六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证方案（批号20261101、20261102、20261103）

制药厂 GMP 文件

1. 概述

六味地黄丸（小蜜丸）为本公司在丸剂生产线生产的传统中成药品种，由熟地黄、酒萸肉（制山茱萸）、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六味药材经净制、粉碎过筛后与炼蜜混合制丸而成。为确认已批准的工艺规程、主配方及岗位操作规程在现有厂房设施、设备及人员条件下能够连续、稳定地生产出符合质量标准的成品，按照《药品生产质量管理规范》及公司《验证管理规程》（SMP-QA-010）的要求，在制剂车间开展本次工艺验证。

本次验证采用同步验证的方式，连续生产 3 个商业批量批次，对关键工艺参数进行监控、测定与分析，以确认工艺过程的重现性与可行性，为商业化生产提供文件化证据。

2. 目的

1.根据验证过程及三批产品的验证结果，确认和调整工艺条件及参数，形成经验证的、可控的工艺参数范围。

2.考察各工序中间产品及成品质量的一致性与稳定性，确认工艺过程的重现性。

3.修改完善工艺规程和操作规程，使之切实可行，作为商业化生产的依据。

4.通过风险评估识别影响产品质量的关键工艺参数，并针对高风险环节设置验证中的控制措施与可接受标准。

3. 范围

本次验证在一般生产区进行药材净制、粉碎过筛与灭菌，在 D 级洁净区（原 30 万级）进行混合、合药、制丸、干燥、打光、内包与外包；验证批量为处方量扩大 600 倍（每批药材投料 300.0 kg），计划生产约 6000 袋（90 g/袋），共进行连续 3 批生产验证。

本方案不包括厂房与公用系统（空调净化系统、纯化水系统）、生产设备确认（IQ/OQ/PQ）及分析方法验证，上述确认活动均已完成并在有效期内，作为本次工艺验证的前置条件予以确认。

4. 职责

4.1 验证小组成员及职责分工

为保护个人信息，本方案及记录中以人员代号代替姓名，代号与人员对应关系在《验证培训签到表》（编号：JL-YZ-102-01）中登记并存档备查。

名字	所在部门	职务	验证职责范围
	质量部	质量负责人	负责审核和批准工艺验证方案与报告；负责安排 QA 与验证相关工作；负责各部门协调。
	生产部	生产负责人	负责审核验证方案及报告；安排生产部按方案实施验证；负责验证过程中问题上报。
	质量部	QC 经理	负责审核验证方案及报告；安排 QC 检验工作；负责成品与中间产品取样。
	质量部	QA 主管	负责审核验证相关文件；负责偏差调查与变更发起的组织。
	质量部	QA 专员	负责起草工艺验证方案与报告；监督整个操作按方案实施；负责数据收集与方案培训。
	生产部	工艺员	负责工艺及技术问题的处理；负责关键工艺参数的现场确认。
	工程设备部	设备管理员	负责设备状态、确认有效期及仪表校验情况的检查。
	质量部	QA 现场监控员	负责生产过程的现场监控、取样见证与清场检查。
	化验室	检验员	负责中间产品及成品的质量检测并出具检验报告。

4.2 各部门职责

4.2.1 生产部

·负责验证方案、报告的审核；

·负责按照批准的工艺验证方案实施验证，并根据实施情况填写验证记录；

·负责验证过程中中间样品的取样及异常情况的处理与上报；

·协助验证过程中偏差的调查。

4.2.2 QC

·负责验证产品检验方法的确认与实施；

·负责验证方案、报告的审核；

·负责按照验证方案开展样品分析工作并出具检验报告；

·负责成品及中间产品的取样。

4.2.3 QA

·负责验证方案、报告的起草与培训；

·负责验证过程中数据的收集、偏差的调查与变更的发起；

·质量负责人负责验证方案、报告的审批。

4.2.4 工程设备部

·负责验证前设备确认状态、仪表校验状态的检查与提供确认文件；

·负责验证过程中设备运行的保障。

5. 验证计划

本次工艺验证共包括三个批次，涉及批号为 20261101、20261102 和 20261103。验证计划开始时间为 2026 年 11 月上旬。

备注：如实际验证批号、开始时间与计划不一致时，以实际为准，并在验证报告中说明。

项目	内容
验证方式	同步验证（连续 3 个商业批量）
验证批号	20261101、20261102、20261103
计划开始时间	2026 年 11 月上旬
生产批量	药材投料 300.0 kg/批（处方量扩大 600 倍），计划产量约 6000 袋/批
生产区域	一般生产区：净制、粉碎过筛、灭菌；D 级洁净区：混合、合药、制丸、干燥、打光、内包、外包
涉及工序	净制→粉碎过筛→混合→灭菌→炼蜜→合药→制丸→干燥→打光→内包→外包
验证批次判定	三批全部合格且工艺参数、收率数据相对均一，判定验证成功

6. 风险评估

6.1 风险等级评估方法（FMEA）说明

进行风险评估所用的方法遵循 FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：

·风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

·风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。

·严重性（S）：主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。

·可能性（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据确定。

·可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性。

·风险指数 RPN = S（严重性）× P（可能性）× D（可检测性）。

6.2 风险因素等级划分

风险因素	等级	分值	描述
严重性（S）	微小	1	对产品质量无影响（合格）
严重性（S）	中等	2	预计对产品质量产生潜在影响（不合格）
严重性（S）	严重	3	对产品质量造成显著影响（不合格）
可能性（P）	低	1	发生频率每年 < 1 次
可能性（P）	中	2	发生频率每年 1~2 次
可能性（P）	高	3	发生频率每年≥ 3 次
可检测性（D）	容易	1	可以及时检测到
可检测性（D）	一般	2	偶然不能检测到或可能遗漏
可检测性（D）	困难	3	不能检测到或技术水平很难达到

风险等级及优先级评定标准依据《质量风险管理规程》（SMP-QA-011）：评估后风险得分为 1、2，风险等级为微小，为通常可以接受的风险；风险得分为 3、4、6，风险等级为低，考虑费用和收益，此风险必须适当地降至尽可能低；风险得分为 8、9，风险等级为中，此风险必须适当降低至尽可能低；风险得分为 12、18、27，风险等级为高，此风险必须降低。

6.3 工艺验证风险评估表

类别	风险描述与可能的失败影响	S	P	D	RPN	风险等级	验证中控制措施与可接受标准
人员	人员未经培训或培训不合格，生产、检测过程不符合 SOP 要求，导致产品质量异常	2	1	2	4	低	验证前对生产、检测相关人员进行方案与 SOP 培训；验证开始前相关人员已经过培训且培训合格
设备	生产、检测设备未经确认或超过确认有效期，设备性能无法满足生产要求	2	1	2	4	低	对设备确认情况进行检查；生产、检测设备均已确认且在确认有效期内
仪表	仪器、仪表未经计量或超过计量有效期，影响工艺参数控制与检测结果	2	1	2	4	低	对仪器仪表计量情况进行检查；仪器仪表均已校验且在校验有效期内
文件	设备缺少操作规程，无法指导员工操作，影响工艺参数控制	2	1	1	2	微小	风险等级微小为可接受风险，无需采取额外控制措施
物料	原辅料、包装材料存在质量问题，影响产品质量	2	1	2	4	低	对物料检验报告与供应商资质进行确认；生产涉及的物料均检验合格且来源于合格供应商
物料	称量、投料的品名或数量与工艺不一致，导致半成品/成品不合格	2	2	1	4	低	领料、投料执行双人复核，QA 复核确认；投料品名、数量与批记录一致
工艺	粉碎细度不合格，影响丸粒外观、溶散与含量均匀性	2	2	1	4	低	细粉粒度检查：全部通过 80~100 目；粉碎收率 85.0%~90.0%
工艺	混合时间不足，细粉色泽、含量不均匀，影响成品含量均匀性	3	2	2	12	高	考察 25、30、35 min 三个时间点，每次取 5 个点测定色泽均匀度与含量均匀度，确定最佳混合时间；含量 RSD ≤ 5.0%，色泽一致
工艺	灭菌不彻底，药粉微生物限度超标，导致成品微生物不合格	3	2	2	12	高	灭菌 20 min 后取 5 个点进行微生物限度检查；需氧菌总数 ≤ 10⁴ CFU/g，霉菌和酵母菌总数 ≤ 10² CFU/g，不得检出大肠埃希菌（1 g）
工艺	炼蜜比例或合药时间不当，药坨软硬度、含水量、含量不均一	2	2	2	8	中	考察 10、15、20 min 三个时间点，每次 3 个点，检查软硬度、色泽与含量均匀度；软硬适中、色泽均匀、含量 RSD ≤ 5.0%
工艺	制丸丸重差异、圆整度不符合要求，影响装量与外观	2	2	1	4	低	每 15 min 抽检一次丸重与外观；丸重差异限度 ±10%，外观圆整均匀、无粘连畸形
工艺	干燥时间或温度不当，水分超标或药丸焦化、开裂	3	2	1	6	低	考察 100、120、140 min 三个时间点，3 个不同点取样合为 1 个样；水分 ≤ 12.0%，外观无焦化、无裂纹
工艺	打光效果不佳，丸面粗糙、丸粒不光亮，水分回升	2	2	1	4	低	按打光岗位 SOP 操作，出合格丸后 3 点取样合成 1 样；外观光亮圆整、水分 ≤ 12.0%
环境	洁净区环境、空调净化系统不符合要求，导致成品微生物超标	3	1	1	3	低	生产前后 QA 与工艺员进行清场检查，每月对洁净区进行监测；洁净区压差、温湿度、悬浮粒子、沉降菌符合要求
公用系统	纯化水电导率或微生物超标，影响药粉与成品质量	2	2	2	8	中	操作工每 2 h 监测电导率，每月进行微生物监测；纯化水质量符合《中国药典》规定
检测	分析方法未经确认或验证，无法准确测定产品含量与限度指标	2	1	1	2	微小	对分析方法确认情况进行核查；成品检测前分析方法已完成确认
包装	内包装装量不足或封口不严，密封性不符合要求	2	2	1	4	低	每 30 min 取样一次、每次 10 个点；装量 88.2~91.8 g/袋，封口严密、无漏气
包装	外盒、纸箱、标签批号、生产日期、有效期打印错误，市场发现需召回	3	2	1	6	低	首件经 QA 复核后方可贴签、装箱，过程中抽查；批号、生产日期、有效期清晰正确并与批记录一致
包装	不合格品处理不当，混入合格品造成部分产品不合格	2	2	1	4	低	不合格品专区存放、状态标识清楚，QA 监督销毁；不合格品数量与处理记录一致

6.4 评估后确定的关键工艺参数及可接受标准

经风险评估，混合均匀度、灭菌效果、合药均匀性、干燥水分以及内包装装量为本次验证需重点考察确认的关键工艺参数（CPP），采用参数考察与取样检测相结合的方式进行确认；其余项目（领料复核、批号复核、清场与环境监控等）为 QA 与工艺员的日常重点巡查项目。

工序	关键工艺参数（CPP）	考察范围/设定值	可接受标准
粉碎过筛	粉碎细度、粉碎收率	80~100 目	细粉全部通过 80~100 目筛；粉碎收率 85.0%~90.0%
混合	混合时间、混合装载量	25、30、35 min	含量 RSD ≤ 5.0%，色泽均匀一致；确定最佳混合时间并纳入工艺规程
灭菌	灭菌时间、装载量	20 min	微生物限度符合中间产品质量标准（ZL-ZJ-102-01）
炼蜜	炼蜜程度、相对密度	炼至中蜜，相对密度 1.30~1.35（热测）	炼蜜色泽均匀、无焦化，相对密度符合规定
合药	细粉与炼蜜比例、合药时间	细粉:炼蜜 = 1:0.8~1.1；10、15、20 min	药坨软硬适中、色泽均匀、含量 RSD ≤ 5.0%；确定最佳合药时间
制丸	丸重、外观	每 15 min 抽检一次	丸重差异限度±10%（超出限度不得多于 2 丸，且不得有 1 丸超出限度 1 倍）；外观圆整均匀
干燥	干燥温度、干燥时间	60~80 ℃；100、120、140 min	水分≤ 12.0%，外观无焦化、无粘连、无裂纹；确定最佳干燥时间
打光	打光辅料用量、打光时间	按《丸剂打光岗位操作规程》	丸面细腻光亮、圆整均一；水分≤ 12.0%；丸重差异符合规定
内包	装量、封口温度、密封性	每 30 min 取样，每次 10 点	装量 88.2~91.8 g/袋；封口端正牢固、无烧焦熔化，密封性合格
外包	装盒、装箱数量与批号打印	每批 B、M、E 三点取样，每次 2 箱	每铁盒 1 袋、每中盒 10 铁盒、每箱 12 中盒，说明书、装箱单齐全；批号清晰正确

7. 工艺描述

7.1 产品基本信息

项目	内容
产品名称	六味地黄丸（小蜜丸）
剂型	丸剂（小蜜丸）
处方来源	《中国药典》2025 年版一部
性状	本品为黑褐色的小蜜丸；味甜而微酸
功能主治	滋阴补肾。用于肾阴亏损、头晕耳鸣、腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗遗精
用法用量	口服，一次 9 g，一日 2 次
包装规格	药用塑料袋，每袋 90 g；1 袋/铁盒，10 铁盒/中盒，12 中盒/箱
贮藏	密封，置阴凉干燥处
有效期	暂定 36 个月
执行标准	《中国药典》2020 年版一部及企业内控质量标准 ZL-CP-102-01

7.2 处方与生产批量

7.2.1 药材处方（每剂 500 g，扩大处方量的 600 倍投料）

药材名称	处方量（g）	每批投料量（kg）	批领料量（kg）	备注
熟地黄	160	96.0	100.0	净制后投料
山茱萸（制）	80	48.0	50.0	净制后投料
牡丹皮	60	36.0	37.5	净制后投料
山药	80	48.0	50.0	净制后投料
茯苓	60	36.0	37.5	净制后投料
泽泻	60	36.0	37.5	净制后投料
合计	500	300.0	312.5	领料量已计入净制、烘干损耗约 4.0%

7.2.2 制剂处方与批用量

物料名称	处方量（g）	每批用量（kg）	批领料量（kg）	备注
中药细粉	100	255.0~270.0	—	按药材投料 300.0 kg、粉碎收率 85.0%~90.0% 折算
炼蜜	80~110	204.0~297.0	230.0~330.0	蜂蜜炼制损耗约 10%，按实际领用
乙醇	适量	适量	按实际	合药时调节软材湿度用

7.2.3 批量核算：每批药材投料 300.0 kg，粉碎收率 85.0%~90.0%，得中药细粉 255.0~270.0 kg；按细粉:炼蜜 = 1:0.8~1.1 合药，得软材约 459.0~567.0 kg；按 90 g/袋分装，理论产量约 5100~6300 袋，计划生产约 6000 袋，以实际产量为准。

7.3 工艺简介及流程图

六味药材分别净制（拣选、清洗、烘干），按处方量配料后粉碎成细粉（80~100 目），置混合机内混合均匀，经高频中药食品灭菌机灭菌；蜂蜜经炼制后与药粉在槽型混合机内合坨，制丸机制丸，素丸于热风循环烘箱中干燥，干燥后的丸粒置糖衣锅内加入适宜辅料打光，检验合格后按 90 g/袋分装，再装铁盒、中盒、纸箱，入库待检。

工艺流程：

净制（一般区）→ 粉碎过筛（一般区）→ 混合（D 级）→ 灭菌（一般区）→ 炼蜜（一般区）→ 合药（D 级）→ 制丸（D 级）→ 干燥（D 级）→ 打光（D 级）→ 内包（D 级）→ 外包（一般区）→ 入库待检

质量监控点：粉碎细度、混合均匀度、灭菌微生物限度、药坨软硬度与含量均匀度、丸重差异、干燥水分、打光外观、内包装量与密封性、外包数量与批号。

7.4 主要生产设备

工序	设备名称	规格型号	设备编号	主要材质	生产区域
净制	热风循环烘箱（药材烘干）	RXH-14B	S-05-021	不锈钢	一般生产区
粉碎过筛	粉碎机组	ZFK-1	S-05-001	不锈钢	一般生产区
灭菌	高频中药食品灭菌机	SHT-MJ20-2	S-05-012	不锈钢	一般生产区
混合	V 型混合机	VH-500	S-05-009	不锈钢	D 级洁净区
合药	槽型混合机	CH-200	S-05-010	不锈钢	D 级洁净区
制丸	制丸机	YUJ-17A	S-05-015	不锈钢	D 级洁净区
干燥	热风循环烘箱	RXH27B	S-05-022	不锈钢	D 级洁净区
打光	糖衣机	BQ-1000	S-05-018	不锈钢	D 级洁净区
打光（备用）	糖衣机	BQ-1000	S-05-019	不锈钢	D 级洁净区
内包	塑料薄膜封口机	FR-900	S-05-026	不锈钢	D 级洁净区
称量	电子秤	TCS-150	S-05-030	不锈钢	一般生产区/D 级

8. 操作过程及工艺条件

8.1 工序操作过程及工艺条件

工序	操作过程	工艺条件/参数	过程控制要求
净制	六味药材分别拣选、清洗、烘干	烘干温度 60~80 ℃，烘至水分 ≤ 10.0%	拣选后无杂质、非药用部分；烘干后装入清洁容器并标识
粉碎过筛	按处方量配料，混合后粉碎过筛	细度 80~100 目	粉碎收率 85.0%~90.0%；细粉色泽一致，无结块
混合	细粉置 V 型混合机内混合	装载量 40%~60%；混合时间待验证确定（考察 25、30、35 min）	色泽均匀、含量均匀度 RSD ≤ 5.0%
灭菌	细粉置高频中药食品灭菌机内灭菌	灭菌时间 20 min	微生物限度符合中间产品标准；灭菌后药粉色泽无明显变化
炼蜜	蜂蜜加热炼制	炼至中蜜，相对密度 1.30~1.35（热测）	炼蜜色泽均匀、无焦化、无杂质，过滤后使用
合药	灭菌细粉每 20 kg 置槽型混合机内与炼蜜混合	细粉:炼蜜 = 1:0.8~1.1；合药时间待验证确定（考察 10、15、20 min）	药坨软硬适中、色泽均匀、含量 RSD ≤ 5.0%
制丸	软材置制丸机制丸	按制丸机 SOP 调整出条与搓丸速度	丸粒圆整均匀、无粘连；每 15 min 抽检丸重，丸重差异限度 ±10%
干燥	素丸置热风循环烘箱干燥	干燥温度 60~80 ℃；干燥时间待验证确定（考察 100、120、140 min）	水分≤ 12.0%；外观无焦化、无开裂，每盘装量均匀、定时翻盘
打光	干燥丸粒置糖衣锅内加适宜辅料打光	按《丸剂打光岗位操作规程》执行	丸面细腻光亮、圆整均一；水分≤ 12.0%
内包	合格丸粒装入药用塑料袋并封口	每袋 90 g，控制装量 88.2~91.8 g	封口端正牢固、无烧焦熔化；每 30 min 抽检装量与密封性
外包	装铁盒、中盒、纸箱	1 袋/铁盒、10 铁盒/中盒、12 中盒/箱	说明书、装箱单齐全；批号、生产日期、有效期打印清晰并经复核

注：合药、制丸、干燥工序的装载量、转速等常规参数按已批准的工艺规程及各设备操作规程执行；本节中标注“待验证确定”的参数，须在本次验证三批数据的基础上确认并写入工艺规程。

8.2 中间产品与成品贮存条件

物料/中间产品	贮存条件	贮存期限（复验期）
中药细粉	置洁净密闭容器内，阴凉干燥处	暂定 6 个月
炼蜜	密闭、阴凉处存放	72 h 内使用
素丸（干燥后）	置洁净容器内，D 级洁净区	15 日内完成打光与分装
打光丸（待分装）	置洁净密闭容器内，D 级洁净区	15 日内完成分装
成品	密封，置阴凉干燥处	有效期 36 个月

9. 验证前准备工作

9.1 验证方案培训

验证前应对参与本次验证的人员进行本方案及相关 SOP 的培训，培训记录表（JL-YZ-102-01）附于验证报告后。未经培训或培训不合格人员不得参与本次验证的生产与检验操作。

9.2 相关文件（SOP）确认

本次验证前，相关文件均已制定并生效，确认情况如下：

类别	文件名称	文件编号
工艺文件	六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程	SMP-JS-102-01
工艺文件	六味地黄丸（小蜜丸）批生产记录	JL-SC-102-01
现场操作规程	中药材净制岗位操作规程	SOP-SC-201
现场操作规程	粉碎过筛岗位操作规程	SOP-SC-202
现场操作规程	药材细粉混合岗位操作规程	SOP-SC-203
现场操作规程	药材细粉灭菌岗位操作规程	SOP-SC-204
现场操作规程	炼蜜岗位操作规程	SOP-SC-205
现场操作规程	合药岗位操作规程	SOP-SC-206
现场操作规程	制丸岗位操作规程	SOP-SC-207
现场操作规程	丸剂干燥岗位操作规程	SOP-SC-208
现场操作规程	丸剂打光岗位操作规程	SOP-SC-209
现场操作规程	内包装岗位操作规程	SOP-SC-210
现场操作规程	外包装岗位操作规程	SOP-SC-211
设备规程	粉碎机组标准操作及维护保养规程	SOP-SB-001
设备规程	V 型混合机标准操作及维护保养规程	SOP-SB-002
设备规程	高频中药食品灭菌机标准操作及维护保养规程	SOP-SB-003
设备规程	槽型混合机标准操作及维护保养规程	SOP-SB-004
设备规程	制丸机标准操作及维护保养规程	SOP-SB-005
设备规程	热风循环烘箱标准操作及维护保养规程	SOP-SB-006
设备规程	糖衣机标准操作及维护保养规程	SOP-SB-007
设备规程	塑料薄膜封口机标准操作及维护保养规程	SOP-SB-008
设备规程	电子秤标准操作及维护保养规程	SOP-SB-009
清洁规程	丸剂生产设备清洁标准操作规程	SOP-QJ-201
清洁规程	丸剂生产设备清洁记录	JL-QJ-201
其他规程	验证管理规程	SMP-QA-010
其他规程	质量风险管理规程	SMP-QA-011
其他规程	偏差管理规程	SMP-QA-015
其他规程	变更控制管理规程	SMP-QA-016
其他规程	取样管理规程	SMP-QA-021
其他规程	有效期和复验期管理规程	SMP-QA-019
其他规程	物料/产品代码和批号管理规程	SMP-QA-050
其他规程	清场管理规程	SMP-SC-006
其他规程	人员进出洁净区操作规程	SMP-SC-007
其他规程	成品验收、储存、发放与运输操作规程	SMP-WL-006

9.3 检验方法确认情况

本次验证所涉及的检验方法均已确认或验证，确认情况如下：

文件名称	文件编号
六味地黄丸含量测定（HPLC）方法确认报告	QR-FX-2026-001[FA]
六味地黄丸微生物限度检查方法适用性试验报告	QR-FX-2026-002[FA]
六味地黄丸水分测定方法确认报告	QR-FX-2026-003[FA]
六味地黄丸薄层鉴别方法确认报告	QR-FX-2026-004[FA]
丸剂重量差异与装量差异检查操作规程	SOP-ZL-105

9.4 生产设备确认情况

本次验证前，相关设备已完成确认，确认情况如下（设备编号与第 7.4 节一致）：

设备名称	设备编号	确认文件名称/编号	确认有效期至
粉碎机组	S-05-001	粉碎机组（ZFK-1）3Q 报告 QR-SB-2024-011[BG]	2027.09.18
高频中药食品灭菌机	S-05-012	高频中药食品灭菌机（SHT-MJ20-2）3Q 报告 QR-SB-2024-015[BG]	2027.06.22
V 型混合机	S-05-009	V 型混合机（VH-500）3Q 报告 QR-SB-2024-008[BG]	2027.04.20
槽型混合机	S-05-010	槽型混合机（CH-200）3Q 报告 QR-SB-2024-009[BG]	2027.04.20
制丸机	S-05-015	制丸机（YUJ-17A）3Q 报告 QR-SB-2024-013[BG]	2027.08.15
热风循环烘箱（药材烘干）	S-05-021	热风循环烘箱（RXH-14B）3Q 报告 QR-SB-2023-021[BG]	2027.03.25
热风循环烘箱	S-05-022	热风循环烘箱（RXH27B）3Q 报告 QR-SB-2024-016[BG]	2027.07.12
糖衣机	S-05-018	糖衣机（BQ-1000）3Q 报告 QR-SB-2024-017[BG]	2027.05.30
糖衣机（备用）	S-05-019	糖衣机（BQ-1000）3Q 报告 QR-SB-2024-018[BG]	2027.05.30
塑料薄膜封口机	S-05-026	塑料薄膜封口机（FR-900）3Q 报告 QR-SB-2024-020[BG]	2027.10.10

备注：验证过程中有设备再确认的，在验证报告中进行说明。

9.5 生产设备仪表校验情况

设备名称	设备编号	对应仪表名称	仪表编号	校验有效期至
热风循环烘箱	S-05-022	温度表	WDB-1007	2027.05.18
热风循环烘箱（药材烘干）	S-05-021	温度表	WDB-1008	2027.03.10
高频中药食品灭菌机	S-05-012	温度表	WDB-1012	2027.06.22
高频中药食品灭菌机	S-05-012	时间继电器	SJQ-1013	2027.06.22
V 型混合机	S-05-009	时间继电器	SJQ-1009	2027.04.20
槽型混合机	S-05-010	时间继电器	SJQ-1010	2027.04.20
制丸机	S-05-015	转速表	ZSB-1015	2027.08.15
糖衣机	S-05-018	转速表	ZSB-1018	2027.05.30
电子秤	S-05-030	电子秤（检定）	JL-DB-0030	2027.03.12

9.6 原辅料及包装材料检验情况

验证所用原辅料、包装材料均须来自合格供应商并经检验合格后方可放行使用，检验报告单编号在验证实施时填写并附于验证报告后。

类别	物料名称	质量标准编号	检验报告单编号	结论
原辅料	熟地黄	ZL-JS-201-01	（实施时填写）	□合格
原辅料	山茱萸（制）	ZL-JS-202-01	（实施时填写）	□合格
原辅料	牡丹皮	ZL-JS-203-01	（实施时填写）	□合格
原辅料	山药	ZL-JS-204-01	（实施时填写）	□合格
原辅料	茯苓	ZL-JS-205-01	（实施时填写）	□合格
原辅料	泽泻	ZL-JS-206-01	（实施时填写）	□合格
原辅料	蜂蜜	ZL-JS-304-01	（实施时填写）	□合格
原辅料	乙醇	ZL-JS-305-01	（实施时填写）	□合格
包装材料	药用塑料袋	ZL-BC-101-01	（实施时填写）	□合格
包装材料	铁盒	ZL-BC-102-01	（实施时填写）	□合格
包装材料	中盒/纸箱	ZL-BC-103-01	（实施时填写）	□合格
包装材料	说明书/装箱单	ZL-BC-104-01	（实施时填写）	□合格

9.7 厂房与公用系统确认情况

系统/项目	确认文件名称/编号	确认有效期至	结论
G2 车间 D 级洁净区（含空调净化系统）	洁净区及空调净化系统确认报告 QR-SB-2024-030[BG]	2027.06.30	□合格
纯化水系统	纯化水系统确认报告 QR-SB-2024-031[BG]	2027.06.30	□合格
压缩空气系统	压缩空气系统确认报告 QR-SB-2024-032[BG]	2027.06.30	□合格
洁净区环境监测（悬浮粒子、沉降菌、压差）	洁净区日常监测记录（每月一次）	最近一次：2026 年 10 月	□合格

9.8 人员健康与资质

·参与本次验证的生产、检验人员均持有有效健康证明。

·参与本次验证的人员均已通过岗位培训并取得上岗资格，且已完成本方案培训。

·验证开始前对上述项目逐项确认，确认结果记录于附表 A.8《验证前准备确认表》。

10. 验证可接受标准

10.1 中间产品质量标准

中间产品	检测项目	可接受标准	方法/依据
药材净制品	外观、杂质	无泥沙、非药用部分及异物；烘干后水分≤ 10.0%	SOP-ZL-101
中药细粉	细度	全部通过 80~100 目筛	SOP-ZL-102
中药细粉	色泽均匀度	色泽均匀一致，无花斑、无结块	感官检查
中药细粉	粉碎收率	85.0%~90.0%	批记录核算
灭菌后药粉	微生物限度	需氧菌总数≤ 10⁴ CFU/g；霉菌和酵母菌总数 ≤ 10² CFU/g；不得检出大肠埃希菌（1 g）	SOP-ZL-103
药坨（软材）	软硬度、色泽、含量均匀度	软硬适中、色泽均匀；含量均匀度 RSD ≤ 5.0%	SOP-ZL-104
素丸	外观、丸重差异	圆整均匀、无粘连畸形；丸重差异限度±10%	SOP-ZL-105
干燥丸	水分、外观	水分≤ 12.0%；无焦化、无开裂、无粘连	SOP-ZL-102 / SOP-ZL-101
打光丸	外观、水分、丸重差异	丸面细腻光亮、圆整均一；水分≤ 12.0%；丸重差异限度 ±10%	SOP-ZL-105 / SOP-ZL-102
内包半成品	装量、密封性、外观	每袋 88.2~91.8 g；封口端正牢固、无烧焦熔化，密封性合格	SOP-ZL-106

10.2 成品质量标准

三批成品均按企业内控质量标准 ZL-CP-102-01 及《中国药典》2025 年版一部进行全项检验。

检验项目	可接受标准
性状	本品为黑褐色的小蜜丸；味甜而微酸
鉴别	显微鉴别、薄层鉴别（丹皮酚、莫诺苷）均应符合规定
水分	不得过 12.0%
重量差异	丸重差异限度±10%；超出限度的不得多于 2 丸，且不得有 1 丸超出限度 1 倍
装量	每袋装量 88.2~91.8 g（90 g ± 2.0%），平均装量不少于标示装量
微生物限度	需氧菌总数≤ 10⁴ CFU/g；霉菌和酵母菌总数 ≤ 10² CFU/g；不得检出大肠埃希菌（1 g）；不得检出沙门菌（10 g）
含量测定	含酒萸肉以马钱苷和莫诺苷的总量计、含牡丹皮以丹皮酚计，应符合 ZL-CP-102-01 及《中国药典》规定
包装质量	装盒、装箱数量正确，说明书、装箱单齐全；批号、生产日期、有效期打印清晰、正确

10.3 收率与物料平衡可接受标准

工序	项目	可接受范围
粉碎过筛	粉碎收率	85.0%~90.0%
制丸	制丸收率	95.0%~99.0%
打光	打光收率	97.0%~99.5%
内包	内包收率	98.0%~100.0%
外包	成品入库收率	98.0%~100.0%
全过程	总物料平衡	96.0%~100.0%
三批之间	关键参数与收率的批间相对标准偏差（RSD）	≤ 5.0%

注：以上收率与物料平衡限度为内控限度，超出范围应按《偏差管理规程》（SMP-QA-015）进行调查。

11. 验证内容

按照六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、主配方、批记录及岗位操作规程的要求，模拟三批生产，对生产过程的重点工艺条件和参数进行监控、测定、分析、确认，保证工艺过程的可行性及重现性。

11.1 混合工序

试验条件设计：混合时间设为 25 min、30 min、35 min，每次取样 5 个点；评估项目为含量均匀度、色泽均匀度。

取样时机	取样点	取样量	评估项目	可接受标准
混合 25 min（停机取样）	按取样分布图 5 个点	每点 100 g	色泽均匀度、含量均匀度	色泽一致；含量 RSD ≤ 5.0%
混合 30 min（停机取样）	按取样分布图 5 个点	每点 100 g	色泽均匀度、含量均匀度	同上
混合 35 min（停机取样）	按取样分布图 5 个点	每点 100 g	色泽均匀度、含量均匀度	同上

方法说明：在混合 25 min 时停机取出物料，按取样分布图取 5 个点、每份 100 g，然后将物料再置入混合机内继续混合至 30 min，再按上述方法取样，以此类推，进行操作和取样。

11.2 灭菌工序

试验条件设计：灭菌 20 min 后取样 5 个点；评估项目为微生物限度检查。

取样时机	取样点	取样量	评估项目	可接受标准
灭菌 20 min 结束	按取样分布图 5 个点	每点 100 g	微生物限度（需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、大肠埃希菌）	需氧菌总数≤ 10⁴ CFU/g；霉菌和酵母菌总数 ≤ 10² CFU/g；不得检出大肠埃希菌（1 g）

11.3 合药工序

试验条件设计：合药时间设为 10 min、15 min、20 min，每次取样 3 个点；评估项目为含量均匀度、软硬度、色泽均匀度。

取样时机	取样点	取样量	评估项目	可接受标准
合药 10 min	槽内 3 个不同位置	每点 100 g	软硬度、色泽均匀度、含量均匀度	软硬适中、色泽均匀；含量 RSD ≤ 5.0%
合药 15 min	槽内 3 个不同位置	每点 100 g	同上	同上
合药 20 min	槽内 3 个不同位置	每点 100 g	同上	同上

11.4 制丸工序

试验条件设计：每 15 min 检查一次丸重，每次取样 10 丸，检查外观与丸重差异；评估项目为外观、丸重差异、均值。

取样时机	取样点	取样量	评估项目	可接受标准
开始制丸后每 15 min 一次	制丸机出丸口	每次 10 丸	外观、丸重、丸重差异、均值	外观圆整均匀；丸重差异限度±10%，超出限度不得多于 2 丸且不得有 1 丸超出限度 1 倍

11.5 干燥工序

试验条件设计：干燥时间设为 100 min、120 min、140 min，每次在 3 个不同点取样合为 1 个样；干燥温度 60~80 ℃；评估项目为水分、外观。

取样时机	取样点	取样量	评估项目	可接受标准
干燥 100 min	烘箱 3 个不同位置	每点 50 g，合成 1 样	水分、外观	水分≤ 12.0%；无焦化、无开裂
干燥 120 min	烘箱 3 个不同位置	每点 50 g，合成 1 样	水分、外观	同上
干燥 140 min	烘箱 3 个不同位置	每点 50 g，合成 1 样	水分、外观	同上

11.6 打光工序

试验条件设计：按《丸剂打光岗位操作规程》（SOP-SC-209）正常生产，待出合格的药丸后，在 3 个不同的地方取样后汇集成一个样；评估项目为水分、打光丸规格、丸重差异、外观、溶散时限。

取样时机	取样点	取样量	评估项目	可接受标准
打光结束、外观合格后	糖衣锅/出料口 3 个不同位置	每点 100 g，合成 1 样	水分、外观、丸重差异、溶散时限（记录）	水分≤ 12.0%；丸面细腻光亮、圆整均一；丸重差异限度 ±10%。溶散时限按《中国药典》蜜丸不列为判定项，仅记录趋势数据

11.7 内包装工序

试验条件设计：每 30 min 取样一次，每次取样 10 个点，直至 240 min；评估项目为外观、密封性、装量差异。按包装操作规程操作，质量应符合相关 SOP 要求，具体接收标准根据产品质量标准、中控标准判断。

取样时机	取样点	取样量	评估项目	可接受标准
每 30 min 一次，至 240 min	分装线 10 个取样点	每点 1 袋	外观、密封性、装量	装量 88.2~91.8 g/袋；封口端正牢固、无烧焦熔化；密封性检查无漏气

11.8 外包装工序

试验条件设计：按 B、M、E 三点取样，每批取 3 次样，每次取 2 箱；评估项目为包装质量、装量。

取样时机	取样点	取样量	评估项目	可接受标准
包装开始（B）、中间（M）、结束（E）	B、M、E 三点	每次 2 箱	装盒/装箱数量、说明书、装箱单、批号、生产日期、有效期、包装外观	1 袋/铁盒、10 铁盒/中盒、12 中盒/箱；说明书、装箱单齐全；批号等打印清晰正确

判定：按《外包装岗位操作规程》（SOP-SC-211）正常生产，产品质量应符合相关要求，具体接收标准根据成品内控质量标准 ZL-CP-102-01 判断。

11.9 取样与记录要求

5.取样计划应包括：①取样时间；②取样点；③取样量；④取样编号。

6.取样编号规则：批号-工序代码-序号，例如 20261101-HH-01 表示 20261101 批混合工序第 1 个样品。

7.取样后应及时填写取样记录并送检，样品在规定条件下存放并在取样后 24 h 内完成检测。

8.所有原始数据均应记录于本方案附表 A.1~A.7 中，不得事后补记、转抄；记录修改应划改并签名、注明日期。

11.10 成品检验与留样

·三批成品均由 QC 按 ZL-CP-102-01 进行全项检验，并出具检验报告书。

·每批成品按规定留样（留样量不少于全检用量的 2 倍），纳入年度稳定性考察计划。

·三批成品的检验结果、关键工艺参数及收率数据应进行批间比较，评价工艺的均一性与重现性。

12. 偏差处理

·验证过程中发生的任何偏离本方案、工艺规程或操作规程的情况，均应按《偏差管理规程》（SMP-QA-015）进行记录、分类、调查与处理。

·偏差调查应明确根本原因，评估其对产品质量与验证结论的影响，并制定纠正与预防措施（CAPA）。

·属于主要/重大偏差的，应评估是否需要增加验证批次或重新进行验证，并在验证报告中说明。

·所有偏差记录及处理结论应作为验证报告的附件一并归档。

13. 变更控制

·验证过程中涉及工艺参数、处方、批量、设备、物料供应商、检验方法等的变更，均应按《变更控制管理规程》（SMP-QA-016）提出变更申请并经批准后方可实施。

·变更实施前应对变更内容进行风险评估，评估其对产品质量与验证结论的影响。

·可能影响关键工艺参数或产品质量的变更，应重新进行工艺验证或补充验证批次。

·验证方案本身的修改应履行方案修订审批手续，并在验证报告中说明修订原因及内容。

14. 验证总结与评价

14.1 验证报告

根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理、收集有关数据与记录，提出总结报告，说明验证活动符合验证方案中各项要求的程度。验证报告应包括：验证概况、各工序数据汇总与评价、偏差与变更情况、批间比较分析、结论与建议。

14.2 验证结果判定

9.三批全部合格，且三批产品的工艺参数及收率数据相对均一（RSD ≤ 5.0%），宣布本次验证成功，并确认经验证的工艺参数可作为商业化生产的依据。

10.如一批不合格，应增加两个批次验证；如有两批不合格，宣布本次验证失败，必须重新进行验证。

11.验证失败时，应组织调查原因，完成纠正与预防措施后重新起草验证方案并实施。

14.3 结论与批准

根据验证报告和相关数据，相关人员进行认真审阅，做出结论，报相关部门主管批准，至此验证活动即告完成，验证报告结论和建议均获批准。

部门	职务	签名	日期
生产部	生产负责人
质量部	QC 经理
质量部	QA 主管
工程设备部	设备管理员
质量部	质量负责人（批准）

14.4 验证证书的颁发

验证结论经批准后，由质量管理部颁发《工艺验证证书》（编号：ZS-YZ-102-01），证书应载明产品名称、验证编号、验证批次、验证结论、有效期及再验证要求。

15. 再验证

·再验证周期：每 3 年进行一次工艺再验证；如年度产品质量回顾（APQR）显示质量趋势异常，应提前安排再验证。

·下列情形发生时，应及时进行再验证或补充验证：

12.关键生产设备更换、大修或搬迁；

13.产品处方、批量、工艺路线或关键工艺参数发生变更；

14.原辅料产地、供应商或质量标准发生变更；

15.生产场地或洁净级别发生变更；

16.发生与工艺相关的重大偏差或产品质量投诉、召回后；

17.连续停产 6 个月以上恢复生产时。

·再验证可采用回顾性验证与同步验证相结合的方式进行，批次与取样方案参照本方案执行，必要时可根据风险评估结果适当简化取样点。

附表：验证记录表

以下记录表由验证实施人员现场填写，一式一份，随验证报告归档保存。

附表 A.1 混合工序取样检测记录

品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：检测人：复核人：

混合时间（min）	取样点	色泽	含量（mg/g）	色泽均匀度	含量 RSD（%）	判定	检测人/日期
25	1~5
25	1~5
25	1~5
30	1~5
30	1~5
30	1~5
35	1~5
35	1~5
35	1~5

结论：验证小组负责人：日期：

附表 A.2 灭菌工序取样检测记录

品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：灭菌时间： min 日期：

取样点	需氧菌总数（CFU/g）	霉菌和酵母菌总数（CFU/g）	大肠埃希菌（1 g）	判定	检测人/日期
1
2
3
4
5

结论：验证小组负责人：日期：

附表 A.3 合药工序取样检测记录

品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：检测人：复核人：

合药时间（min）	取样点	软硬度	色泽	含量（mg/g）	含量 RSD（%）	判定	检测人/日期
10	1~3
10	1~3
15	1~3
15	1~3
20	1~3
20	1~3

结论：验证小组负责人：日期：

附表 A.4 制丸工序丸重检查记录

品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：检测人：复核人：

时间（min）	取样数量	平均丸重（g）	最大/最小丸重（g）	丸重差异（%）	外观	判定	检测人/日期
15	10 丸
30	10 丸
45	10 丸
60	10 丸
75	10 丸
90	10 丸

结论：验证小组负责人：日期：

附表 A.5 干燥与打光工序检测记录

品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：检测人：复核人：

工序	条件（温度/时间）	取样点	水分（%）	外观	丸重差异（%）	判定	检测人/日期
干燥	100 min	3 点合成 1 样
干燥	120 min	3 点合成 1 样
干燥	140 min	3 点合成 1 样
打光	按 SOP	3 点合成 1 样

结论：验证小组负责人：日期：

附表 A.6 内包装装量检查记录

品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：检测人：复核人：

取样时间（min）	取样点	装量（g）	封口外观	密封性	判定	检测人/日期
30	10 点
60	10 点
90	10 点
120	10 点
150	10 点
180	10 点
210	10 点
240	10 点

结论：验证小组负责人：日期：

附表 A.7 外包装检查记录

品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：检查人：复核人：

取样点	次数	取样量	装盒/装箱数量	说明书/装箱单	批号、日期打印	包装外观	判定
B（开始）	第 1 次	2 箱
M（中间）	第 2 次	2 箱
E（结束）	第 3 次	2 箱

结论：验证小组负责人：日期：

附表 A.8 验证前准备确认表

确认项目	确认内容	确认结果	确认人/日期
人员培训	参与人员已完成本方案及 SOP 培训并考核合格	□是 □否
文件确认	第 9.2 节所列文件均已制定并生效	□是 □否
检验方法	第 9.3 节所列检验方法已完成确认/验证	□是 □否
设备确认	第 9.4 节设备均已完成确认且在有效期内	□是 □否
仪表校验	第 9.5 节仪器仪表均在校验有效期内	□是 □否
物料合格	原辅料、包装材料均检验合格，来源为合格供应商	□是 □否
厂房与公用系统	洁净区、纯化水、压缩空气系统等确认合格且在有效期内	□是 □否
人员健康与资质	健康证明、上岗证齐全	□是 □否