FDA发布个体化人类基因组编辑产品BLA申报及上市后管理指南草案

*题图仅做示意用

10月27日，FDA发布《个体化人类基因组编辑产品：生物制品许可申请提交及上市后管理的考虑要点》指南草案，提出将针对同一基因不同致病变异的多个产品变体纳入一份生物制品许可申请（BLA），并允许获批后通过补充申请增加新变体。

生物制品审评与研究中心（CBER）基因治疗一处处长Andrew Byrnes在配套网络研讨会上表示，现行做法将每个个体化产品变体视为独立产品，需要分别开展开发、临床研究并提交BLA；对每位患者重复这一过程，既“不可行”，也“没有必要”（infeasible and not necessary）。该草案旨在填补现行监管框架中的这一空白，使申办者能够在产品获批后继续纳入新的产品变体，从而覆盖携带更多不同致病基因变异的患者。

该指南的适用范围仅限于同时满足三项条件的个体化基因组编辑产品：

（1）产品旨在预防、治疗或治愈单基因疾病或病症（例如常染色体显性、常染色体隐性或X连锁疾病或病症）；

（2）对应疾病或病症由已知致病基因变异引起（例如单核苷酸变异、插入或缺失）；

（3）BLA中包含的所有产品变体均被设计为实现相同的编辑结果（例如，将致病基因变异校正为野生型DNA序列，或选择性使具有致病性的功能获得性等位基因失活）。

指南引入“个体化特征空间”（individualized feature space，IFS）这一概念，用于界定所有产品变体的基因组编辑组分（GE components）可允许发生变化的边界。以仅改变向导RNA（gRNA）间隔序列（spacer sequence）的产品为例，IFS应明确：在BLA中，哪些间隔序列可以被纳入。例如，能够靶向特定基因内某一界定类别致病基因变异，并实现相同编辑结果的任一间隔序列。

对于基因组编辑组分可变特征处于既定IFS范围内的新产品变体，如可根据临床和／或体外数据预测其具有充分的安全性和活性，FDA拟将其视为生产变更，而非新产品。

FDA鼓励申办者在临床开发过程中前瞻性地构建IFS，以便临床研究产生的数据能够支持拟议IFS的边界。支持IFS的临床研究需视具体情况而定；申请人还须为拟议边界提供充分、有力的科学论证。

指南进一步明确，首次BLA可纳入未经临床研究的产品变体，但这些变体应符合既定的体外安全性和活性标准，且已接受临床评价变体的临床证据应足以支持对其安全性和有效性的预测。

获批后新增IFS内变体时，申请人应论证，初始临床研究中接受评价的产品变体能够代表既定IFS内的全部可变范围及预期风险因素。当体外数据与临床安全性、有效性之间的关系已得到充分了解且具有可预测性时，FDA通常不预期新增变体的BLA补充申请包含临床数据；否则，应提供接受该特定变体的受试者的充分临床数据。

当新增产品变体超出既定IFS允许的范围时，申办者需要调整IFS边界，将原本不被允许的变体纳入其中（即IFS扩展）。指南指出，IFS扩展的监管影响取决于拟议变更的性质及风险特征，并以新增编辑器蛋白为例说明两种情形：

新增作用机制相同的编辑器蛋白。此类变更属于IFS扩展，相当于在IFS允许使用的编辑器范围内增加一种新编辑器。申请人应开展全面风险评估，包括提供新编辑器的体外安全性和活性数据，以判断是否需要额外开展临床评价。
新增从根本上改变产品作用机制，或引入显著新增或未知风险的编辑器。采用此类编辑器的产品变体构成不同产品；支持该新产品安全性和有效性的临床数据，应通过新的BLA提交，而非作为既有BLA的补充申请提交。

长期以来，部分罕见病倡导者一直认为，即使不同定制疗法采用的开发思路大体相同，仍要求企业为每种疗法分别提交上市申请，会造成难以承受的监管成本。CBER主任Karim Mikhail在美国国家罕见病组织（NORD）举办的活动上宣布草案时表示：“这将首次为我们提供一条路径。”

不过需要强调的是，该指南的适用范围有限，不包括为支持BLA而开展的临床研究的设计或实施，也不涉及具体的BLA批准路径，例如加速批准或传统批准。此外，对于批准此类已获批疗法的“新变体”所需提供的临床证据类型，该指南也未作明确界定。

除IFS的界定及扩展外，指南还就个体化基因组编辑产品的全生命周期管理提出建议，主要包括：

生产工艺及控制策略：生产工艺设计与控制、生产工艺验证；
产品变体的活性、效力和安全性：活性和效力保障、安全性评价；
向已获批准的BLA中增加新产品变体：在既定IFS内增加新产品变体、扩大既定IFS；
产品标签与命名：标签考虑因素、产品命名与识别。

FDA表示，拟在后续指南中讨论个体化基因组编辑产品临床研究（包括上市后临床研究）的相关考虑。

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