FDA 就无菌眼药向乐敦制药发出警告信，涉及数据造假与未批准新药标签

送达方式：: 通过电子邮件发送，要求阅读回执/送达回执
参考编号：: 320-27-06
产品：: 药品
非处方药

收件人：

收件人姓名

山田邦夫先生

收件人职务

董事长兼代表董事

乐敦制药株式会社

1-8-1 Tatsuminishi
Ikuno-Ku, Osaka
544-8666
Japan

(b)(4)

签发办公室：: 药物评价与研究中心（CDER）; United States

2026年10月14日

警告信
参考编号：320-27-06

致山田邦夫先生：

本警告信告知您，美国食品药品监督管理局（FDA）在对贵公司设施进行检查期间发现了重大违规行为。请立即处理本信中所述的违规行为，不得延误，包括确保分配适当资源以全面解决违规问题并防止其再次发生。本信并非贵公司设施现存违规行为的完整清单。贵公司有责任确保其符合联邦法律的所有要求，包括FDA法规。未能充分解决违规行为可能导致在不另行通知的情况下采取监管行动。

FDA检查

在2026年4月6日至14日对贵公司药品生产设施Rohto-Mentholatum (Vietnam) Co., Ltd.的检查中，发现并记录了违规行为。该设施FDA企业标识符（FEI）为3008808745，地址为越南胡志明市顺交坊越南-新加坡工业园VSIP第5街16号。本次检查依据FDA的法定权限和公共卫生职责进行，旨在保护公众免受不安全、无效和劣质药品的危害。

本警告信概述了成品药现行药品生产质量管理规范（CGMP）法规的重大违规行为。参见《美国联邦法规》第21篇第210和211部分（21 CFR parts 210 and 211）。

由于贵公司的生产、加工、包装或贮存方法、设施或控制措施不符合CGMP，贵公司的药品属于《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. 351(a)(2)(B)所指的掺假药品。

此外，在2026年8月对贵公司产品标签以及网址为 https://rohtoeyedrops.com/ 的网站和贵公司 Instagram 账号 https://www.instagram.com/rohtoeyedrops/ 进行审查时，发现并记录了违规情况。根据我们的审查，贵公司的“ROHTO® Cooling Eye Drops COOL RELIEF”、“ROHTO® Cooling Eye Drops ALL-IN-ONE”、“ROHTO® Cooling Eye Drops MAX STRENGTH”、“ROHTO® Cooling Eye Drops DIGI EYE”、“ROHTO® Cooling Eye Drops OPTIC GLOW”、“ROHTO® Cooling Eye Drops DRY AID”和“ROHTO® Cooling Eye Drops DUAL LIGHT RELIEF”属于《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第505(a)条、21 U.S.C. 355(a)所指的未经批准的新药。此外，这些产品根据 FD&C Act 第502(a)和502(ee)条、21 U.S.C. 352(a)和352(ee)属于标签错误。如下文进一步说明，根据 FD&C Act 第301(d)和(a)条、21 U.S.C. 331(d)和(a)，禁止将上述产品引入或交付引入州际商业。

我们详细审查了贵公司于2026年5月1日对我们 Form FDA 483 的回复，并确认收到贵公司后续的往来函件。

违反《联邦食品、药品和化妆品法案》

CGMP 违规

以下是在我们的检查和审查期间发现的违规情况。提醒注意，这并不是贵公司设施内违规情况的全部清单。

1. 贵公司未能确保实验室记录包含为确保符合既定规格和标准所需的所有测试所产生的完整数据。贵公司还未能按适当间隔清洁、维护，并根据药品性质酌情消毒和/或灭菌设备和器具，以防止可能改变药品安全性、鉴别、强度、质量或纯度并超出官方或其他既定要求的故障或污染（21 CFR 211.194(a) 和 21 CFR 211.67(a)）。

贵公司采用无菌工艺生产非处方（OTC）局部眼用药品。

我们的检查发现了系统性数据造假。值得注意的是，我们在贵公司的环境监测（EM）、人员监测（PM）和清洁记录中观察到严重的数据完整性违规。

伪造的环境监测记录

我们的检查发现贵公司表面监测记录存在严重差异。贵公司的标准操作规程（SOP）要求在 (b)(4) 个位置进行批后表面取样。贵公司承认多次向实验室提交未接触的平板，并确认未进行实际取样。在其他情况下，仅进行了部分取样。

同样，未对在无菌处理室工作的生产和工程人员采集人员监测样品。相反，向实验室提交了未接触的平板，相关记录却显示已进行人员取样。

此外，在另一独立情况中，某批次的活动空气样品在错误位置采集，却被虚假记录为在要求的位置采集。

这些伪造行为从根本上削弱了对你们微生物数据的任何信心。值得注意的是，你们缺乏可靠数据来表明无菌加工操作中存在环境控制，也无法支持批次放行至美国市场。在此期间，除了一次因漏水事件导致的偏差外，你们报告所有 EM 和 PM 采样均为 0 菌落形成单位结果。与之形成鲜明对比的是，在与公司管理层讨论缺陷后，检查期间（2026 年 4 月 10 日至 14 日）进行的实际平板读数产生了大量有微生物生长的 EM 和 PM 样品，包括约 25 次 ISO 5 超标。

伪造清洁记录

你们的 SOP 要求对 ISO 5 表面进行清洁 (b)(4) 房间消毒。尽管清洁记录记载这些活动已于 2026 年 1 月 23 日、1 月 30 日、3 月 10 日和 3 月 21 日完成，但我们的检查未发现清洁活动已执行的证据。你们的管理层确认，记录中的清洁活动并未执行，记录报告了虚假信息。

你们公司严重的数据完整性违规行为，严重削弱了对美国分销药品无菌保证的信心。

在你们的回复中，你们称已暂停供美国市场的药品生产，并通知你们的美国分销商需要停止分销。你们承认 EM、PM 和清洁记录被伪造。你们指出若干根本原因，包括质量保证人员缺乏独立监督，以及对清洁执行缺乏充分的实时监督。你们称已暂停所有相关人员的工作，并聘请独立第三方评估数据完整性问题的范围。值得注意的是，在整份回复中，你们引用历史活菌 EM 数据，以不存在不良趋势为由，作为支持你们初步产品影响评估的关键“质量指标数据”来源。

你们的回复不充分。伪造的 EM 数据不能用于趋势分析。因此，你们的初步产品影响评估不可支持，因为它依赖于已确认不可靠的 EM 数据。此外，你们未充分认识系统性数据完整性违规的潜在范围，该范围远远超出程序缺陷或个人不当行为。众多员工、多种记录类型以及长时间范围内的广泛伪造行为未受遏制，反映出系统性质量失败，并表明你们公司高级管理人员普遍未能履行其确保生产和实验室记录完整性的责任。

针对本函，请提供：

对你们实验室实践、程序、方法、设备、文件记录、监督管理和分析人员能力的全面、独立评估。基于该审查，提供详细计划以整改并评估你们实验室系统的有效性。
对贵公司生产和实验室运营中所使用的文件体系进行全面、独立的评估，以确定文件管理实践在哪些方面存在不足。包括一份详细的纠正和预防措施（CAPA）计划，全面整改贵公司的文件管理实践，以确保在整个运营过程中保留同步、可归属、清晰可读、完整、原始且准确的记录。
由合格顾问监督的全面 CAPA，用于处理微生物取样培养基，以确保数据稳健可靠。建立一个系统，确保监管链不受损害且不中断，并对所有微生物样品进行全面核对，包括但不限于以下内容：
o 每个样品的唯一标识
o 所有处理样品人员的签名
o 对未受损害的样品完整性和监管链进行完整追踪
o 每项活动的日期和时间（例如，样品采集、运输、交付、培养、从培养箱取出）
o 所有培养皿的带数字时间戳的照片
o 优化培养皿上菌落可见性和可检测性的实验室工具和方法
o 进行微生物计数判读人员的签名
o 验证和常规质量保证监督的规定
对贵公司 CAPA 计划的独立评估和整改计划。提供一份报告，评估该计划是否包含有效的根本原因分析、确保 CAPA 有效性、分析调查趋势、在需要时改进 CAPA 计划、确保最终质量部门（QU）的决策权，并得到管理层的全力支持。
对贵公司抗菌效力测试（AET）计划的独立审查，包括确保所有 (b)(4) 产品均使用合理的 AET 研究方案进行评估，并且每种配方在其使用期内均适用。
由合格顾问监督的、针对贵公司清洁和消毒计划的全面评估和 CAPA。建立一个系统，确保稳健的清洁和消毒，并对所有相关活动进行全面验证和核对，包括但不限于：对清洁和消毒执行情况进行有意义的独立验证（在要求的地点、按规定频率使用适当方法），以及有效的常规质量保证监督。

2. 贵公司未能建立并遵循适当的书面程序，这些程序旨在防止声称无菌的药品受到微生物污染，并包括对所有无菌和灭菌工艺的验证。贵公司还未能使用在设计、尺寸和位置上适合其预期用途操作以及清洁和维护的设备来生产、加工、包装或贮存药品（21 CFR 211.113(b) 和 21 CFR 211.63）。

贵公司未能充分设计、控制和管理无菌工艺生产线。

不良无菌操作规范和洁净室行为

我们在多个批次、多名操作人员和多个日期的美国上市眼科药品生产过程中观察到大量不良无菌操作，包括但不限于以下内容：

一名穿着洁净服的操员站在靠近(b)(4)的ISO 5区域内，用(b)(4)捡起暴露敞开的无菌瓶，并将其放回瓶子供应中，而不是将其剔除。
在未记录的干预操作中，操员反复直接在敞口瓶和关键表面上方及接触处使用(b)(4)，且未剔除已暴露的容器。
批次生产结束后，操员将部分使用过的敞口无菌(b)(4)包装组件袋从ISO 5区域移出，存放在ISO 7区域长达(b)(4)，并在未遵循适当做法以确保内容物保持无菌的情况下将其重新用于后续批次。

这些干预操作未记录在批记录中。许多干预发生在(b)(4)区域，该区域内的设备（包括(b)(4)和传送带）直接接触无菌敞口瓶。尽管该区域频繁进行(b)(4)干预，你们仅对无菌工艺生产线的无菌(b)(4)区域进行了不频繁的净化（例如(b)(4)）。

此外，我们在无菌工艺操员的更衣方面观察到多项缺陷。

这些及其他检查发现表明，你们对无菌工艺操作缺乏充分的监督。

设备设计不充分

我们还注意到设备设计缺陷以及缺乏单向气流。例如，(b)(4)的位置阻碍了通向(b)(4)中无菌(b)(4)的单向气流，导致对无菌(b)(4)包装组件的ISO 5保护不足。

你们无菌生产工艺的设计和操作执行应能防止对无菌产品的污染危害。洁净室和无菌工艺生产线的设计缺陷，或无菌操作执行不当，都可能促使污染进入关键工艺区域。

无菌工艺和消毒方面的这些重大偏差进一步表明，对无菌工艺操作的控制不足以确保药品无菌性。

在你们的回复中，你们称操员做法未始终符合你们的程序，并将整改操员和直接主管的资质确认计划。你们还承认烟雾研究存在缺陷。为帮助解决这些缺陷，你们承诺聘请独立第三方专家评估你们的操作，包括无菌操作规范。你们还承诺今后所有烟雾研究均使用合格的、中性浮力烟雾剂，并根据气流评估结果实施纠正措施，包括可能的设计修改。你们的回复还承诺与供应商合作，确保无菌产品的整个ISO 5（A级）区域能够被(b)(4)净化。

你们的回复不充分，因为其未充分解决所观察到的不良无菌操作规范的范围和根本原因。

请参阅FDA指南文件Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice，以帮助你们在使用无菌工艺生产无菌药品时符合CGMP要求，网址为https://www.fda.gov/media/71026/download。

针对本函，请提供：

对您的无菌工艺、设备和设施相关的所有污染危害进行全面、独立的风险评估，包括但不限于以下内容：
o ISO 5 区域内的所有人员交互（例如，尽可能降低或消除 (b)(4) 干预措施的风险）
o 设备适用性（例如，可靠性、能力、人机工程学、位置）和足够的洁净室空间
o ISO 5 区域及周围房间的空气质量，包括但不限于风量和气流
o 设施布局
o 人员流和物料流（在所有用于执行和支持无菌操作的房间内的移动，以及所有物料转移）
o 消毒实践和程序
o 具体的 CAPA 建议，以全面解决风险评估中确定的设计和控制危害
一份详细的整改计划，包含时间表，以解决污染危害风险评估的发现。描述将对您设施的无菌工艺操作设计和控制进行的具体切实改进，并解释 CAPA 计划将如何有力地补救您有缺陷的无菌生产操作。包括对您的无菌工艺生产线和洁净室设计的全面变更。此外，描述您对经过广泛补救的操作进行确认和验证的计划。
您的系统性计划，以确保遵守适当的无菌操作规范、洁净室行为和书面程序，包括但不限于对以下内容进行独立评估并附相应的 CAPA：
o 基于对无菌工艺操作的广泛回顾性审查和前瞻性观察，实际操作的适用性
o 生产管理监督的缺陷，并确定具体改进措施，以确保对所有批次进行有效和常规的监督
o QU 对无菌工艺及其支持操作的监督频率和深度（例如，审计、临时检查、日常互动）
o 书面程序和操作人机工程学的充分性
o 评估还应评价不良无菌技术和洁净室行为可能如何影响您药品的质量和无菌性。
在合格顾问的协助下，对您无菌工艺中的气流单向性进行批判性评估。确保在动态条件下进行烟雾试验，对无菌工艺生产线的气流单向性进行全面完整的评估，包括动态交互和无菌干预的影响。这些全面的烟雾试验应在您完成无菌操作整改后进行，并使用适当的做法进行，包括使用中性浮力介质，以适当地可视化气流。
您的 CAPA 计划，以实施对设施和设备的常规、警觉的运营管理监督。该计划应确保，除其他事项外，及时发现设备/设施性能问题、有效执行维修、遵守适当的预防性维护计划、及时对设备/设施基础设施进行技术升级、加强生产现场监督，以及改进持续管理评审的系统。
一份全面的评估和整改计划，以确保您的质量部门（QU）获得有效运作所需的权限和资源，包括但不限于以下内容：
o 确定贵公司所用程序是否稳健且适当
o 在整个运营过程中为 QU 监督作出安排，以确保程序令人满意并遵循适当做法
o 在 QU 作出处置决定前，对每个批次及其相关信息进行完整和最终审核
o 对调查进行监督和批准，并履行所有其他 QU 职责，以确保所有产品的鉴别、含量、质量和纯度
o 此外，描述高层管理层将如何支持贵公司稳健的质量保证，包括但不限于及时提供资源，以便主动发现和解决新出现的生产/质量问题，确保持续处于受控状态。

3. 贵公司未能彻底调查任何无法解释的差异，或批次或其任何组分未能符合其任何质量标准的情况，无论该批次是否已经分销（21 CFR 211.192）。

贵公司未能充分调查两批无菌眼科药品超出 (b)(4)% 总剔除限度的超限 100% 目视检查结果。贵公司未进行完整的 100% 复检，而仅对每批 (b)(4) 个单位进行了复检，且调查未确定颗粒的性质、组成或来源。两批产品均在未确定颗粒是外源性、内源性还是固有性的情况下放行并运往美国市场。

眼科产品的运营应经过设计，以防止颗粒污染，并保护消费者免受将潜在有害颗粒滴入眼内的风险。此外，在对任何可见颗粒进行分类时，应特别关注外源性或异物，因为它可能表明存在潜在的微生物污染。直接引入眼内的微生物可能对消费者构成严重风险。可能发生不可逆损伤，包括部分视力丧失或失明，并且在某些情况下可能进展为危及生命的全身性感染。

在您的回复中，您承认调查不充分，并且送往外部实验室进行傅里叶变换红外光谱分析的样品无法最终确定颗粒的组成或来源。虽然您发现高剔除率批次与特定 (b)(4) 容器供应商之间存在统计相关性，但颗粒来源未通过分析检测得到确认。

您的回复不充分。在您初次回复时，颗粒及其来源的鉴定仍无定论且不完整。您的回复也未说明尽管存在显著不良质量缺陷趋势，您仍决定放行批次。

自 2019 年以来已收到大量消费者投诉，包括泄漏、灼烧和刺痛感、眼部发红加重、视力模糊的报告，以及异物或“漂浮物”的报告。贵公司对这些客户投诉的纠正措施记录为“无需”或“NA”。

针对本函，请提供：

对贵公司用于调查偏差、差异、投诉、超出质量标准结果、超出限度结果和失败的整体系统进行全面、独立的评估。提供详细的行动计划以整改该系统。您的行动计划应包括但不限于在调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA 有效性、QU 监督和书面程序方面的重大改进。说明贵公司将如何确保调查的所有阶段均得到适当开展。
对贵公司目视检查项目进行全面、独立的评估和整改计划，以确保符合 CGMP。评估和整改应包括但不限于以下内容：
o 对贵公司的 100% 可见异物检查项目实施改进，包括定义药品的关键、主要和次要缺陷以及单项缺陷限度。
o 确保具备适当的方法、设备和人员资质，以可重现地检出可见颗粒物，包括贵公司运营中历史上曾发现的颗粒物。
o 开展严格的确认研究，以确保贵公司的 (b)(4) 可见颗粒物检查系统能够一致且可重现地检出贵公司药品中遇到的各种可见颗粒物。
o 针对难以检查的药品（例如 (b)(4) 容器），酌情实施破坏性试验和其他先进技术（例如 (b)(4)），并采用具有统计学意义的样本量。
o 纳入产品特定知识、工艺经验、偏差调查分析、召回/投诉数据和质量风险管理，以改进目视检查项目。
o 整改贵公司的目视检查项目，包括建立新的书面程序、设备和方法。包括贵公司独立顾问所作审查和提出的建议的摘要。

以下是我们审查期间发现的违规情况。提醒您，这并不是可能与贵公司产品或运营相关的违规情况的完整清单。

未经批准的新药违规

根据对产品标签的审查，“ROHTO® Cooling Eye Drops COOL RELIEF”、“ROHTO® Cooling Eye Drops ALL-IN-ONE”、“ROHTO® Cooling Eye Drops MAX STRENGTH”、“ROHTO® Cooling Eye Drops DIGI EYE”、“ROHTO® Cooling Eye Drops OPTIC GLOW”、“ROHTO® Cooling Eye Drops DRY AID”和“ROHTO® Cooling Eye Drops DUAL LIGHT RELIEF”（统称“ROHTO® Cooling Eye Drops 产品”）属于 FD&C 法案第 201(g)(1) 条、21 U.S.C. 321(g)(1) 项下的药品，因为它们旨在用于疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防，和/或旨在影响身体的结构或任何功能。贵公司产品标签（包括贵公司网站和社交媒体）中提供证据表明这些产品作为药品具有预期用途（如 21 CFR 201.128 所定义）的示例包括但不限于以下内容：

所有 ROHTO® Cooling Eye Drops 产品

“我们的清凉滴眼液还能增强眼部的脂质层，促进泪膜更好的稳定性……”[摘自贵公司“About”网页，https://rohtoeyedrops.com/pages/about]

“ROHTO® Cooling Eye Drops COOL RELIEF”

“ROHTO® 清凉滴眼液 COOL RELIEF……药品说明……用途……缓解红眼……润滑剂……凭借 CoolSense™ 技术，舒缓效果长达 8 小时……专有配方带来清凉……眼部……”[摘自产品标签]

“ROHTO® 清凉滴眼液 ALL-IN-ONE”

“ROHTO® 清凉滴眼液 ALL-IN-ONE……药品说明……用途……润滑剂……缓解红眼……收敛剂……凭借 CoolSense™ 技术，舒缓效果长达 8 小时……专有配方带来清凉……眼部……”[摘自产品标签]

“ROHTO® 清凉滴眼液 MAX STRENGTH”

“ROHTO® 清凉滴眼液 MAX STRENGTH……药品说明……用途……缓解红眼……润滑剂……凭借 CoolSense™ 技术，舒缓效果长达 8 小时……专有配方带来清凉……眼部……”[摘自产品标签]

“ROHTO® 清凉滴眼液 DIGI EYE”

“ROHTO® 清凉滴眼液 DIGI EYE……药品说明……用途……润滑剂……缓解红眼……舒缓效果长达 8 小时……专有配方带来清凉……眼部……缓解因数字眼疲劳引起的红眼和干涩……”[摘自产品标签]
“……专门设计用于缓解数字眼疲劳症状带来的眼部疲劳。”[摘自产品网页，https://rohtoeyedrops.com/products/rohto-digi-eye-digital-eye-strain-eye-drops]

“ROHTO® 清凉滴眼液 OPTIC GLOW”

“ROHTO® 清凉滴眼液 OPTIC GLOW……药品说明……用途……缓解红眼……润滑剂……舒缓效果长达 8 小时……专有配方带来清凉……眼部……”[摘自产品标签]

“有助于改善角膜表面的健康……”[摘自产品网页，https://rohtoeyedrops.com/products/rohto-eye-drops-optic-glow-eye-whitening-drops]

“ROHTO® 清凉滴眼液 DRY AID”

“ROHTO® 清凉滴眼液 DRY AID……药品说明……用途……润滑剂……舒缓效果长达 12 小时长效……修复天然泪膜……专有配方带来清凉……眼部……修复泪膜的所有层……”[摘自产品标签]

“Rohto® Dry Aid® 滴眼液，适用于干眼，采用 Liquid Shield™ 技术……随时间修复天然泪膜……与大多数仅作用于泪膜单一层的非处方滴眼液不同，采用 Liquid Shield™ 技术的 Rohto® Dry Aid® 以独特方式作用于所有层，模拟稳定、天然的泪液，从而为泪膜补充水分。”[摘自产品网页，https://rohtoeyedrops.com/products/rohto-dry-aid-eye-drops-for-dry-eyes]

“ROHTO® 清凉滴眼液 DUAL LIGHT RELIEF”

“ROHTO® 清凉滴眼液 DUAL LIGHT RELIEF……药品说明……用途……润滑剂……我们的滴眼液……缓解数字眼疲劳症状……保护您的角膜细胞免受紫外线和蓝光损伤……HydroCorneal™ 保护技术”[摘自产品网页，https://rohtoeyedrops.com/products/rohto-dual-light-relief-hydrating-eye-drops]

“ROHTO® Dual Light Relief……它采用 HydroCorneal™ 保护技术，保护角膜细胞免受紫外线损伤。”[摘自您的 @rohtoeyedrops Instagram 帖子，https://www.instagram.com/p/DQb_GmTAD7c/]

基于上述标签证据，“ROHTO® 清凉滴眼液 COOL RELIEF”“ROHTO® 清凉滴眼液 ALL-IN-ONE”“ROHTO® 清凉滴眼液 MAX STRENGTH”“ROHTO® 清凉滴眼液 DIGI EYE”“ROHTO® 清凉滴眼液 OPTIC GLOW”“ROHTO® 清凉滴眼液 DRY AID”和“ROHTO® 清凉滴眼液 DUAL LIGHT RELIEF”拟作为眼科药品使用。如下文所述，这些药品属于未经批准的新药，其上市销售违反了《FD&C 法案》第 505(a) 条和第 301(d) 条，即 21 U.S.C 355(a) 和 331(d)。

根据《FD&C法案》第201(p)条（21 U.S.C. 321(p)），如果某药品在其标签所规定、推荐或建议的使用条件下未被普遍认定为安全有效（GRASE），则该药品属于该条所指的“新药”。除若干不适用于本情形的情形外，未经FDA依据《FD&C法案》第505(a)条（21 U.S.C. 355(a)）批准的申请生效，新药不得引入或交付引入州际贸易。对于上述已识别的这些药品，目前没有依据《FD&C法案》第505条（21 U.S.C. 355）获得FDA批准的申请生效。

根据《FD&C法案》第505G条，某些未经批准申请即上市的非处方药——通常称为“OTC专论药”——如果符合适用要求，可以合法上市。对于非处方眼科药品，例如您的ROHTO® Cooling Eye Drops产品，要成为GRASE且不属于新药，产品必须（除其他要求外）符合适用的OTC专论中的条件，此处即《非处方（OTC）专论M018：供人使用的非处方眼科药品》（以下简称“M018”）。¹ 然而，您的非处方ROHTO® Cooling Eye Drops眼科药品因下文所述原因不符合M018规定的条件。

您的ROHTO® Cooling Eye Drops产品标签上的声称包含M018不允许用于眼科药品的预期用途。具体而言，您所有ROHTO® Cooling Eye Drops产品的名称均含有“Cooling”一词。此外，您网站的“About”网页称您的ROHTO® Cooling Eye Drops产品“strengthen eye’s lipid film, promoting better stability of the tear film”。另外，您的“ROHTO® Cooling Eye Drops COOL RELIEF”、“ROHTO® Cooling Eye Drops ALL-IN-ONE”、“ROHTO® Cooling Eye Drops MAX STRENGTH”、“ROHTO® Cooling Eye Drops OPTIC GLOW”和“ROHTO® Cooling Eye Drops DUAL LIGHT RELIEF”产品标签称该产品“cools eyes”，并提及“CoolSense™ Technology”。此类声称超出了OTC眼科药品所允许的一般预期用途，不符合M018。

此外，您的产品“ROHTO® Cooling Eye Drops DIGI EYE”、“ROHTO® Cooling Eye Drops DUAL LIGHT RELIEF”和“ROHTO® Cooling Eye Drops OPTIC GLOW”包含M018不允许的额外预期用途。例如，您的“ROHTO® Cooling Eye Drops DIGI EYE”产品标签称：“Soothes Redness and Dryness due to Digital Eye Strain”，您的网站称该产品“designed to provide eye strain relief from the symptoms of Digital Eye Strain”。另外，您的网站称“ROHTO® Cooling Eye Drops DUAL LIGHT RELIEF”产品旨在“……relieve symptoms of digital eye strain”，并“protect your corneal cells from UV and Blue Light damage”。此外，您@rohtoeyedrops Instagram页面的一则帖子称该产品“employs HydroCorneal™ protection technology to protect corneal cells from UV damage”。另外，您的网站称“ROHTO® Cooling Eye Drops OPTIC GLOW”产品“helps improve the health of the corneal surface……”。此类声称超出了眼科药品所允许的一般预期用途，不符合M018。

“ROHTO® Cooling Eye Drops COOL RELIEF”、“ROHTO® Cooling Eye Drops ALL-IN-ONE”、“ROHTO® Cooling Eye Drops MAX STRENGTH”、“ROHTO® Cooling Eye Drops DIGI EYE”和“ROHTO® Cooling Eye Drops OPTIC GLOW”的产品标签声称这些产品“soothes up to 8 hrs.”，而“ROHTO® Cooling Eye Drops DRY AID”的产品标签声称其“Soothes up to 12 hrs.”。此类标注具体时长的延长功效声称不符合 M018。

因此，你们的“ROHTO® Cooling Eye Drops COOL RELIEF”、“ROHTO® Cooling Eye Drops ALL-IN-ONE”、“ROHTO® Cooling Eye Drops MAX STRENGTH”、“ROHTO® Cooling Eye Drops DIGI EYE”、“ROHTO® Cooling Eye Drops OPTIC GLOW”、“ROHTO® Cooling Eye Drops DRY AID”和“ROHTO® Cooling Eye Drops DUAL LIGHT RELIEF”产品不符合 M018 规定的适用条件，也未以其他方式被认定为 GRASE。²据此，这些产品属于《FD&C 法案》第 201(p) 条（21 U.S.C. 321(p)）所指的新药，且根据《FD&C 法案》第 505G 条，这些产品不存在无需获批申请即可合法上市的依據。由于这些产品没有生效的申请，因此属于未经批准的新药。

将这些未经批准的新药产品引入或交付引入州际贸易，违反《FD&C 法案》第 505(a) 条和第 301(d) 条（21 U.S.C. 355(a) 和 331(d)）。

药品标签错误违规

根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第502(a)条、21 U.S.C. 352(a)，你们的 ROHTO® Cooling Eye Drops 产品属于标签错误，因为产品标签包含误导性暗示该药品获得 FDA 认可且符合 cGMP 的声明。具体而言，在你们的“About”网页上，你们以类似 FDA 标志的形式展示了缩写“FDA”。你们在网站上以类似 FDA 标志的形式使用缩写 FDA，误导性地暗示该药品以某种方式获得 FDA 批准或认可。你们的 ROHTO® Cooling Eye Drops 产品并非 FDA 批准申请的对象。此外，你们在网站上声称：“Our manufacturing practices are US FDA GMP Compliant…,”以及“GMP Compliance guarantees our eye drops are 100% sterile, 100% free from contamination, and meet rigorous quality standards….”。一般而言，现行药品生产质量管理规范（CGMP）合规性不得在产品标签上暗示或明示。仅基于某一时间点对 CGMP 合规性的判定，就保证永久符合 CGMP，或保证产品在任何给定时间 100% 无菌或不含污染，是不合理的。此外，当企业在生产某一产品过程中，其运营的哪怕单一环节偏离 CGMP 时，无论该缺陷严重程度如何，该产品均被视为根据 FD&C Act 第501(a)(2)(B)条掺假。当你们在上述不符合 CGMP 要求的条件下生产产品时，贵公司无法可靠地保证该产品无菌、不含污染或符合严格质量标准。此类表述可能误导消费者相信该产品是安全的，尽管存在严重的生产风险。因此，这些产品根据 FD&C Act 第502(a)条、21 U.S.C. 352(a)属于标签错误，因为你们暗示产品获得 FDA 批准且符合 CGMP 的标签表述是虚假或误导性的。

此外，你们的 ROHTO® Cooling Eye Drops 产品根据 FD&C Act 第502(ee)条、21 U.S.C. 352(ee)属于标签错误，因为这些产品是受 FD&C Act 第505G条、21 U.S.C. 355h 约束的非处方药，但不符合该条规定的上市要求，且并非根据 FD&C Act 第505条、21 U.S.C. 355 批准的申请的对象。

将标签错误的药品引入或交付引入州际商业，违反 FD&C Act 第301(a)条、21 U.S.C. 331(a)。

数据完整性整改

你们的质量体系未能充分确保数据的准确性和完整性，以支持你们所生产药品的安全性、有效性和质量。有关建立和遵循符合 CGMP 的数据完整性实践的指导，请参阅 FDA 指南文件Data Integrity and Compliance with Drug CGMP: Questions and Answers，网址为 https://www.fda.gov/media/119267/download。

我们强烈建议你们聘请一名独立、合格的第三方顾问协助整改。针对本函，请提供：

对数据、记录和报告中的不准确和不一致程度进行全面调查。您的调查应包括：
o 详细的调查方案和方法；评估所涵盖的所有实验室、生产运营和系统的摘要；以及对您提议排除的运营任何部分的理由说明。
o 对现任和前任员工进行访谈，以确定数据不准确的性质、范围和根本原因。我们建议这些访谈由合格的第三方进行。
o 对您工厂数据完整性缺陷程度的评估。识别遗漏、篡改、删除、记录销毁、非同期记录填写及其他缺陷。描述您发现数据完整性缺陷的工厂运营的所有部分。
o 对检测/生产/其他数据完整性缺陷性质的全面回顾性评估。我们建议由在发现潜在违规领域具有特定专长的合格第三方评估所有发生情况。
对观察到的失效对您药品质量潜在影响的当前风险评估。您的评估应包括分析受数据完整性事件影响的药品放行对患者造成的风险，以及分析持续运营带来的风险。
贵公司的管理策略，包括全球纠正和预防措施计划的详细信息。您的策略应包括：
o 详细的纠正措施计划，描述您打算如何确保所有数据的可靠性和完整性，包括分析数据、生产记录以及提交给FDA的所有数据。
o 对每项数据完整性偏差根本原因的全面描述，包括证据表明当前行动计划的范围和深度与调查和风险评估的发现相称。说明对数据完整性违规负有责任的人员是否仍能影响贵公司CGMP相关数据或药品申报数据。
o 描述您已采取或将要采取的临时措施，以确保您药品的质量并保护患者，例如通知您的客户、召回产品、进行额外检测、将批次加入您的稳定性计划以确保稳定性、药品申报行动以及加强投诉监测。
o 描述任何补救工作和改进的长期措施，包括程序、流程、方法、控制、系统、管理监督和人力资源（例如培训、人员配置改进），旨在确保公司数据的完整性。
o 承诺由合格顾问进行至少两年的广泛年度审计，以在您执行数据完整性补救方案后协助评估CAPA有效性。
o 告知FDA您是否会聘请首席诚信官，该官员被充分授权接收员工报告数据完整性问题的匿名投诉，并有权确保任何潜在违规行为得到及时调查（由独立质量保证职能部门进行，必要时借助外部实体的专业知识）。
o 上述任何已在进行或已完成活动的状态报告。

药品召回

2026年7月7日，FDA与贵公司召开电话会议，建议贵公司召回美国市场上的所有药品批次。2026年7月8日，贵公司同意自愿召回美国境内当前流通的所有药品。

2026年7月14日，由于缺乏无菌保证，贵公司启动了对 Rohto Cool Relief、Rohto All-In-One、Rohto Max Strength、Rohto Digi-Eye、Rohto Optic Glow 和 Rohto Dry Aid 所有批次的自愿召回。相关召回信息已发布在 FDA 执法报告网站上：

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/ires/index.cfm?Product=221557
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/ires/index.cfm?Product=221558
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/ires/index.cfm?Product=221559
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/ires/index.cfm?Product=221560
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/ires/index.cfm?Product=221561
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/ires/index.cfm?Product=221562
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/ires/index.cfm?Product=221563
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/ires/index.cfm?Product=221564

药品生产暂停

我们注意到贵公司承诺暂停该设施内所有面向美国市场药品的生产。针对本函，请说明贵公司未来是否打算恢复该设施面向美国市场的药品生产。

如果贵公司计划恢复受《FD&C 法案》监管的任何生产运营，请在恢复药品生产运营之前通知本办公室。如果贵公司恢复 CGMP 活动，贵公司有责任解决所有缺陷和系统性
问题，以确保贵公司能够持续符合 CGMP。在向本局提交的通知中，请提供整改措施摘要，以证明贵公司已适当完成所有纠正和预防措施（CAPA）。

CGMP 顾问

鉴于我们在贵公司发现的违规行为的性质，如果贵公司打算恢复面向美国市场的药品生产，贵公司应聘请符合 21 CFR 211.34 规定的合格顾问，以评估贵公司的运营并协助贵公司满足 CGMP 要求。该合格顾问还应对贵公司整个运营开展全面的六大系统审计³，以评估 CGMP 合规情况，并在贵公司寻求解决其与 FDA 的合规状态之前，评估贵公司纠正和预防措施的完成情况及有效性。

聘用顾问并不免除贵公司遵守 CGMP 的义务。贵公司的高级管理层仍负责解决所有缺陷和系统性问题，以确保持续符合 CGMP。

结论

贵公司有责任调查并确定任何违规行为的根本原因，并实施纠正和预防措施，以确保未来和持续合规，使这些违规行为及其他违规行为不再发生。

2026年8月13日，FDA 将贵公司所有拟进口至美国的药品和药品产品列入 Import Alert 66-40。

在完全解决任何违规行为且我们确认贵公司符合 CGMP 之前，FDA 可能暂缓批准将贵公司列为药品生产商的新申请或补充申请。我们可能重新检查，以核实贵公司已完成针对任何违规行为的纠正措施。

未能解决任何违规行为还可能导致 FDA 继续依据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 801(a)(3) 条（21 U.S.C. 381(a)(3)）拒绝 Rohto-Mentholatum (Vietnam) Co., Ltd.（FEI 3008808745，地址：No. 16 VSIP Street No. 5, Vietnam - Singapore Industrial Park, Thuan Giao Ward, Ho Chi Minh, Vietnam）生产的物品进入美国。依据该授权，看似掺假的物品可被扣留或拒绝入境，因为其生产中所使用的方法和控制措施似乎不符合《联邦食品、药品和化妆品法案》第 501(a)(2)(B) 条（21 U.S.C. 351(a)(2)(B)）所指的 CGMP。

请在本函收到后十五 (15) 个工作日内将书面回复发送至 [email protected]。请在电子邮件主题行中注明 FEI 3008808745 和 ATTN: Compliance officer Emily Wu，以标识您的书面回复。

如果您有信息认为可以证明您的产品未违反《联邦食品、药品和化妆品法案》和 FDA 法规，请将该信息纳入供我们考虑。

FDA 将警告信发布在 www.FDA.gov。

此致，
/S/

Francis Godwin
Director
Office of Manufacturing Quality
Office of Compliance
Center for Drug Evaluation and Research
U.S. Food and Drug Administration

/S/

Tina Smith
Captain, U.S. Public Health Service
Director
Office of Unapproved Drugs & Labeling Compliance
Office of Compliance
Center for Drug Evaluation and Research
U.S. Food and Drug Administration

cc:
(b)(4)

Mr. Shiramatsu Hirofumi
General Director
Rohto-Mentholatum (Vietnam) Co., Ltd.,
(b)(4)

Ms. Meryl Reis
VP of US R&D, Regulatory Affairs, QA/QC
The Mentholatum Company
(b)(4)

__________________

1 M018 反映了依据第 505G 条制定并生效的相关最终命令中规定的条件；参见 Order ID OTC000023，可在 FDA 网站 OTC Monographs@FDA 获取，https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/omuf/。

2 FDA 未在已发表文献中获悉任何充分且良好对照的临床试验，可支持认定您的 ROHTO® Cooling Eye Drops 产品在其标签所规定、推荐或建议的使用条件下属于 GRASE，FDA 也未依据第 505G(b) 条发布的命令认定这些药品为 GRASE。

3 即依据 FDA 指南文件 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations 所述的质量体系、设施与设备体系、物料体系、生产体系、包装与标签体系以及实验室控制体系。