FDA 发布 MAPP 5019.2，确立注射剂与生物制品适宜净装量评估程序
MAPP 5019.2 Assessment of the Appropriate Net Container Content for Injectable Drug and Biological Products
FDA 药品质量办公室发布 MAPP 5019.2，确立对瓶装注射剂与生物制品净装量适宜性的评估与记录程序，该文件于 2022 年 6 月 6 日生效。适用范围包括新药申请、依据 PHS 法案 351(a) 的生物制品许可申请及拟新增规格的补充申请，涵盖单剂量瓶与多剂量瓶。
文件列出 FDA 评估注射剂与生物制品净装量适宜性的内部流程，涉及单剂量瓶残留与多剂量瓶超出 30 mL 等考量。
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政策与程序手册
药品评价与研究中心 MAPP 5019.2
政策与程序
药品质量办公室
注射用药品和生物制品适当净容器装量的评估
目录
目的 ..............................................................................1
背景 ...................................................................2
政策 .................................................................................3
职责 ...........................................................4
程序 .....................................................................5
参考文献......................................................................7
生效日期 ..............................................................7
变更控制表............................................7
目的
本 MAPP 确立了评估和记录灌装于西林瓶 2 中的注射用药品（包括需在新药申请（NDA）、依据《公共卫生服务法》（PHS Act）第 351(a) 条寻求许可的生物制品许可申请（BLA）中提交的需配制/复溶的药品，以及这些申请中提出新规格的补充申请）净容器装量 1 的程序。本 MAPP 适用于单剂量和多剂量西林瓶中的药品 3，包括获批用于固定剂量给药方案的药品以及获批用于基于体重或体表面积给药的给药方案的药品。4 本 MAPP 还确立了关于净容器
1
在本 MAPP 中，“净容器装量”与 FDA 行业指南《注射用药品和生物制品中允许的过量体积和标示西林瓶灌装量》（2015 年 6 月）中所述的“标示西林瓶灌装量”同义，指 21 CFR 201.51 中所述的净内容物量。净容器装量应在标签上作为单独项目出现（21 CFR 201.51(d)）。对于以下列形式上市的注射用药品：1）液体——净容器装量将以体积计量单位表示（例如，毫升（mL））；2）固体——净容器装量将以重量计量单位表示（例如，毫克（mg））（见 21 CFR 201.51(a)）。
2
本 MAPP 全文中使用的术语“西林瓶”指西林瓶和安瓿包装类型。
3
本 MAPP 全文中使用的术语“药品”指属于本 MAPP 范围内的药品，包括生物药品。
4
关于多剂量（即多剂量）和单剂量的定义，见 FDA 行业指南《人用多剂量、单剂量和单患者使用容器包装的注射用医疗产品包装类型术语选择及标示建议》（2018 年 10 月），以及《美国药典》（USP）通则 <659> 包装和贮存要求、注射包装系统。
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灌装于西林瓶的注射剂药品的内容物应在产品开发期间告知
申办者 5。
本文件确立的政策和做法旨在统一
药品质量办公室（OPQ）对电子通用技术文件（eCTD）第 3.2.P.2. 节“药品
开发”中所含信息的评估。
本 MAPP 中概述的原则也可能适用于不同的注射剂包装
类型（例如预充式注射器包装系统和静脉输液袋）以及简略新药申请（ANDA），前提是其中针对不同
药品规格的适用性请愿已获批准。6
背景
本 MAPP 传达与 OPQ 实施行业最终指南
《注射剂药品和生物制品中允许的过量体积及标示西林瓶灌装量》（2015 年 6 月）相关的信息。该指南就两个主题向行业提供建议：1）灌装于西林瓶的注射剂药品在生产过程中允许的过量体积，以及 2）注射剂药品适当的药品净容器内容物规格（即
标示西林瓶灌装量）。
作为本 MAPP 的配套文件，MAPP 5019.1《注射剂药品和生物制品中允许的过量体积/内容物》提供了关于灌装于西林瓶的注射剂药品过量内容物的信息。本 MAPP 概述了 FDA
工作人员在审评相关申请和补充申请时的考虑因素，以确保申办者开发适当的药品净容器内容物。适当的净容器内容物对于患者正确给药、最大限度减少用药错误、避免药品
污染以及限制药品浪费非常重要。
灌装于西林瓶及其他包装类型的注射剂药品的不当使用，包括不安全的操作和注射技术，已导致药品污染以及患者之间血源性疾病传播风险增加。可能导致患者和医护人员
不安全操作和注射做法的一个因素是不适当的净容器内容物规格，从而造成：
• 过量的药品可能被用作部分剂量或被合并以
产生第二剂；和/或
5
在本 MAPP 中，“申办者”包括正在寻求申请获批或获批后新增包装规格的申请人。
6
对于 ANDA，除非针对不同药品规格的适用性请愿已获批准，否则 ANDA 必须从参照上市药品（RLD）已获批的产品规格中选择。见 21
CFR 314.94。当依据 MAPP 5240.5 Rev. 3《ANDA 适用性请愿》（2023 年 9 月）审评适用性请愿时，针对胃肠外药品的标示净容器内容物变更请求将包含本 MAPP 中列出的考虑因素。
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• 需要使用多瓶药品为单个患者给药，当将不同药瓶中的药液混合时，若无菌操作技术不当，可能导致污染风险增加。
对于按体重或体表面积给药的药品，存在一些特殊的考量。仅上市一种单剂量药品的净容器装量以覆盖所有可能的剂量，可能导致部分患者需要使用多瓶药品，并可能造成用药错误。此外，给药后可能剩余大量药品。给药后的剩余药品可能促使将剩余内容物汇集以配制额外剂量。这反过来可能导致不良事件，因为多次穿刺单剂量药瓶并汇集不含防腐剂的药品的做法可能导致汇集后的药品受到污染，尤其是在使用不安全的操作技术时。例如，如果患者剂量范围为225 mg至510 mg，而药瓶净容器装量为100 mg，则需要汇集多瓶100 mg的药瓶进行给药，并且根据患者剂量，最后一瓶中可能剩余大量药品。在此例中，对于最低的225 mg剂量，执业人员需要汇集三瓶100 mg药瓶的内容物，在抽取225 mg剂量后，第三瓶中未使用的药品剩余量约为75 mg。如此大量的未使用药品会促使将剩余内容物汇集用作额外剂量。
政策
• 产品质量评估办公室（OPQA）I或OPQA II或OPQA III质量评估员7应在产品开发过程中尽早告知试验性新药（IND）申办者，所提议的药品净容器装量应适合预期用途和给药方案。
• 如果申办者未提供药品净容器装量的依据，OPQ将不迟于2期结束时要求申办者提供，以确保申办者有足够时间生成充分的稳定性数据，以备需要变更药品净容器装量以支持NDA或BLA的提交。
• 如有需要，OPQ可咨询新药办公室（OND），根据来自临床试验数据、已发表文献或其他临床数据来源的可用临床信息，就药品净容器装量向质量评估员提供意见。
• 如有需要，OPQ可咨询监测与流行病学办公室（OSE）/用药错误预防与分析部（DMEPA），以
7
在本文件中，我们使用“评估”一词而非“审评”。“评估”是指对提交的数据和信息进行评价和分析，以确定申请或补充申请是否符合批准要求，并记录该确定结果的过程。
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从用药错误角度，就拟定的药品净容器内容物提供建议。
职责
OPQA I、OPQA II、OPQA III、8 或 OPMA 9 质量评估员
对于 IND、NDA、BLA 及其补充申请，确定注射用药品净容器内容物的适当性。
OND 临床审评员
在被要求时：
• 核实预期给药剂量范围。
• 评估因药品净容器内容物导致的过量给药（例如毒性增加）或给药不足（例如疗效降低）的临床风险。这可能包括对剂量探索临床试验中临床信息的评估，以及对安全性和有效性的暴露-反应和剂量-反应关系的考虑。
OSE/DMEPA 1 或 DMEPA 2 安全评估员
在被咨询时：
• 提供与拟定药品净容器内容物相关的建议。其建议可具体说明申请或补充申请中拟定的药品净容器内容物从用药错误角度看是否适当。
8
如果已批准 NDA 的新净容器内容物发生补充变更，OPQA I 或 OPQA II 质量评估员应确认补充申请中提供了充分的论证依据。
9
为支持标示的使用中期限而在 NDA 或 BLA 中提交的微生物学信息，应由药品生产评估办公室（OPMA）的质量评估员进行评估。
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程序
1. OPQA I、OPQA II 或 OPQA III 质量评估员将：
a. 在开发过程中尽早与申办方沟通，药品
制剂的净容器内容物应适合药品制剂的预期用途和
给药。
b. 对于基于体重或体表面积、使用多个净容器内容物
不同的容器进行给药的情况，如果申办方未提供，
应不迟于 2 期结束要求申办方对所提议的药品净容器
内容物提供论证。该论证应包括是否需要开发
单剂量或多剂量西林瓶，以覆盖典型成人剂量范围，
同时尽量减少给药错误并限制给药后西林瓶中
残留药品的量。
c. 对于单剂量容器中的固定剂量药品，如果抽取固定
剂量后单剂量西林瓶中剩余大量 10 药品，或给药
需要不止一个西林瓶，应要求申办方对所提议的
药品净容器内容物提供论证。如果需要此类论证，
应不迟于 2 期结束将该要求传达给申办方。
d. 对于以多剂量容器提供的药品，应不迟于 2 期结束
要求申办方对所提议的药品净容器内容物提供论证。
该论证应考虑药品的剂量、超过 30 mL 的净内容物、11
胶塞可被穿刺并仍保持其完整性的次数，以及
在 28 天内可合理使用的药品量。12
10
虽然无法规定通常会被视为大量的剩余药品的定量体积，但剩余体积
可提供第二剂，或会鼓励收集用于第二剂的，将被视为大量。
11
根据 USP 通则 <659> 包装和贮存要求、注射剂包装系统，
多剂量西林瓶的最大容器体积足以允许抽取总计不超过
30 mL，除非适用的 USP 药品各论中另有规定。如果包装在
多剂量西林瓶中的药品推荐剂量较大，使得 30 mL 限制不切实际，
则超过 30 mL 多剂量西林瓶限制可能是有正当理由的。
12
已打开或已进入（例如，针头穿刺）的多剂量容器的使用期限为 28
天，除非生产商在标签上另有规定。参见
https://www.jointcommission.org/standards/standard-faqs/nursing-care-center/medication-management-
mm/000001529/
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e. 必要时，与 OND 临床审评员和 OSE/DMEPA 安全评估员协商，
以识别所提议的药品净容器内容物可能存在的安全性或有效性
问题。
f. 将所发现的所提议净容器内容物的任何问题告知申办者。
g. 与相关审评专业协调，如无充分理由，则针对所发现的净容器内容物
问题向申办者发出信息请求函或完整回复函。所提议变更的选项
包括通过改变灌装体积来调整药品净容器内容物、改变制剂中
活性成分的浓度，或视情况增加净容器内容物的其他选项。
h. 总结药品净容器内容物问题，并将此信息记录在适当的产品
质量评估模板中。
2. 对于多剂量瓶，OPQA I、OPQA II、OPQA III 或 OPMA 质量
评估员将：
a. 当药品净含量大于 30 mL 时，评估其适当性。
b. 确认已提交适当的化学和微生物学信息，以支持标示的使用中
期限。如果标签中未规定使用中期限，则数据应支持首次
开启后 28 天的使用中期限。
c. 确保为所提议的药品净容器内容物提供充分的理由。理由应包括
药品的拟定给药范围、瓶塞可被穿刺并仍保持其完整性的次数，
以及 28 天内可合理使用的药品量。
3. 对于以固定剂量给药的药品，OPQA I、OPQA II 或
OPQA III 质量评估员将：
在以下情况下，通过要求申办者对所提议的药品净容器内容物
提供理由，确认单剂量瓶中的药品量仅含单次剂量：
• 从单剂量瓶中抽取固定剂量后，瓶中剩余大量药品。
• 给药需要不止一瓶。
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4. 对于基于体重或体表面积的给药，OPQA I、OPQA II
或 OPQA III 质量审评员将：
a. 评估拟定的净容器内容物及论证依据，以确保在
申请或补充申请中为预期的美国患者人群提供
给药灵活性，避免过多合并多个药瓶，并
尽量减少药瓶中剩余的药品。
b. 必要时咨询 OND 临床审评员，以确认申办方的
给药范围分析是否适当。
参考文献
1. FDA 供审评人员和业界参考的草案指南《新药申请和生物制品许可
申请的优良审评管理原则与实践》（2018 年 9 月，Rev. 1）
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio
n/Guidances/UCM079748.pdf
2. 供业界指南 M2 eCTD：电子通用技术文档
规范（2003 年 4 月）；第 3.2.P.2. 节，药品研发
3. FDA 供业界指南《注射用药品和生物制品中允许的过量体积和
标示药瓶装量》（2015 年 6 月）
4. FDA 供业界指南《适当包装类型术语的选择及
人用多剂量、单剂量和单患者使用容器包装的注射用医疗产品
标签建议》（2018 年 10 月）
5. 美国药典（USP）通则 <659> 包装和
贮藏要求，注射剂包装系统
6. MAPP 5019.1 注射用药品和
生物制品中允许的过量体积/内容物（2022 年 1 月 28 日）
7. MAPP 5240.5 Rev. 3 ANDA 适用性请愿（2023 年 9 月 29 日）
生效日期
本 MAPP 于 2022 年 6 月 6 日生效。
变更控制表
生效 修订 修订内容
日期 编号
6/6/2022 N/A 初始版本
N/A N/A 2024 年 12 月 5 日发布行政变更，以反映
OPQ 各下属办公室名称的变更，与 2024 年 OPQ
重组保持一致
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来源：FDA Pharmaceutical Quality Documents · fda.gov