三方库房、用于产品运输的供应商、校准单位、软件供应商、虫害控制承包商、第三方验证机构等。

4.3.1.2.1.2 日常管理中企业通常会重点关注生产用物料的供应商，而忽略对产品接触材料(如设备垫片、密封件)、第三方服务商的管理。

4.3.1.3 供应商选择

4.3.1.3.1 文件准备

4.3.1.3.1.1 企业采用风险评估的方式确认相关物料及服务的关键性后建立其标准要求，所有同药品生产有关的物料都需要建立质量标准，标准依据来源于行业标准、法规标准、药典标准、供应商标准或工艺的特殊要求。应特别注意标准建立时要充分结合药品的工艺特性，避免出现标准设立过高导致无供应商可达到标准，或标准设置过低导致药品生产质量不满足要求。同时企业需重点关注与产品直接接触的关键耗材的标准的建立，例如硅胶管、滤膜、无菌取样袋等，部分企业会出现未建立此类标准的情况。

4.3.1.3.1.2 供应商管理文件，应包含其全生命周期：供应商的筛选、评估、批准、撤销，以确认供应商体系合规性。

4.3.1.3.2 物料及服务要求和关键性识别企业可根据国际人用药品注册技术协调会(ICH)指南Q8(药品开发)、Q9(质量风险管理)、Q10(药品质量体系)和Q12(药品生命周期管理的技术和法规考虑因素)识别物料和服务的关键性，部分材料和/或服务关键性识别示例见表7：

4.3.1.3.3 确定供应商要求

企业可从以下几个方面确认供应商的要求：

a) 供应商产品技术和运营能力。

b) 质量和监管合规体系。

c) 关系协调和业务能力。

d) 供应商运营系统和业务连续性。

4.3.1.4 供应商初筛

4.3.1.4.1 根据已经批准的质量标准筛选符合要求的潜在供应商。

4.3.1.4.2 筛选潜在供应商：收集供应商质量基本信息和其产品的安全信息。

4.3.1.5 质量参考法规、指南和质量控制等级

4.3.1.5.1 基于公司需求、来源和物料或服务的预期使用目的，确定适用的质量参考法规或指南。

4.3.1.5.2 对其质量控制等级进行分析，控制等级需与所提供物料或服务的关键程度相适应，控制策略可能是：

a) 审计类型（如审计问卷、远程审计或现场审计）和审计频率；

b) 签订质量协议的必要性；

c) 质量文件的审核。

4.3.1.6 供应商批准流程

4.3.1.6.1 批准过程中，应提供物料所必须的信息和知识（如质量标准等）。

4.3.1.6.2 如有法规要求（基于产品注册档案），任何GMP 物料相关的分包行为必须经双方共同批准。

如发生对物料GMP 活动的分包情况，供应商所承担职责不发生转移，其仍需就整体物料供应行为负责。

4.3.1.6.3 在正式与供应商交换保密信息之前，需评估签署保密协议的必要性。

4.3.1.6.4 样品或试验批（如需要），物料需能符合所有质量要求。

4.3.1.6.5 工艺验证（如需要）。

4.3.1.6.6 按照要求进行审计。

4.3.1.7 供应商审计

审计是评估供应商是否符合需求的最有力工具之一。企业需要在文件中明确需要进行现场审计的供应商类型，确定审核的范围和标准(如GMP、ISO、IPEC、API 制造商标准、质量协议)是很重要的。如企业存在集团化的多个工厂，通过在集团内设置共享审计职能部门来集中管理集团内共有供应商审计，或者各子企业之间联合执行共有供应商审计或子企业之间互认、共享审计结果。

4.3.1.7.1 审计类型

供应商审计通常包括如下几种类型：

4.3.1.7.1.1 从审计方式类型可分为：

a) 现场审计：现场审计是获得供应商质量管理体系、技术能力，如人员、设备、设施等的最有效方式。

b) 远程审计：当供应商现场审计不可行、为具有良好审核历史的知名供应商、供应商时，应考虑使用远程审计。

c) 文件审计：即调查问卷审计，适用于不需要现场审计的供应商。

4.3.1.7.1.2 从审计员来源可分为：

a) 自行审计：本企业人员进行审计。

b) 外部审计：需是经资质评估符合要求的顾问或合同商。

4.3.1.7.1.3 从审核类型可分为：

a) 首次审计：新增物料&服务的首次审计。

b) 周期性审计：根据合格供应商规定的审计频率定期进行审计。

c) 临时审计：因为质量或合规性等问题临时发起的审计。

4.3.1.7.2 审计频率

4.3.1.7.2.1 宜根据物料对产品的潜在风险或影响确定审计的方式和频率。

4.3.1.7.2.2 根据供应商审计频率、产品/物料的特性及上一年度供应商审计实施情况的回顾和分析结果，每年对主要物料供应商制定年度审计计划。供应商年度审计计划中需要涵盖对上一年度供应商审计实施情况的回顾和分析。

4.3.1.7.3 使用审计问卷进行审计

4.3.1.7.3.1 审计问卷必须由质量管理部门批准。

4.3.1.7.3.2 企业需要注意核实供应商提供的问卷的完整性，符合要求后方可接受，否则需要按照企业的要求进行补充。问卷必须包括但不限于下列事项：

a) 质量架构（适用于物料和服务）；

b) 质量体系（适用于物料和服务）；

c) 厂房设施和设备（适用于物料，也可能适用于服务）；

d) 生产流程（如适用于物料或服务）；

e) 运输（如适用于物料或服务）；

f) 物料安全性（如适用于物料）。

4.3.1.7.4 现场审计流程

4.3.1.7.4.1 审计前准备

准备以下资料（不限于）：

a) 供应商提供给本公司的物料/服务等清单；

b) 供应商联系人；

c) 商业交易历史（如每年的采购批次，采购数量，退货情况）；

d) 确定该审计所应遵循的法规和标准；

e) 前次的审计报告,不符合项及供应商的反馈和整改情况追踪；

f) 审计申请方与供应商合作期间，由该供应商原因发生的质量问题（若有），供货情况、到货合格率等历史信息；

g) 最近批次的供应商与审计申请方的COA（检验报告，若需要）；

h) 自上次审计后（或1 年内）的主要变更；

i) 公司接收的产品批号，存在投诉的产品批次使用的物料产品批号；

j) 是否有质量协议；

k) 供应商的资质状态（信得过/批准/潜在）；

1) 供应商基本信息，组织架构，技术标准，产品工艺等。

2) 最近批次的COA，包括公司和供应商双方。

3) 物料在特性及生产过程中与本公司注册批件，适应性性证书文件的符合性。

l) 审计组长应根据收集的产品、物料、供应商等信息开始审计准备工作；

m) 确定审计日程。

4.3.1.7.4.2 审计过程

a) 首次会议

1) 审计组长，向供应商代表介绍审计组成员、审计目的和确认日程安排，上次审计的缺陷整改回顾。

b) 审计现场：

1) 审计可以从现场检查开始，通过现场观察、审阅相关的批生产记录、程序、质量标准和各种记录、台帐、询问等方式了解该供应商的总体情况和质量管理水平。

2) 上次审计所发现的问题应进行跟踪，检查整改情况。

3) 供应商或承包商交付多种物料或服务时，则至少需评估其质量体系。

c) 审计范围：审计范围应包括至少以下体系：

1) 供应商资质证明文件；

2) 人员机构；

3) 程序清单；

4) 厂房设施和设备；

5) 质量标准；

6) 质量体系(包括物料和产品的放行)；

7) 厂房图纸；

8) 物料管理；

9) 生产工艺流程和生产管理；

10) 包装和标签；

11) 实验室管理、设备、仪器、检验报告；

12) 计算机化系统。

d) 末次会议

1) 审计组长需向供应商至少列举关键和主要的不符合项，如果需要可以提出改进建议。

2) 需讨论不符合项、澄清特定事项及总结。

e) 审计报告

1) 审计完成后需要审计报告。

2) 审计报告内容，建议应至少包含如下内容：

(1) 供应商名称和地址；

(2) 审计类型；

(3) 物料类型；

(4) 双方的主要参与者；

(5) 审计的物料或服务；

(6) 审计的法规或质量依据；

(7) 不符合项；

(8) 是否符合目前的质量法规；

(9) 是否需要对部分问题进行再次审计确认；

(10)是否可以接受；

(11)前次审计结果及整改完成情况；

(12)前次审计未能如期完成的CAPA。

3) 审计报告应简明清晰，以使质量部门可以对审计有准确完整的了解，且有足够信息评估供应商的适用性。

4) 审计不符合项判定和分类：

(1) 关键不符合项；

(2) 主要不符合项；

(3) 一般不符合项。

5) 最终审计结论及处理方式：

(1) 可接受；

(2) 有条件接受；

(3) 不可接受的。

6) 审计整改情况跟踪

(1) 跟踪其整改措施的实施情况，直至其关闭。

4.3.1.7.5 远程审计

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