FDA警告信CMS 733215解析：乐敦越南滴眼液工厂未采样却报零菌落

FDA警告信 CMS 733215｜2026-10-14 签发

记录已失真，为什么还用它评估产品影响？点击查看FDA警告信原文

培养皿送到了实验室，记录也写着已经采样，但采样并没有发生。

这是FDA在乐敦越南工厂查到的问题。涉事场所是Rohto-Mentholatum (Vietnam)，生产销往美国的滴眼液。FDA于2026年4月6日至14日检查，10月14日签发警告信，10月20日公开。^[1]^[2]

企业在回复中承认监测记录造假，却仍以历史监测“没有不良趋势”，支持初始产品影响评估。^[1]

这封信列出三项主要CGMP缺陷，涉及监测与清洁记录、无菌操作及设备设计、颗粒调查和投诉处理；此外，还有产品宣称与标签问题。^[1]

01｜这个“0”，对应的采样发生过吗？

按工厂程序，批次生产后应在规定点位做表面采样。企业却承认，曾反复把未经暴露的培养皿送到实验室，实际没有采样；另一些情况下，只完成了部分采样。

人员监测也有同样的问题：进入无菌生产间工作的生产、工程人员没有被采样，送检的却是未经暴露的培养皿，记录仍显示采样已完成。还有一次主动空气采样，采的是错误位置，记录写的却是规定点位。^[1]

FDA指出，在所述期间，除一次漏水事件后的偏差，环境与人员监测均报告0 CFU（菌落形成单位）。而检查期间4月10日至14日的实际读板，发现多份样本有微生物生长，包括约25次ISO 5超限。这是监测超限次数，不是25批成品被检出污染。^[1]

没有采样，就没有这个点位或这名人员的监测结果。

一个“0”要能用于评价现场，前提是样品确实来自规定的对象、位置和时点，采样、培养及读数过程也符合要求。未经实际采样的培养皿，即使没有观察到生长，也不能替那个点位报告结果。点位采错，结果所对应的对象也已经变了。

即使采样有效，零菌落也只表示在相应采样和检测条件下未观察到生长。FDA无菌工艺指南提醒，环境监测存在回收和检出局限，低水平污染可能未被发现。因此，零结果有价值，却不能单独证明现场没有污染。^[4]

这家工厂连“做过清洁”也无法由记录证明。2026年1月23日、1月30日、3月10日、3月21日的记录显示相关清洁已经完成，管理层却确认这些活动并未执行。^[1]

问题也由此超出了读数是否准确：表上的采样、清洁，究竟有多少对应着真实发生的操作？

02｜失真数据，又被用来评估产品影响

据警告信转述，企业承认环境监测、人员监测和清洁记录造假，表示已暂停对美药品生产，通知美国分销商停止分销，暂停涉事人员工作，并聘请独立第三方评估问题范围。企业列出的原因包括质量保证（QA）人员的独立监督不足、清洁执行缺少实时监督。

与此同时，企业仍把历史环境微生物监测数据“没有不良趋势”，作为重要的质量指标，支持初始产品影响评估。^[1]

FDA在信中写道：

Falsified EM data cannot be used for trending analysis.
失真的环境监测数据，不能用于趋势分析。^[1]

失真记录形成的“平稳”，不能充当评估产品影响的正常基线。

把应采未采记成0，会把“没有取得结果”变成“取得了正常结果”。这些记录再被汇入趋势表，就可能制造出持续平稳的样子。真正缺少的，是那些点位、那些时段的现场信息。

继续把这些0纳入趋势图，图形仍然可以很平稳，统计也可以算得完全正确。但改变计算方法、增加数据点，都补不回没有发生的采样。

还要追查这些数据被用于哪些趋势、偏差调查和批次决定。 对原始记录作出失真判定之后，依赖它们的质量判断也需要重新评价。

本案公开材料没有给出完整评估报告，也没有说环境数据是企业唯一的依据。FDA明确否定的是：这份初始产品影响评估依赖了已确认不可靠的环境监测数据，因而缺乏支持。^[1]

重新评估时，应先分清哪些记录已确认失真、哪些仍待核实、哪些有独立证据支持，再对应到产品、批次和生产时段。能够确认的事实、无法补回的历史信息，以及仍存在的不确定性，都需要进入判断。

FDA指南将采样的地点、时点及与生产操作的关系列为监测方案要素。^[4] 据此看，今天补采能够提供当前现场的信息，却不能直接重现旧批次的生产条件。设计合理的补充试验可以参与回顾评估，仍需说明它能回答什么、哪些历史缺口无法补回。

失真记录仍要作为调查证据保留。FDA数据完整性指南说明，即使有科学调查依据将结果判为无效，也应保留原始数据及调查报告；已知或疑似造假应在质量体系内充分调查。删除旧记录、只留下重新生成的“正常”结果，会使问题更难追溯。^[5]

FDA还指出，本案涉及多名员工、多类记录和较长期间，反映了系统性质量失效及高层管理责任未落实。调查需要解释：这些活动为什么能够漏做，记录又为什么能够一路被接受。^[1]

03｜企业说检验合格，为什么仍有这次召回？

先看时间：召回发生在7月，早于10月警告信。 7月7日FDA建议召回，7月8日企业同意，7月14日启动。^[1]

召回涉及当时在美国流通的Cool Relief、All-in-One、Max Strength、Digi Eye、Optic Glow和Dry Aid六款产品的所有批次，原因是缺乏无菌保证。公开召回记录对应8条产品及包装项，其中Max Strength、Dry Aid各有单瓶装和双瓶装。^[1]^[3]

乐敦在8月9日官网公告中称，此次预防性召回面向美国零售商及经销商库存，估计约13万件。公告表示，该厂生产的滴眼液每批均经过包括无菌试验在内的规定质量检验，只有符合出货标准才发货；截至公告时，尚未确认与此事有关的健康损害报告。^[6]

这份8月公告早于警告信，反映的是企业当时对召回事项的说明。

“每批做了无菌检验”和“生产过程有充分的无菌保证”，需要分别看证据。

成品无菌检验评价的是所取样品在规定条件下的结果。它是必要的质量控制环节，但受到抽样和方法检出能力的限制。FDA指南解释，批次放行还应综合审查环境与人员监测、生产干预、设备状态及相关偏差等过程信息。^[4]^[7]

在本案中，环境监测的可信度已经受损，实际无菌操作也有缺陷。合格的成品检验结果需要纳入评估，却不能单独填补这些过程证据缺口。

“缺乏无菌保证”不等于已经证明每瓶产品染菌。此次召回针对美国市场上述六款产品，不能扩大为全球所有乐敦滴眼液。

8月13日，FDA将该越南场所对美出口的药品纳入进口警报66-40；警告信也确认了企业暂停该厂对美药品生产的承诺，并要求在计划恢复相关生产前通知FDA。^[1]^[8]

04｜这封信里，还有哪些问题？

无菌操作和设备设计，本身就存在污染风险。

FDA看到，操作员把暴露的无菌开口瓶重新放回供瓶环节，而非剔除；一些干预涉及开口瓶和关键表面，却没有记录，也没有剔除受暴露的容器。

部分使用、已经开封的无菌包材袋，从ISO 5区域移到ISO 7区域储存，后来又用于其他批次，缺少保持其无菌状态的适当措施。设备布置还阻碍了单向气流，使相关无菌包材得不到充分的ISO 5保护。信中同时列有更衣、去污和现场监督不足。^[1]

这些发现要求企业同时处理操作方式与设备设计。FDA要求改造后的动态烟雾研究覆盖实际干预，并评估人员与物料流、布局、消毒等污染风险。培训完成，并不能代替这些现场条件的改进。

颗粒没有查清，两批产品已经放行。

两批眼用药的100%目检总剔除率超限，企业随后仅复检部分单位，没有完整重新进行100%检查；颗粒的性质、成分和来源尚未查清，两批就已放行并发往美国。

外部实验室分析也未能明确颗粒成分或来源。高剔除率与某容器供应商存在统计相关性，并不等于已经查实来源。FDA还指出，企业自2019年以来收到漏液、灼烧刺痛、红眼加重、视物模糊及异物等投诉，相关纠正措施却写着“no need”或“NA”。这些是投诉记录，不能直接当作已证实由污染导致的患者损害。^[1]

对外宣称，又给出了过度的保证。

FDA的标签审查涉及七款产品，比上述召回清单多了Dual Light Relief。FDA认为，其中清凉、缓解数字视疲劳、保护角膜细胞免受紫外线及蓝光损伤等用途宣称，以及部分产品“最长8小时”或“最长12小时”的功效宣称，超出了OTC眼用药专论M018的条件。

这些产品又没有有效批准申请，因而被认定为未经批准的新药。符合专论等适用条件的OTC药品，本可以不经单独批准上市。^[1]

FDA在8月审查网站时，还发现类似FDA标识的图案，认为这会误导消费者，以为产品获得了FDA批准或背书。

网站又声称，GMP合规可保证产品“100%无菌、100%无污染”。FDA指出，某一时点符合CGMP，不能保证永久合规，或保证产品在任何时点都100%无菌、无污染。^[1]

厂内缺少可靠的过程证据，厂外却给出绝对保证。回到产品影响评估，还要把实际操作缺陷、未查清的颗粒问题及投诉一并考虑，不能只处理监测记录本身。

05｜怎样核实采样真的做过？

FDA要求每份微生物样品有唯一标识，所有经手人员签名，记录采集、运输、交付、培养和移出培养箱的日期与时间，全程追踪样品完整性与保管交接，并核对全部样品数量。

还包括所有培养皿带数字时间戳的照片、改善菌落可见性和检出能力的工具方法、读数人员签名，以及核验和常规QA监督。^[1]

照片能留下培养皿的样子，不能独自证明采样发生过。

如果样品来源没有核实，一张编号清楚、时间齐全的照片，仍回答不了它是否在正确点位、正确时段完成采样。上述措施需要连起来使用：从本来应采什么，到实际送来什么，再到培养和读数，能够逐一对应。

把本案用于日常复核，可以先问四件事：

• 应采与实采对得上吗？ 把批次、班次、点位和进入人员与样品核对，未采、漏采和位置不符如何被发现、记录和调查。

• 这块皿能追到真实采样吗？ 编号、经手人、时间、数量及独立核验，能否共同支持样品来源。

• 失真数据影响了哪些判断？ 除了原始记录，还要追踪趋势、调查和批次决定；排除某个产品或时段，应有依据。

• 整改后，实际行为改变了吗？ 用现场观察、执行核验和持续监督检查效果，不能只凭新版程序和培训签到结案。

全信的整改还包括清洁消毒的独立执行核验、抗微生物效力试验方案复核、质量部门权限与资源，以及数据完整性整改实施后至少两年的年度独立审计。聘请顾问，也不免除管理层的责任。^[1]

审核下一份“零菌落”结果时，值得多核对一步：记录里的这个0，能否追溯到一次真实、符合要求的采样？

原文与延伸依据

[1] FDA，Rohto Pharmaceutical Co., Ltd.警告信（CMS 733215），2026-10-14；CGMP第1—3项、标签违规、数据完整性整改及召回等章节。文中“据警告信转述”的企业措施，来自FDA对2026-05-01回复及后续来函的概述，不代表本文取得了完整回复或确认整改完成。

[2] FDA，警告信目录，Rohto对应条目公开日期为2026-10-20。本文资料核查截至2026-10-21，分析对象为公开警告信。

[3] FDA，召回事件99440公开记录，D-0715-2026至D-0722-2026，共8条；启动日2026-07-14，分销范围为美国全国。数据集本次更新日2026-10-14；依据数据库说明，不以分类后未持续更新的状态字段判断今日召回进度。

[4] FDA，Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice，2004年最终指南；正文第32—33页（环境监测）、38页（无菌检验局限）、42—43页（批次记录审查），对应PDF第36—37、42、46—47页。指南建议本身不具有法律约束力。

[5] FDA，Data Integrity and Compliance With Drug CGMP: Questions and Answers，2018年12月最终指南；Q1、Q2、Q15、Q18，涉及数据及其背景信息、无效数据保留、造假调查和整改。

[6] 乐敦制药，关于越南制造滴眼液在美国自愿召回的公告（英文）及日文原文，页面正文日期均为2026-08-09；企业陈述与FDA认定分别引用。

[7] FDA，CGMP问答：生产与过程控制，Q22（2023-08-11）解释无菌工艺的控制及无菌检验的必要性与局限，Q23涉及眼用药的无菌保证。

[8] FDA，Import Alert 66-40，涉案越南场所条目日期2026-08-13。该措施针对美国进口，不是全球禁售结论。