FDA 就 CGMP 违规向台湾 TCI BioCosme PABP 分公司发出警告信（编号 320-26-122）

递送方式：: 通过电子邮件发送，要求已读/送达回执
参考编号：: 320-26-122
产品：: 药品
非处方药

收件人：

收件人姓名

Vincent Lin

收件人职务

首席执行官

TCI Co., Ltd BioCosme PABP BRANCH

8F, No. 187, Gangqian Rd.
Neihu District, Taipei City 11494
Taiwan

[email protected]

签发办公室：: 药品评价与研究中心（CDER）; United States

2026年9月2日

警告信
参考编号：320-26-122

致 Vincent Lin：

本警告信告知您，美国食品药品监督管理局（FDA）对贵厂进行检查时发现了重大违规行为。请立即处理本信中所述的违规行为，不得拖延，包括确保分配适当资源以全面解决违规问题并防止其再次发生。本信并非贵厂现有违规行为的完整清单。确保贵公司遵守联邦法律（包括FDA法规）的所有要求是您的责任。未能充分解决违规行为可能导致在不另行通知的情况下采取监管行动。

FDA检查

在2026年3月9日至3月13日对贵药品生产设施TCI Co., Ltd. - BioCosme PABP BRANCH（FDA企业识别号（FEI）3014217121，地址：台湾屏东县长治乡农科路21号）进行检查时，发现并记录了违规行为。此次检查是依据FDA的法定权限和公共卫生职责进行的，旨在保护公众免受不安全、无效和劣质药品的危害。

本警告信概述了成品药现行药品生产质量管理规范（CGMP）法规的重大违规行为。参见《美国联邦法规》第21篇第210和211部分（21 CFR parts 210 and 211）。

由于贵公司的生产、加工、包装或贮存方法、设施或控制措施不符合CGMP，贵公司经检测的药品依据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. 351(a)(2)(B)的规定属于掺假产品。

我们详细审阅了你们于2026年4月2日对我们Form FDA 483的回复。你们的回复不充分，因为你们未能提供用于评估的支持性文件，也未能提供为使你们的运营符合CGMP而采取的纠正措施的充分证据。

违反《联邦食品、药品和化妆品法案》

以下是我们审阅期间发现的违规行为。提醒一下，这并不是你们工厂违规行为的完整清单。

1. 你们公司未能在放行前对每批药品进行适当的实验室检测，以确定其符合药品最终质量标准，包括每种活性成分的鉴别和含量（21 CFR 211.165(a)）。

你们公司未能在放行和分销至美国市场之前对你们的OTC药品进行充分检测。例如，你们公司未对你们的(b)(4)产品(b)(4)批次(b)(4)进行成品放行检测中的原料药含量测定。这些批次在未经适当检测的情况下被放行并分销至美国市场。

没有充分的检测，你们就没有足够的科学证据来确保药品批次在放行前符合适当的质量标准。

在你们的回复中，你们表示将与你们的客户确认原材料和产品质量标准的定义，并明确核实是否包含含量测定。

你们的回复不充分。你们公司的质量体系不能确保在产品放行给客户之前识别、记录并执行所有必需的检测。你们没有书面程序或质量协议来描述你们作为合同生产组织与你们的客户之间在检测要求和既定产品质量标准方面的角色和责任。

作为合同工厂，无论与产品所有者之间存在何种协议，你们都要对所生产药品的质量负责。你们必须确保药品按照FD&C法案第501(a)(2)(B)节关于安全性、鉴别、含量、质量和纯度的要求生产。参见FDA指南文件Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements，网址：https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm353925.pdf。

针对本函，请提供以下内容：

一份全面的质量协议，描述各方在药品检测和放行、建立药品质量标准、发起调查和批次处置方面的责任。质量协议应界定生产责任以及质量相关活动的沟通流程。
一份用于在做出批次处置决定之前分析你们每批药品的化学和微生物检测方法及质量标准清单。

2. 你们公司未能对每种组分的样品进行鉴别检测，并确认其符合所有适当的关于纯度、含量和质量的书面质量标准。你们公司还未能以适当的间隔验证和确立你们组分供应商检验分析的可靠性（21 CFR 211.84(d)(1)和211.84(d)(2)）。

你们在生产非处方药（OTC）药品时，未对进厂原料药（API）和原材料（包括但不限于 (b)(4)）在使用前进行充分的身份鉴别检测。此外，你们依赖供应商对这些组分的分析证书（COA），而未在适当的时间间隔内验证供应商的检测结果。

你们公司未能确保组分符合美国药典（USP）各论的身份要求，并且适合用于生产你们的 (b)(4) 药品。例如：

你们未对用于生产 (b)(4)、批号 (b)(4)（包括 (b)(4)）的组分进行全部身份鉴别检测。
你们未对用于生产 (b)(4)、批号 (b)(4)（包括 (b)(4)）的组分进行全部身份鉴别检测。

你们未在判定是否可用于生产前，对用于生产拟销往美国市场的药品的进厂 (b)(4) 批次进行检测，以检查每批 (b)(4) 的每次到货中的 (b)(4) 和 (b)(4)。

(b)(4) 的身份鉴别检测包括 USP 各论规定的限度试验，以确保其符合 (b)(4) 水平的相关安全限度。

使用受 (b)(4) 污染的原料已在全球范围内导致多起人类致死性中毒事件。请参阅 FDA 指南文件 (b)(4)，以帮助你们在生产含有 (b)(4) 污染高风险原料的药品时符合 CGMP 要求。

你们的质量控制实验室未能按照 USP 各论要求对 (b)(4) 进行全部身份鉴别检测。此外，你们的 Ingredients and Raw Material Standard Guidelines（原料和原材料标准指南）未要求对这些原材料进行身份鉴别检测。

我们的检查员记录到，你们未按照 USP 各论对你们的组分进行检测。例如，你们供应商对 (b)(4) 的 COA 缺少鉴别试验 A、杂质-铅检测、铁和其他重金属检测、碱度检测以及碳酸盐和溶液颜色检测。此外，对于 (b)(4)，供应商 COA 缺少鉴别试验 A、炽灼残渣检测、铅限度检测和有机杂质限度检测；对于 (b)(4)，供应商的 COA 缺少鉴别试验 A、脂肪酸组成检测、炽灼残渣检测和 (b)(4) 限度检测。

你们未能提供记录表明你们通过对供应商检测结果进行适当验证，确立了供应商分析的可靠性。尽管 21 CFR 211.84(d)(2) 规定可在一定程度上依赖组分供应商的 COA，但只有在药品生产商通过以适当时间间隔对检测结果进行适当验证，确立了供应商检测结果的可靠性时，才允许这种依赖。

在你们的回复中，你们表示由于缺乏适当的仪器，你们的实验室未对某些原料药进行鉴别检测。此外，你们表示对于某些原料药，你们未进行鉴别检测，因为USP方法未规定此类检测。确保使用适当的USP各论对用于生产你们药品的所有成分进行检测，是你们的责任。

我们注意到你们承诺将USP未规定鉴别检测方法的某些原料药的检测外包。如果没有充分的检测，你们就没有科学证据证明各组分在用于生产你们的药品之前符合适当的质量标准。作为生产商，你们有责任在生产使用前对药品组分进行充分的取样、检测和检查，以确保质量。

针对本函，请提供以下内容：

确定额外的适当纠正措施和预防措施（CAPA），以确保未来的供应链安全，包括但不限于确保所有进厂原料批次均来自完全合格的制造商且不含不安全的杂质。
说明你们将如何对每个组分批次进行检测，以确认其符合有关鉴别、含量、质量和纯度的所有适当质量标准。如果你们打算接受供应商COA中的任何结果，而不对每个组分批次进行含量、质量和纯度检测，请说明你们将如何通过初始资格认定以及定期再资格认定，稳健地确立供应商结果的可靠性。

3. 你们公司未能建立适当的书面程序，用于生产和工艺控制，以确保药品具有其声称或标示拥有的鉴别、含量、纯度和质量（21 CFR 211.100(a)）。

药品的工艺验证不充分

你们公司未充分验证用于生产你们(b)(4)药品的生产工艺，以证明你们的工艺可重现且受控，能够持续生产出特性与质量均一的药品。

你们的化妆品工艺验证文件表明，你们使用该文件来验证你们OTC (b)(4)mL瓶的生产工艺。在检查期间，你们公司确认该工艺验证旨在支持(b)(4)的生产。然而，我们的检查员确认(b)(4)并未按照经验证的工艺进行生产。例如，该工艺验证包含一个(b)(4)步骤，而(b)(4)批记录中没有该步骤。

此外，你们未对你们的(b)(4)进行工艺验证。你们公司在检查期间确认，你们公司依赖为(b)(4)进行的工艺验证来支持(b)(4)的生产。然而，这些产品的生产工艺不同。

我们注意到你们承诺今后将对所有产品进行工艺验证。你们仍有责任维护所有支持性文件，包括你们确定的關鍵生产工艺参数。

工艺验证评估工艺在其整个生命周期内设计的合理性和受控状态。生产工艺的每个重要阶段都必须经过适当设计，以确保原料输入、中间物料和成品的质量。

您的验证程序应识别工艺变异的来源，并确保生产操作符合适当的参数和质量标准。这包括但不限于评估设备对其预期用途的适用性、确保输入物料的质量、确定每个生产工艺步骤的能力和可靠性，并对工艺性能和产品质量进行持续监测。

对 (b)(4) 的验证不充分

您使用 (b)(4) 作为组分生产了多批 OTC (b)(4) 药品，并将这些批次分销至美国市场。但是，贵公司未能充分鉴定您的 (b)(4)，以确保其生产的 (b)(4) 符合适当的化学和微生物属性，并符合 (b)(4) 各论。具体而言，您的 (b)(4) 鉴定方案和报告缺少总有机碳 (TOC) 检测、电导率或微生物含量检测，以确保该 (b)(4) 适合其预期用途。此外，您还使用该 (b)(4) 清洁药品生产设备。

(b)(4) 是您药品中的一种成分。(b)(4) 必须适合其预期用途，并定期检测以确保持续符合适当的化学和微生物属性。

在您的回复中，您表示已将微生物取样频率增加至 (b)(4)，修订了 (b)(4) 设施检查记录表以将 TOC 纳入常规监测，并建立了趋势分析机制。

您的回复不充分，因为其中未包含用于您的 (b)(4) 的总计数和有害微生物的当前行动限和警戒限。在没有明确规定限度的情况下，仅增加取样频率并不构成稳健的监测机制。

关于 FDA 认为属于工艺验证适当要素的一般原则和方法，请参见 FDA 行业指南 Process Validation: General Principles and Practices，网址为 https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070336.pdf。

针对本函，请提供以下内容：

一份详细摘要，说明您为确保产品整个生命周期内受控状态而实施的验证程序及相关规程。描述您的工艺性能确认程序以及对批内和批间变异进行持续严密监测以确保持续受控状态的程序。此外，请描述您的设备和设施确认程序。
一份您的 (b)(4) 监测规程，其中规定对 (b)(4) 进行常规微生物检测，以确保其可用于贵公司生产的每批药品。
用于您的 (b)(4) 的总计数和有害微生物的当前行动限/警戒限。鉴于贵公司生产的每种药品的预期用途，确保您的 (b)(4) 的总计数限度适当严格。
用于持续控制、维护和监测的程序，以确保经整改的系统持续生产出符合 (b)(4) 标准及适当微生物限度的 (b)(4)。

4. 你公司的质量控制部门未能履行其职责，确保所生产的药品符合 CGMP，并符合既定的鉴别、强度、质量和纯度标准
(21 CFR 211.22)。

你们的质量部门（QU）对你们的 OTC 药品生产操作缺乏足够的控制，未能确保你们拥有适当的程序。你公司在批生产指令中更改了生产工艺参数，而未遵循你们的变更管理程序及异常情况处理操作规程。例如：

在你们的产品 (b)(4)、批号 (b)(4) 的生产过程中，你们更改了 (b)(4)，而没有书面记录的理由。
在你们的产品 (b)(4)、批号 (b)(4) 的生产过程中，你们更改了 (b)(4)，而没有书面记录的理由。

你们的回复称，一项回顾性调查发现，你们的研发团队在现场对工艺参数进行了调整，而未遵循既定的变更程序。在你们的回复中，你们承诺将遵循所要求的变更程序。

你们的回复不充分，因为你们的回顾性审查未包括对其他可能发生的未遵循变更程序事件的全面评估。

此外，以下是质量部门监督不力的示例：

批生产及控制记录存在缺陷，因为它们未包括生产过程中每个重要步骤完成的记录。21 CFR 211.188(b)
没有旨在评估药品稳定性特征的书面检测程序。21 CFR 211.166(a)

需要一个能够监督所有生产操作的适当质量部门，以持续确保药品质量。有关实施质量体系和风险管理方法以满足 CGMP 法规 21 CFR 第 210 和 211 部分要求的帮助，请参见 FDA 的指南文件药品 CGMP 法规的质量体系方法，网址为 https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm353925.pdf。针对本函，请提供以下内容：

你们修订后的 SOP异常情况处理操作规程的副本
一份全面的评估和整改计划，以确保你们的质量部门获得有效运作所需的权力和资源。该评估还应包括但不限于：
o 确定你公司所使用的程序是否稳健和适当
o 规定质量部门对你们整个操作的监督，以评估对适当规范的遵守情况
o 在质量部门作出处置决定之前，对每个批次及其相关信息进行完整和最终的审核
o 对调查的监督和批准，以及履行所有其他质量部门职责，以确保所有产品的鉴别、强度、质量和纯度。
确保如果你们的工艺参数发生变化，须经你们的质量部门批准后方可进行所有商业生产的程序。
培训记录，以确认所有相关人员，包括研发人员，均已接受变更管理要求的培训。

药品生产已暂停

在检查期间，您告知了您决定允许贵公司的FDA药品注册失效。贵公司表示，如果收到美国的(b)(4)订单，您将续展药品注册。

如果您计划恢复受FD&C法案监管的任何生产运营，请在恢复药品生产运营之前通知本办公室。如果您恢复CGMP活动，您有责任解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保贵公司能够持续符合CGMP。此外，鉴于我们在贵公司发现的违规行为的性质，您应聘请符合21 CFR 211.34规定的合格顾问，以协助贵公司满足CGMP要求。

该合格顾问还应对贵公司的整个运营进行全面的六系统CGMP合规审计，并在您寻求解决贵公司合规状态之前，评估所有纠正措施和预防措施的完成情况和有效性。

您聘请顾问并不免除贵公司遵守CGMP的义务。贵公司的执行管理层仍负责解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续符合CGMP。

在您向本局的通报中，请提供您的整改摘要，以证明您已适当完成所有纠正措施和预防措施（CAPA）。

结论

如前所述，您有责任调查和确定任何违规行为的根本原因，并实施纠正和预防措施，以确保未来和持续合规，从而使这些违规行为和任何其他违规行为不再发生。

未能解决任何违规行为还可能导致FDA根据FD&C法案第801(a)(3)条、21 U.S.C. 381(a)(3)，拒绝将位于台湾屏东县长治乡农科路21号的TCI Co., Ltd. - BioCosme PABP BRANCH生产的物品进入美国。根据该授权，看似掺假的物品可能会被扣留或拒绝入境，因为其生产中使用的方法和控制似乎不符合FD&C法案第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. 351(a)(2)(B)含义内的CGMP。

请在本函收到后十五（15）个工作日内将您的书面回复发送至[email protected]。请在电子邮件主题行中注明您的书面回复，并注明FEI 3014217121和收件人：合规官Sneha Patel。

如果您有信息认为可以证明您的产品未违反FD&C法案和FDA法规，请将该信息包括在内供我们考虑。

请注意，FDA在www.FDA.gov上发布警告信。

此致，
/S/

Francis Godwin
主任
生产质量办公室
合规办公室
药品评价与研究中心
美国食品药品监督管理局

抄送：[email protected]