特别专题 | 配液系统设计与验证：喷淋覆盖率测试方案的选择

特别专题 | 流体工艺应用与实践

随着中国生物药行业的蓬勃发展，越来越多品种的生物药进入商业化生产阶段。流体工艺作为生物制药产业链中的关键环节，其技术水平的提升对药物质量、生产效率及上市进程具有深远影响。

为此，PharmaTEC制药业联合洁维生物特别策划了“流体工艺应用与实践”专题，邀请多位生物制药领域的专家与从业者，分享他们对于流体工艺技术如何赋能生物药商业化生产的思考与见解，共同助力产业实现高质量、可持续发展。

制药配液系统的在位清洗（CIP）是控制交叉污染、满足GMP合规的核心环节，喷淋覆盖率测试则是验证设备润湿可达性与可清洁性设计的关键手段。本文依ASME BPE、PDA TR29、VDMA 及ISPE等国际规范，围绕测试初始状态、高粘度物料增稠剂应用、覆盖率测试与清洁验证的关联三大争议点展开探讨。结合规范解读与工程实践表明：覆盖率测试宜在罐体排空无积水的湿润状态开展；增稠剂可作为高粘度、易成膜物料的风险挑战性介质，非强制必备；喷淋覆盖率侧重润湿可达性，清洁验证侧重残留去除效果，二者各司其职、互为补充且不可替代。文中同时明确CIP工况模拟、清洁验证等实操要点，形成可审计的测试策略与决策框架，为制药配液系统工程设计、验证及合规管理提供参考。

PART.01

引言

配液系统是制药生产的核心工艺系统，其设计与布局直接影响工艺稳定、药品质量与GMP合规性。喷淋覆盖率测试用于评估CIP润湿可达性，是验证设备可清洁性、支撑清洁验证的关键环节。喷淋装置若存在润湿盲区，易引发残留与微生物风险。目前工程实践在罐体预处理、高粘度体系测试、与清洁验证衔接等方面仍存争议。本文结合ASME BPE、PDA TR29等国际规范，梳理关键技术要点，为工程应用提供严谨参考。

PART.02

喷淋覆盖率测试的规范定位与核心内涵

2.1

覆盖率测试的基本定义

根据对ASME BPE标准的常规理解，喷淋覆盖率测试主要用于确认喷淋装置能在设计工况下将清洗液输送至目标表面，其核心是验证润湿可达性。该测试用于评价流体能否到达指定区域，不等同于清洁能力评价，也不能替代清洁验证。

基于行业实践及对ASME BPE标准的理解，其要求测试前罐体应排空且无自由流动积水，但通常不将干燥视为强制前提条件；VDMA核黄素测试技术指南亦明确优先采用湿态测试（一般情况下润湿状态更接近于企业实际工况，且喷淋覆盖率测试不等同于清洁效果，与是否干燥无关），进一步佐证该原则^[1^]。

2.2

PDA与ISPE指南的相关观点

PDA TR29（清洁验证）引入了基于风险的生命周期方法^[2^]。关于增稠剂法规指南未明确提出，很多人提出需要模拟实际生产物料通常是清洁验证需要考虑物料特性，会针对物料特性确定对应清洁剂及清洁的关键工艺参数。ISPE清洁验证生命周期指南同样强调设备可清洁性设计的重要性^[3^]。基于其原则，覆盖率测试可作为该设计评估的一部分，为后续清洁验证提供支撑。当产品具有高粘度、疏水性、成膜性等特征时，企业可基于风险评估结果，决定是否增加挑战性测试条件，用以确认清洁剂及清洁的关键工艺参数，与喷淋覆盖率测试本身无关。

2.3

覆盖率测试与清洁验证的定位区分

喷淋覆盖率测试与清洁验证是目的与阶段不同的验证活动，ASME BPE、PDA、VDMA三大国际规范均明确该核心界定^[1,2,3^]：

● 覆盖率测试：侧重于确认清洗液能否润湿并到达各产品接触表面，属流体可达性的定性物理验证，仅通过可视化手段完成判定。

● 清洁验证：侧重于确认清洗程序能将残留物控制在可接受限度内，属去除效果的定量有效性验证，需结合化学、微生物检测手段。

两者关联密切：充分的喷淋覆盖为清洁程序提供基础物理条件；但覆盖合格并不直接等同于清洁效果合格，三大规范均强调核黄素喷淋测试不可替代后续的化学残留、微生物限度等定量验证。

PART.03

关于测试状态的选择：干燥是否为必要前提

3.1

对干燥测试观点的探讨

有观点认为应在罐体干燥后进行测试，以更接近残留物附着场景。这在一定程度上混淆了润湿可达性与清洁能力的评价边界。覆盖率测试的核心是判断清洗液能否到达表面，不涉及残留物去除的化学、物理机制，因此干燥非必要前提，该观点为ASME BPE、PDA、 VDMA三大规范共同认可。

3.2

实际工况与规范导向

实际生产中，罐使用结束后多处于壁面湿润状态，少有专门干燥步骤。结合对ASME BPE、PDA TR29、ISPE等主流规范原则的理解，均未将干燥列为强制条件；VDMA更将“优先湿态测试、禁止高温干燥”作为强制要求，仅允许必要时室温短时间自然晾干（≤ 3h），进一步明确干燥并非测试的合理前提^[1^]。

从测试合理性看，在湿润无积水状态下测试更贴近真实CIP启动前的设备状态，能更真实地反映喷淋液在壁面的润湿、铺展与流动行为，大幅提升测试结果对实际生产的代表性。

3.3

合理测试状态建议

综合ASME BPE、PDA、VDMA三大规范原则与制药行业工程实践，喷淋覆盖率测试的适宜条件为：罐体充分排空→无可见自由流动积水→壁面保持自然湿润→实施测试。

该条件既符合真实生产的CIP启动工况，也充分体现了国际主流指南的风险与科学理念，在药品监管机构的合规检查中通常具备较好的认可度与可追溯性。

PART.04

增稠剂应用原则、高粘度界定与示踪剂调整

4.1

增稠剂的定位：基于风险的测试手段

常规覆盖率测试可采用清水或核黄素水溶液，增稠剂并非必需测试介质。加入增稠剂旨在提高测试介质粘度，模拟高粘度或易成膜物料对设备壁面润湿、铺展的潜在不利影响，使覆盖评价更具挑战性，属于风险导向下的选择性测试手段。这一原则与VDMA中“可添加羟乙基纤维素（HEC）调节粘度，按场景分级选择配方^[4^]” 的规范要求相契合，两者均强调增稠剂的选择性使用而非强制应用。企业在研究物料特性后，为了确定对应清洁剂及清洁的关键工艺参数而进行研究测试用。

4.2

建议考虑增稠剂的场景

结合PDA TR29与ISPE指南中关于风险与挑战性测试的理念，同时参考VDMA分级配方的应用场景界定，企业在研究物料特性后，为了确定对应清洁剂及清洁的关键工艺参数而进行研究测试，满足以下特征时可考虑进一步使用增稠剂进行挑战性测试：

● 产品粘度较高，或在设备壁面易形成致密膜层；

● 物料疏水性强，在卫生级金属/聚合物表面附着趋势明显；

● 配液系统共线生产高活性、高毒性、高致敏性等高风险产品；

● 历史清洁验证、持续工艺确认数据显示局部点位残留指标存在波动趋势。

4.3

增稠剂测试后：是否需模拟CIP工况进行清洁确认

由于增稠介质属于外来添加物，可能在设备表面形成粘性膜层，从风险控制与科学严谨性角度出发，建议结合实际CIP工况进行清洁效果确认，以验证增稠介质及核黄素可被常规CIP程序有效清除，避免为后续生产引入额外残留风险。可参考的实施方式包括：

●采用生产实际的CIP清洗温度、压力、流量参数进行清洗；

●按生产SOP程序加入对应浓度的清洗剂（碱液/酸液）；

●执行完整的CIP清洗流程后，连续监测淋洗水电导、TOC、pH等指标，确认指标恢复至基线水平；

该步骤虽非法规强制要求，但有助于企业提高清洁验证的成功率，尤其适用于高活性、高风险产品的配液系统。

4.4

增稠剂选择考量

制药行业选用增稠剂时，除满足常规工艺要求外，还需符合ASME BPE对“测试介质与设备材料兼容^[1^]”、VDMA 对“测试介质无动物源性、水溶性好^[1^]”的规范要求，具体基本要求为：

● 具备食品级或制药级资质，生物相容性良好，无动物源性成分（ADI-free，符合VDMA强制要求）；

● 与316L不锈钢、EPDM、PTFE、硅胶等卫生级设备材质兼容，无溶胀、腐蚀、吸附等不良作用（符合ASME BPE材质要求）；

● 水溶性好，可通过常规CIP水漂洗+清洗剂清洗程序完全清除，无残留；

● 化学性质稳定，不易降解、不易滋生微生物，配制后保质期内粘度稳定；

● 粘度调节范围宽，可根据实际物料粘度灵活调配，且配制操作简便。

实践中常用类型包括黄原胶、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、海藻酸钠等，其合规性已得到行业验证，残留风险相对可控；VDMA中推荐的羟乙基纤维素（HEC）也为制药行业常用的合规增稠剂，可根据实际需求选择。

PART.05

覆盖率测试与清洁验证的逻辑关系

5.1

二者的关联性

喷淋覆盖率测试可视为清洁验证的重要前置工程验证活动 ^[1,2^]，ASME BPE、PDA、VDMA三大国际规范均明确这一核心逻辑关系。充分、均匀的喷淋覆盖，是后续清洁程序稳定、有效实施的基础物理条件，若设备存在明显的润湿盲区，将直接导致局部区域残留物无法被清洗液接触，进而引发残留超标、清洁验证失败等问题^[3^]。

5.2

覆盖率测试主要解决的问题

喷淋覆盖率测试聚焦于设备CIP系统的水力可达性，主要解决以下核心问题：

● 喷淋球/喷嘴的安装位置、数量是否合理；

● 喷淋喷射角度是否存在设备内部构件的明显遮挡；

● CIP系统的压力、流量参数是否能支持设备所有产品接触表面的有效润湿；

● 罐体内壁、封头、搅拌桨、接管等部位是否存在难以覆盖的盲区/死角。

5.3

清洁验证主要解决的问题

清洁验证聚焦于CIP程序的残留去除有效性，主要解决以下核心问题：

● 既定的CIP程序能否将产品残留、清洗剂残留控制在法规与企业规定的可接受限度内；

● 设备表面的微生物、内毒素等指标是否能通过CIP程序控制在合格范围内；

● 既定的CIP程序在不同批次、不同操作人员执行下是否具备稳定性与重复性；

● 清洁验证的全过程、数据记录是否满足GMP合规追溯要求^[4,5^]。

5.4

常见理解偏差

结合ASME BPE、PDA、VDMA三大规范的核心要求，行业内对二者关系的常见理解偏差主要包括：

●“已完成清洁验证，可不再进行喷淋覆盖率测试”： 覆盖测试提供设备润湿可达性的基础核心信息，对识别设备盲区/死角具有不可替代的作用，三大规范均要求设备 FAT/SAT阶段必须完成喷淋覆盖率测试，且设备改造、CIP系统变更后需重新验证；

●“覆盖合格即代表清洁合格”：覆盖与清洁分属不同评价维度，覆盖充分仅代表清洗液可接触所有表面，不等同于残留物可被有效去除，三大规范均强调核黄素定性测试不可替代化学/微生物定量残留验证；

●“覆盖率测试应优先采用干燥状态”：干燥条件无任何国际主流规范强制要求，且与实际生产的CIP工况存在明显偏离，VDMA更是明确禁止高温干燥，避免核黄素变性残留导致误判；

●“增稠剂为覆盖率测试必需项”：增稠剂属基于风险评估的清洁验证研究阶段选择性测试措施，常规低风险、低粘度物料体系的测试一般无需使用。

5.5

较为合理的验证流程

结合制药行业主流实践及ASME BPE、PDA、VDMA三大规范的要求，配液系统CIP相关验证的合理逻辑顺序为：

（1）设备机械完整性确认（含材质、焊接、抛光、密封等）；

（2）喷淋装置（喷淋球/喷嘴）安装与定位确认；

（3）CIP系统压力、流量、水力状态确认与标定；

（4）喷淋覆盖率测试（湿润无积水状态）；

（5）基于覆盖率测试结果的CIP程序开发与优化；

（6）清洁验证（含方法学验证、残留测试、微生物测试）；

（7）持续工艺确认与变更管理（含CIP程序、设备状态的定期复核）^[5,6^]。

PART.06

标准测试方法：核黄素荧光法

6.1

方法概述

核黄素荧光法是制药行业应用最普遍、与ASMEBPE（Appendix L）、PDA TR29、VDMA核黄素测试技术指南等标准导向高度一致的喷淋覆盖率测试方法。该方法通过核黄素的荧光示踪特性，实现设备表面润湿状态的可视化判定，测试结果直观、操作简便、可重复性高，被三大国际规范均列为喷淋覆盖率测试的首选方法。

6.2

测试条件建议

结合ASME BPE、PDA、VDMA三大规范的统一要求 ^[1,2^]，核黄素荧光法的测试条件建议如下：

● 罐体状态：充分排空，无自由流动积水，壁面保持自然湿润；

● 核黄素溶液浓度：常规测试0.08～0.22g/L，水质最低为纯化水；

● CIP工况：严格采用设备设计的CIP压力、流量、喷淋时间，与实际生产工况一致；

● 检测光源：使用峰值波长365nm且强度为4000µW/cm²紫外灯，光源强度经校准，检测时距离设备表面约15英寸（约38cm）最佳；（必要时候可以用延伸镜或管道内窥镜辅助检查难以触及的区域）；

● 检测环境：全黑或弱光环境，无环境光干扰荧光观察；

● 检测时机：喷淋程序结束后，设备表面保持湿润状态时立即检测。

6.3

可接受标准参考

结合ASME BPE、PDA、VDMA三大规范的判定标准，核黄素荧光法的可接受标准参考如下，核心原则为100%产品接触表面有效润湿，无盲区/死角：

● 荧光溶液以雾状喷洒在设备所有产品接触表面，呈现连续、均匀的荧光润湿痕迹，无间断、无空白区域；

● 无任何明显未润湿的盲区/死角，包括罐体封头、罐底、搅拌桨背面、轴套等易忽略部位；

● 接管、接口、液位计后部、视镜周边、人孔法兰密封面等关键部位润湿充分；

● 紫外灯照射下无荧光剂残留；

● 核黄素施加检查方法与冲洗后检查方法一致；

● 如果存在核黄素残留应进行记录并制定纠正行动计划再次测试，直至成功，记录对应参数。

PART.0 7

工程实践常见问题与处理思路

7.1

局部区域润湿不充分

该问题为工程实践中最常见问题，主要与喷淋角度遮挡、CIP压力/流量不足、喷淋装置选型不当有关。可通过调整喷淋球/喷嘴的安装位置与角度、优化设备内部构件布局以消除遮挡、提升CIP系统压力/流量参数、更换大覆盖范围的喷淋装置等方式改善；整改后需重新进行喷淋覆盖率测试，直至符合可接受标准。此问题在设计阶段可通过根据物料情况合理选型、流量计算、喷射角度和覆盖率模拟等方式提高测试通过率。

7.2

润湿痕迹边界不够清晰

主要与观察时机延迟、壁面液膜流动、CIP操作参数波动有关。建议喷淋结束后立即在湿态下检测，避免液膜干燥导致痕迹模糊；测试过程中固定CIP系统的压力、流量、喷淋时间等参数，减少人为操作波动；对壁面流挂严重的部位，可适当缩短喷淋后至检测前的间隔时间，提升判定准确性。

7.3

增稠剂相关残留风险 主要与增稠剂选型不当、CIP清洗程序未优化有关。 可通过选择水溶性好、易清洗的制药级增稠剂（如低粘度黄原胶、CMC-Na）、优化CIP清洗程序（适当延长漂洗时间、提高清洗温度）、开展淋洗水电导/TOC连续监测等方式降低风险；测试完成后需确认设备表面无荧光残留、淋洗水指标恢复基线，方可投入后续验证或生产^[3,5^]。

参考文献

[1] VDMA. (2008). Merkblatt: Riboflavintest für keimarme oder sterile Verfahrenstechniken – Fluoreszenztest zur Prüfung der Reinigbarkeit.

[2] ASME BPE Committee. (2024). ASME BPE: Bioprocessing

Equipment.

[3] Parenteral Drug Association (PDA). (2012). Technical Report No. 29 (Revised 2012): Points to Consider for Cleaning Validation.

[4] U.S. Food and Drug Administration (FDA). (1993). Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes.

[5] European Commission. (2015). EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines, Annex 15: Qualification and Validation.

[6] International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE). (2020). ISPE Cleaning Validation Lifecycle Guide.

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