FDA 向 Silgan Dispensing Systems 发出警告信 320-27-04，涉其 Spokane 工厂 CGMP 缺陷

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产品：

药品
非处方药

收件人：

收件人姓名

Earl Lawson 先生

收件人职务

总裁

Silgan Dispensing Systems

1001 Haxall Point, Suite 701
Richmond, VA 23219
United States

(b)(4)

签发办公室：

药品评价与研究中心（CDER）

United States

2026年10月5日

警告信
参考编号：320-27-04

致 Earl Lawson 先生：

本警告信告知您，美国食品药品监督管理局（FDA）在对贵公司的产品、工艺、设施和记录进行检查期间发现了重大违规行为。请立即处理本函所述的违规行为，不得拖延，包括确保分配适当资源以全面处理违规行为并防止其再次发生。本函并非旨在列出贵公司设施中存在的全部违规行为。确保贵公司遵守联邦法律（包括 FDA 法规）的所有要求是贵公司的责任。未能充分处理违规行为可能导致在不另行通知的情况下采取法律行动，包括但不限于查封和禁令。

FDA 检查与审查

在2026年3月26日至4月2日对贵公司药品生产设施 Silgan Unicep Packaging, LLC（设施注册标识号（FEI）3011913386，地址为华盛顿州斯波坎市 South Grove Road 4122 号）的检查中，发现并记录了违规行为。此次检查是依据 FDA 的法定权限和公共卫生职责进行的，旨在保护公众免受不安全、无效和劣质药品的危害。

本警告信概述了针对成品药的现行药品生产质量管理规范（CGMP）法规的重大违规行为。参见《美国联邦法规》第21篇第210和211部分（21 CFR 第210和211部分）。

由于贵公司用于生产、加工、包装或储存的方法、设施或控制措施不符合 CGMP，贵公司的药品根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. 351(a)(2)(B) 的规定属于掺假药品。

此外，在2026年7月对产品标签（包括网址为(b)(4)的产品网站）进行审查时，发现并记录了违规情况。根据我们的审查，“(b)(4)”属于《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）第505(a)条、21 U.S.C. 355(a)所规定的未经批准的新药。如下文进一步所述，根据FD&C法案第301(d)和505(a)条、21 U.S.C. 331(d)和355(a)，禁止将这些产品引入或交付以引入州际商业。

我们详细审查了你们2026年4月22日对我们Form FDA 483的回复，并确认收到你们后续的往来函件。

违反《联邦食品、药品和化妆品法案》

以下是在我们检查和审查期间发现的违规情况。提醒一下，这并不是你们工厂违规情况的完整清单。

1. 你们公司未能彻底调查任何无法解释的差异，或某批次或其任何组分未能符合其任何质量标准的情况，无论该批次是否已经分销（21 CFR 211.192）。

你们公司受托生产非无菌非处方（OTC）(b)(4)药品，包括标示用于(b)(4)的产品。你们未能充分调查用于生产你们药品的组分的微生物检验结果超标（OOS）情况。

例如，在2025年11月，你们获得了(b)(4)批次(b)(4)的OOS微生物结果。你们从每个批次中制备了(b)(4)份独立样品。你们对其中(b)(4)份样品检测了需氧菌总数，对(b)(4)份样品检测了酵母菌和霉菌总数。每个批次中有一份样品超过了你们酵母菌和霉菌总数不超过(b)(4)菌落形成单位/克的接受标准。

你们未对OOS结果进行适当的调查。相反，你们通过对(b)(4)份酵母菌和霉菌总数样品结果取平均值来获得合格结果，从而使OOS结果无效。你们还修订了微生物取样计划，允许对组分检测的检验结果取平均值。这种做法不符合《美国药典》<61>检验方法，且不可接受，因为它掩盖了对批次内不均匀微生物污染的检出。你们随后放行了(b)(4)批次，并将其用于生产(b)(4)批次(b)(4)，该批次在(b)(4)分销。

值得注意的是，在 (b)(4) 方面，你们的客户 (b)(4) 因你们 (b)(4) 中可能受到真菌污染，对你们工厂生产的 (b)(4) 批 (b)(4) 发起了 I 级召回。与此次召回相关的调查不充分。例如，你们在灌装前对进厂 (b)(4) 实施了 (b)(4) 以降低生物负载，但随后从 (b)(4) 批中获得的 OOS 微生物结果证明该纠正措施无效。此外，你们与 (b)(4) 工艺相关的变更控制未包括确保对该工艺进行适当验证以及对 (b)(4) 进行评估。

此外，你们缺乏 (b)(4) 生产线的清洁程序，未对 (b)(4) 生产线进行清洁验证，也未将酵母菌和霉菌微生物检测纳入你们的环境监测计划。尽管你们对潜在真菌污染的调查报告了对清洁程序和环境监测的评估，但未识别出与潜在霉菌污染相关的这些风险，也未对其进行适当跟进。

在你们对 OOS 微生物检测结果的回复中，你们表示计划更新工作指令，禁止对结果取平均值。你们承诺对 (b)(4) 期间所有药品 OOS 事件进行回顾性审查，以识别不充分的调查并在必要时启动客户通知。你们还承诺聘请顾问进行根本原因分析和故障调查培训，并更新变更控制，加入对 (b)(4) 的风险评估。

你们的回复不充分。你们将回顾性审查仅限于已记录的 OOS 事件，未将其扩展至所有微生物检测结果，以识别你们不当对单个不合格结果取平均值从而获得整体合格结果的情况。这种做法可能导致药品的不当放行。此外，你们的回复缺乏应对产品质量风险的充分计划。它仅依赖程序性和文件更新，没有有效性验证计划，也未解决导致这些做法的系统性质量监督失效问题。

不充分的调查可能导致无法确定根本原因、纠正和预防措施（CAPA）无效，以及问题反复出现，从而损害生产安全有效药品的能力。有关处理 OOS 和不合格检测结果以及调查记录保存的更多信息，请参阅 FDA 指南文件 Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production，网址为 https://www.fda.gov/media/158416/download。虽然该指南针对的是化学实验室分析，但其许多原则也适用于调查 OOS 微生物结果和超趋势结果。

针对本函，请提供：

• 对截至本函日期在美国市场上市且仍在有效期内的美国产品，对所有被判定无效的 OOS（包括中控和放行/稳定性检测）结果进行回顾性、独立审查，并提供一份总结分析发现的报告，其中对每个 OOS 包括以下内容：o 确定与无效 OOS 结果相关的科学论证和证据是否确凿地或不确凿地证明存在导致该结果的实验室差错。
  o 对于确凿确立实验室根本原因的调查，提供理由，并确保识别出所有易受相同或类似根本原因影响的其他实验室方法以供整改。
  o 对于回顾性审查发现实验室无法确定根本原因或根本原因不明确的全部 OOS 结果，包括对生产情况进行彻底审查（例如批生产记录、生产步骤的充分性、设备/设施的适用性、原材料的变异性、工艺能力、偏差历史、投诉历史、批失败历史）。为每项调查提供潜在生产根本原因的总结，以及任何生产操作改进措施。
• 针对你们的 OOS 及超限（OOL）结果调查系统的全面审查和整改计划。CAPA 应包括但不限于解决以下问题：
  o 质量部门（QU）对实验室调查的监督
  o 识别不良的实验室控制趋势
  o 解决实验室变异的原因
  o 在无法确凿确定实验室原因时，启动对潜在生产原因的彻底调查
  o 对每项调查及其 CAPA 进行充分的范围界定
  o 修订 OOS 调查程序，纳入这些及其他整改措施
  o 对你们处理超限发现（即超出行动限的数据）的系统进行类似的审查和整改
• 对你们调查偏差、差异、投诉、OOS 结果、OOL 结果和失败的整体系统进行全面、独立的评估。提供整改该系统的详细行动计划。你们的行动计划应包括但不限于在调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA 有效性、质量部门监督和书面程序方面的重大改进。说明你们公司将如何确保调查的所有阶段均得到适当执行。
  o 此外，提供你们的 (b)(4) 验证研究和更新后的清洁程序，以证明对霉菌清洁的有效性。同时提供你们回复中引用的更新后的环境监测研究（WI-00480 生产和实验室设施环境监测（微生物）Rev. 24），说明采样位置、频率和持续时间，以及警戒限和行动限。
• 对你们公司生产运营的设计和控制进行全面、独立的评估，并对所有微生物危害进行详细彻底的审查。
• 提供一份详细的风险评估，说明分销可能含有令人反感污染物的药品所带来的危害。明确你们将针对该风险评估采取的行动，例如客户通知和产品召回。
• 完成对所有可能受到不良微生物污染或出现 OOS 微生物结果的批次的调查，无论该结果后来是否被判定无效。调查应详细说明你们关于污染根本原因的调查结果。
• 所有效期内药品批次留样的检测结果摘要。你们应检测每个批次的微生物质量（总计数以及微生物负荷鉴定，以检出任何不良微生物）。如果检测产生 OOS 结果，请说明你们将采取的纠正措施，包括通知客户和发起召回。

2. 你们公司的质量部门未能履行其职责，确保所生产的药品符合 CGMP，并符合已确立的鉴别、含量、质量和纯度标准（21 CFR 211.22）。

你们的 QU 未能充分监督你们的 OTC (b)(4) 药品生产操作。例如，你们的 QU 未能：

• 按适当间隔验证并确立你们组分供应商检验分析的可靠性（21 CFR 211.84(d)(2)）。
• 遵循旨在评估药品稳定性特征的书面检测程序（21 CFR 211.166(a)）。
• 保存书面记录，以便至少每年评估每种药品的质量标准，确定是否需要变更药品质量标准、生产或控制程序（21 CFR 211.180(e)）。

在你们的回复中，你们承诺修订供应商评估和控制程序，更新稳定性计划总体方案，并回顾性生成所有药品的稳定性研究报告。你们还承诺更新定期产品回顾程序，并完成所有已生产药品的回顾性年度产品回顾。

你们的回复不充分。你们未提供支持性文件以验证你们纠正措施的充分性和有效性，也未处理导致缺陷多年未被发现而持续存在的系统性质量监督失效，包括自 2020 年以来缺少稳定性研究报告，以及自 2024 年以来未能完成你们 (b)(4) 药品的年度产品回顾。

本函中的重大缺陷表明，你们公司未按照 CGMP 运行有效的质量体系。除对你们生产和实验室操作缺乏有效管理监督外，我们发现你们的质量部门未能被赋予行使适当权力的条件，和/或未充分履行其职责。执行管理层应立即全面评估你们公司的全球生产操作，以确保你们的系统、流程和产品符合 FDA 要求。

你们公司的质量体系不充分。参见 FDA 指南文件 ICH Q10 Pharmaceutical Quality System（https://www.fda.gov/media/71553/download）和 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations（https://www.fda.gov/media/71023/download），以帮助实施质量体系和风险管理方法，满足 CGMP 法规 21 CFR 第 210 和 211 部分的要求。

针对本函，请提供：

• 一份全面的评估和整改计划，以确保您的 QU 获得有效运作所需的权力和资源。评估还应包括但不限于：
  o 确定贵公司所用程序是否稳健且适当
  o 为 QU 在整个运营过程中提供监督，以评估对适当规范的遵守情况
  o 在 QU 作出批处置决定之前，对每个批次及其相关信息进行完整和最终审核
  o 监督和批准调查，并履行所有其他 QU 职责，以确保所有产品的鉴别、含量、质量和纯度

还应说明最高管理层如何支持质量保证和可靠运营，包括但不限于及时提供资源，以主动应对新出现的生产/质量问题并确保持续受控状态。

未经批准的新药违规

根据对产品标签的审查，“(b)(4)”属于 FD&C 法案第 201(g)(1) 节、21 U.S.C. 321(g)(1) 项下的药品，因为它们旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病，和/或旨在影响身体的结构或任何功能。产品标签（包括产品网站 (b)(4)）中提供这些产品作为药品预期用途（定义见 21 CFR 201.128）证据的示例包括但不限于以下内容：

(b)(4)

基于上述标签证据，(b)(4) 旨在用作 (b)(4) 药品。因此，这些药品属于 FD&C 法案第 201(p) 节、21 U.S.C. 321(p) 项下的“新药”，因为对于其标签中规定、推荐或建议的使用条件，它们未被普遍认可为安全有效（GRASE）。除某些在此不适用的例外情况外，¹ 未经 FDA 依据 FD&C 法案第 505(a) 节、21 U.S.C. 355(a) 所述批准的申请生效，新药不得引入或交付引入州际贸易。这些产品没有依据 FD&C 法案第 505 节、21 U.S.C. 355 批准的申请生效。因此，这些产品属于未经批准的新药。将这些未经批准的新药产品引入或交付引入州际贸易，违反了 FD&C 法案第 301(d) 和 505(a) 节、21 U.S.C. 331(d) 和 355(a)。

药品召回

2026 年 7 月 22 日，FDA 与您举行了电话会议，建议您召回使用 (b)(4) 批号 (b)(4) 生产且目前在美国市场流通的药品。在 (b)(4)，您的客户 (b)(4) 对目前在美国市场流通的 (b)(4) 批号 (b)(4) 发起了自愿召回。该召回已发布在 FDA 的 Enforcement Report 网站上，网址为 (b)(4)

药品生产暂停

我们确认您承诺暂停该设施内所有药品的生产。

如果你们计划恢复任何受《FD&C法案》监管的生产运营，请在恢复药品生产运营之前通知本办公室。如果你们恢复CGMP活动，你们有责任解决所有缺陷和系统性
缺陷，以确保你们公司能够持续符合CGMP。此外，鉴于我们在你们公司发现的违规行为的性质，你们应聘请一名符合21 CFR 211.34规定的合格顾问，协助你们公司满足CGMP要求。在你们寻求解决公司对FDA的合规状态之前，该合格顾问还应对你们整个运营进行全面的六大系统CGMP合规审计，并评估所有纠正措施和预防措施的完成情况及有效性。

在向本局提交的通知中，请提供你们整改措施的摘要，以证明你们已适当完成所有CAPA。

结论

你们有责任调查并确定任何违规行为的根本原因，并实施纠正和预防措施，以确保未来及持续合规，使这些违规行为及其他任何违规行为不再发生。

未解决的违规行为可能会阻止其他联邦机构授予合同。未能解决违规行为还可能导致FDA扣发出口证书。FDA可能会暂缓批准将你们公司列为药品生产商的新申请或补充申请，直至任何违规行为得到完全解决且我们确认你们符合CGMP。我们可能会再次检查，以核实你们已完成纠正措施以解决任何违规行为。

请在本函收到后十五（15）个工作日内将书面回复发送至[email protected]。请在电子邮件主题行中注明FEI 3011913386和收件人：Renee A. Marcsisin, Ph.D.，以标识你们的书面回复。

如果你们有信息认为可以证明你们的产品未违反《FD&C法案》和FDA法规，请将该信息包括在内供我们考虑。

FDA将警告信发布在www.FDA.gov上。

此致，
/S/

Francis Godwin
主任
生产质量办公室
合规办公室
药品评价与研究中心
美国食品药品监督管理局

/S/

Tina Smith, M.S.
美国公共卫生服务队上校
主任
未批准药品与标签合规办公室
合规办公室
药品评价与研究中心
美国食品药品监督管理局

抄送：(b)(4)

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1 (b)(4)