FDA 于 2026 年 10 月 22 日就 PET 药物 CGMP 违规向 Northland Nuclear Medicine, LLC 发出警告信

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参考编号：

320-27-08

产品：

药品

收件人：

收件人姓名

Nathan J. Fleck，药学博士

收件人职务

总裁兼所有者

Northland Nuclear Medicine, LLC

1815 Michigan Ave.
Bismarck, ND 58504-6121
United States

(b)(4)

签发办公室：

药物评价与研究中心（CDER）

United States

2026年10月22日

警告信
参考编号：320-27-08

致 Nathan J. Fleck 博士：

本警告信告知您，美国食品药品监督管理局（FDA）对贵厂进行检查期间发现了重大违规行为。请立即处理本信中所述的违规行为，不得延误，包括确保分配适当资源以全面处理违规行为并防止其再次发生。本信并非贵厂现有违规行为的完整清单。贵公司有责任确保遵守联邦法律的所有要求，包括 FDA 法规。未能充分处理违规行为可能导致监管或法律行动，恕不另行通知，包括但不限于查封和禁令。

FDA 检查

在2026年5月26日至29日对贵公司药品生产设施 Northland Nuclear Medicine, LLC（FDA 企业标识符（FEI）3005334016，地址：1815 Michigan Ave., Bismarck）的检查中，发现并记录了违规行为。本次检查依据 FDA 的法定权限和公共卫生职责进行，以保护公众免受不安全、无效和劣质药品的危害。

本警告信概述了正电子发射断层扫描（PET）药品现行药品生产质量管理规范（CGMP）法规的重大违规行为。参见《美国联邦法规》第21篇第212部分（21 CFR part 212）。

由于贵公司的生产、加工、包装或贮存方法、设施或控制措施不符合 CGMP，贵公司的 PET 药品依据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. 351(a)(2)(B) 的规定属于掺假产品。

我们详细审查了贵公司2026年6月11日对 Form FDA 483 的回复。贵公司的回复不充分，因为贵公司未能提供供评估的支持性文件，也未能提供为使运营符合 CGMP 而采取的纠正措施的充分证据。

违反《联邦食品、药品和化妆品法案》的行为

以下是我们在检查和审查期间发现的违规行为。提醒您，这并非贵厂违规行为的完整清单。

1. 当生产批次或批次中任何组分未能符合其任一质量标准时，你公司未能进行充分的调查并采取适当的纠正措施（21 CFR 212.20(d)）。

对超限环境监测结果的调查不充分

你公司未能充分调查超限（OOL）环境监测（EM）结果，未能确定反复出现微生物检出的根本原因，也未能实施适当的纠正措施。2024年3月至2026年4月的EM数据显示出不良趋势，ISO 5区域（例如(b)(4)和层流气流工作站（LAFW））出现超过100次微生物检出，包括(b)(4)个菌落形成单位（CFU）的计数。这些检出未被正式识别，导致你公司无法开展充分的调查。超过90株ISO 5分离株被记录为“与先前鉴定的芽孢杆菌菌落相似”或“与先前鉴定的菌落相似”，以代替正式的微生物鉴定，且未记录该菌落据称与哪种先前鉴定的微生物相似。自2024年12月以来，约75次ISO 5微生物检出中仅有两次被送去做正式鉴定。自2025年9月起，你公司的EM日志中未记录在ISO 5区域检出的任何属或种。针对解读(b)(4)平板结果的操作人员培训仅有一张演示幻灯片，指示人员“计数CFU并记录结果”，未涉及微生物鉴定的相关说明。

此外，(b)(4)和LAFW周围区域的(b)(4) ISO 7洁净室认证结果显示，微生物检出超过了你公司的行动限，且未得到充分调查。例如，一次被描述为细菌和酵母的(b)(4) CFU主动空气检出未得到充分鉴定，因为收到的样品平板盖上有(b)(4)。对于送检的一次(b)(4) CFU检出，(b)(4) CFU被鉴定为Pseudopithomyces palmicola，其余(b)(4) CFU被鉴定为微球菌属和棒状杆菌。未启动调查。此外，你公司的(b)(4)产品回顾承认“CFU超标是(b)(4)洁净室中持续存在的问题”。

你公司系统性地未能充分调查超限环境监测结果，未能确定关键ISO 5区域反复出现微生物污染的根本原因，也未能实施有效的纠正措施和预防措施（CAPA）。

在你的回复中，你承诺确保今后ISO 5区域的微生物菌落检出将得到适当的鉴定和记录。你的回复不充分，因为其中未包含对未鉴定检出的回顾性评估或对不良趋势的评估，未评估在缺乏微生物鉴定情况下既往批次放行决策的适当性，也未处理已记录的ISO分级环境中存在产芽孢细菌和真菌的问题。

环境分离菌鉴定数据为污染途径调查提供了必要信息，例如在调查不良环境控制趋势、培养基灌装污染或产品无菌检测失败时。EM 应包括对微生物进行常规鉴定至种（或在适当情况下鉴定至属）水平，包括从 ISO 5 环境、其周围洁净区及人员中分离出的菌株。

清洁和消毒程序必须描述得足够详细，包括配制、消毒剂选择和接触时间，以确保可重现性并确保潜在污染物从表面充分去除。消毒程序的有效性应通过常规 EM 程序进行评估，不良趋势应促使重新评估消毒剂选择、浓度、接触时间和应用频率。

对反复出现的生产缺陷调查和 CAPA 不充分

你们未能对 CAPA 进行充分的有效性检查以防止再次发生。

针对反复出现的低 (b)(4) 收率的多个 CAPA 在未进行你们所要求的有效性检查的情况下被关闭。收率持续低于你们既定的 (b)(4)% 限度。对于 2024 年 8 月至 2025 年 4 月期间生产的约 (b)(4) 批未达到 (b)(4)% 限度的批次，未启动任何调查，收率低至 (b)(4)%。你们没有识别并纠正根本原因，而是将收率限度从 (b)(4)% 降低至 (b)(4)%。随后收率又低于你们修订后的 (b)(4)% 限度。值得注意的是，事件报告 NNM 2025 08 指出：“这一问题现已持续一年有余。我们正在继续评估情况，试图提高收率。”该事件的有效性检查被标记为“否”，且未确定额外的纠正措施。你们在未解决低收率根本原因的情况下继续生产 PET 药品。

PET 药品生产者必须为放射化学收率建立适当的行动限度，并在超出这些限度时调查并纠正根本原因。低收率或收率下降趋势是公认的生产过程可能失控的指标。为迁就失败工艺而降低收率限度不能满足这一要求。生产者必须维持充分的生产和工艺控制以确保生产一致性，并实施适当的 CAPA 以防止不符合结果再次发生。

在你们的回复中，你们承诺对生产人员就有效性检查要求进行再培训，并正式完成事件报告表。你们的回复不充分，因为你们未对已生产的批次进行回顾性评估，且未能解决持续低收率问题的根本原因。此外，你们的回复未说明将收率限度从 (b)(4)% 降低至 (b)(4)% 作为纠正措施、而非识别并解决持续收率失败根本原因的做法是否充分。

为确保适当的根本原因分析和适当的 CAPA 实施，调查必须彻底、记录充分、科学合理且及时。仅靠培训无法解决系统性缺陷，这些缺陷使不合格的调查得以持续存在而未被质量部门（QU）的监督发现。

针对本信函，请提供：

• 对贵公司 EM 计划进行独立、全面的审查，以确保对生产环境中潜在的产品污染危害进行警惕、及时的检测和响应。该评估应包括但不限于：
  o 建立适当的限度，
  o 取样方法，
  o 取样位置和频率，
  o 趋势分析，
  o 对偏差和不良趋势的适当调查，
  o 以及基于评估结果的全面 CAPA 计划。
• 对贵公司调查偏差、差异、投诉、OOS 结果、OOL 结果和失败的整体系统进行全面、独立的评估。提供详细的行动计划以整改该系统，包括以下内容：
  o 员工能力（包括使用适当的主题专家）
  o 书面程序
  o 科学严谨性和基础
  o 范围确定
  o 根本原因评估
  o CAPA 有效性
  o 质量部门领导职能角色，以及确保调查所有阶段得到适当执行的监督。
  o 以及基于上述内容，对调查系统进行详细的系统性改进
• 为确保贵公司 QU 获得有效运作所需的权限和资源，进行全面评估和整改计划。该评估还应包括但不限于：
  o 确定贵公司使用的程序是否稳健且
  o 适当
  o 在整个运营过程中为 QU 监督作出规定，以评估
  o 对适当规范的遵守情况
  o 在 QU 作出处置决定之前对每个批次及其相关信息进行完整和最终审查
  o 对调查的监督和批准，以及履行所有其他 QU 职责，以确保所有产品的鉴别、含量、质量和纯度

2. 未充分遵循确保所有设备清洁、适合其预期用途、正确安装、维护并能够重复产生有效结果的程序。（21 CFR 212.30(b)）。

环境监测平板控制不足

贵公司未能充分控制用于监测生产操作的 EM 接触平板。

EM 平板在取样前后均存放在含有大量 (b)(4) 溶液的 (b)(4) 内。贵公司未评估该做法对微生物回收的影响。

(b)(4) 是一种 (b)(4)，具有充分记录的杀孢子活性。EM 平板暴露于 (b)(4) 可能杀死或抑制这些检测旨在回收的微生物，导致结果不可靠并可能产生假阴性。

在你们的回复中，你们称人员已停止对 EM 平板进行喷洒，并已相应更新程序。你们的回复不充分，因为它没有说明使用受损害方法采集的历史 EM 数据的可靠性，没有包括对受 (b)(4) 暴露影响的既往 EM 结果的回顾性评估，也没有评估在缺乏可靠环境监测数据的情况下既往批放行决策的充分性。

气流可视化研究（烟雾试验）不充分

你们公司未能确保对 ISO 5 关键无菌工艺区域的气流进行充分控制。在你们设施进行的烟雾试验未包括对 LAFW 或 (b)(4) 操作的动态评估，因此不能充分证明单向流在无菌生产过程中有效控制空气质量。

在无菌 PET 药品生产环境中实现充分的污染控制，要求监测工具、消毒实践和气流确认研究的设计与执行方式能够切实保护产品的无菌性。受损害的环境监测培养基、不充分的气流确认，以及未在无菌操作前对产品接触表面进行消毒，共同削弱了你们 PET 药品的无菌保证。

在你们的回复中，你们承诺今后在模拟操作之前纳入起始组分和物料的转移。你们的回复不充分，因为你们没有说明缺乏在代表性条件下对实际 LAFW 和 (b)(4) 操作进行经验证的动态评估的问题。

未能充分消毒 (b)(4)

你们未能在无菌生产操作前对 (b)(4) 的外表面进行充分消毒，也未能建立对 (b)(4) 表面进行清洁和消毒的书面程序。

在你们的回复中，你们表示已告知人员并对其进行了正确消毒程序的再培训。你们的回复不充分，因为它没有建立针对 (b)(4) 的书面消毒程序，作为你们无菌生产工艺中的必要步骤。

PET 药品的有效期较短。因此，PET 药品在批特异性无菌检验和 EM 结果已知之前即被放行和给药。你们持续进行的 EM 程序对于及时发现并应对生产环境中的潜在产品污染危害至关重要。无菌生产设施中环境控制的丧失最终可能对患者构成严重危害。应频繁进行清洁和消毒，以确保对环境质量的一致控制。

针对本函，请提供：

• 由合格顾问监督的全面 CAPA，用于处理微生物采样介质，以确保数据稳健可靠。建立一套系统，确保所有微生物样品的不间断监管链和完整核对，包括但不限于：
  o 每个样品的唯一标识
  o 所有处理样品人员的签名
  o 样品完整性和监管链的完整追踪
  o 每项活动的日期和时间（例如，样品采集、运送、培养、从培养箱取出）
  o 所有培养皿的带时间戳数字照片
  o 进行微生物计数判读人员的签名
  o 验证和常规质量保证监督的规定。
• 针对您的无菌工艺、设备和设施，对所有污染危害进行全面的独立风险评估，包括但不限于：
  o ISO 5 区域内的所有人员交互（例如，尽可能降低或消除人工干预）
  o 设备适用性（例如，可靠性、能力、人体工程学、位置）和足够的洁净室空间
  o ISO 5 区域及周围房间的空气质量，包括但不限于空气量和气流
  o 设施布局
  o 人员流和物料流（在所有用于实施和支持无菌操作的房间内的移动，以及所有物料转移）
  o 消毒实践和程序
  o 具体的 CAPA 建议，以全面解决风险评估中识别的设计和控制危害
• 对您的无菌工艺中的气流单向性进行彻底的独立评估。确保在动态条件下进行烟雾试验，全面评估无菌工艺气流的单向性，包括无菌干预和周围洁净室危害的影响。在完成无菌操作整改后，使用适当做法（例如，中性浮力介质）进行烟雾试验，以恰当地可视化气流。
• 一份详细的整改计划，包含解决污染危害风险评估发现的时间表。描述将对您工厂的无菌工艺操作设计和控制进行的具体切实改进，并解释该 CAPA 计划将如何有力地整改您有缺陷的无菌生产操作。包括对无菌生产线和洁净室设计的全面变更。此外，描述您对经过广泛整改的操作进行确认和验证的计划。

工厂重复违规

在 2023 年 12 月 13 日举行的监管会议上，FDA 讨论了类似的 CGMP 违规行为。您针对这些违规行为提出了具体整改措施。重复失败表明，高管层对药品生产的监督和控制不足。

PET 药物指南

请参阅 FDA 指南文件 PET Drugs—Current Good Manufacturing Practice，以帮助您在生产 PET 药物时满足 CGMP 要求，网址为 https://www.fda.gov/media/71013/download。该指南文件还引用了 FDA 指南文件 Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice，其中包含可能适用于 PET 药物生产的更多概念和期望，网址为 https://www.fda.gov/media/71026/download。

建议聘请 CGMP 顾问

鉴于我们在贵公司发现的违规行为的性质，贵公司应聘请一位具备资质的顾问，以评估贵公司的运营并协助贵公司满足 CGMP 要求。该具备资质的顾问还应对贵公司整个运营进行 CGMP 合规性的全面审计，并在贵公司寻求解决与 FDA 的合规状态之前，评估贵公司纠正措施和预防措施的完成情况及有效性。

聘用顾问并不免除贵公司遵守 CGMP 的义务。贵公司的执行管理层仍负责解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续的 CGMP 合规。

结论

贵公司负责调查并确定任何违规行为的根本原因，并实施纠正和预防措施，以确保未来和持续的合规，从而使这些违规行为及任何其他违规行为不再发生。

未解决的违规行为可能阻止其他联邦机构授予合同。未能解决违规行为还可能导致 FDA 暂缓签发出口证书。FDA 可能暂缓批准将贵公司列为药品生产商的新申请或补充申请，直至任何违规行为得到完全解决且我们确认贵公司符合 CGMP。我们可能重新检查，以核实贵公司已完成纠正措施以解决任何违规行为。

如果贵公司正在考虑采取可能导致贵公司工厂生产的药品供应中断的行动，FDA 要求贵公司立即通过 [email protected] 联系 CDER 的药品短缺工作人员，以便 FDA 能与贵公司合作，以最有效的方式使贵公司的运营符合法律。联系药品短缺工作人员还使贵公司能够履行根据 21 U.S.C. 356c(b) 可能负有的报告药品生产停产或中断的义务。这也使 FDA 能够尽快考虑可能需要采取哪些行动（如有），以避免短缺并保护依赖贵公司产品的患者健康。

请在本函收到后十五（15）个工作日内将书面回复发送至 [email protected]。请在函件或电子邮件主题行中注明 FEI 3005334016 和 ATTN: Compliance officer Michael Klapal，以标识贵公司的书面回复。

如果贵公司有信息认为可证明贵公司产品未违反 FD&C 法案和 FDA 法规，请将该信息纳入供我们考虑。

FDA 将警告信发布在 www.FDA.gov。

此致，
/S/

Francis Godwin
Director
Office of Manufacturing Quality
Office of Compliance
Center for Drug Evaluation and Research
U.S. Food and Drug Administration