无菌敷贴纸塑包装热封 IQ/OQ/PQ 确认方案（含 EO 灭菌适应性与货架期评价）

1 目的

对本公司无菌敷贴（敷料）纸塑初包装的热封封口过程实施安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ），以客观证据证明：在既定设备、包装材料、生产环境和工艺参数条件下，封口过程能够持续、稳定地形成符合预定要求的无菌屏障系统（SBS），该包装系统在环氧乙烷灭菌、解析、贮存、运输及声称有效期末仍能保持包装完整性、密封强度和产品无菌状态。

本方案同时用于：确定可操作工艺参数窗口并在作业文件中固化；为常规生产的过程监控与放行检验提供参数和接受准则依据；建立变更控制与再确认的触发规则。

2 范围

2.1 适用的产品与包装形式

产品：本公司生产的无菌敷贴（敷料片）。

初包装形式：PE 复合薄膜与 55 g/m² 医用涂胶透析纸构成的纸塑袋，内含敷料片，经热压封合形成单个产品包装，属于预期在使用前保持产品无菌的无菌屏障系统（SBS）。

灭菌方式：环氧乙烷（EO）灭菌，灭菌过程本身由灭菌过程确认文件予以证明，本方案评价包装与灭菌过程的适应性及灭菌前后包装性能的变化。

2.2 设备

本次确认的设备为包装封口机，内部设备编号 SF-900，包括加热与温控系统、压力/压合机构、输送与速度控制机构、计数与报警/停机功能。同型号、同控制方式且经风险评估确认等效的其他设备，可依据本方案结论通过变更评估后引用，不得自行套用。

2.3 材料

PE 复合薄膜、55 g/m² 医用涂胶透析纸。材料技术参数以供应商提供的资料、采购技术协议和进货检验规程为准。确认用材料须记录：材料名称、牌号/规格、供应商、批号、生产日期、合格证明（COC/COA）及进货检验结果。

原材料的批间波动（涂胶量、克重、厚度、热封层配方）应作为变量纳入风险评估；OQ 与 PQ 应尽可能覆盖不同材料批，或以书面论证说明未覆盖的理由。

2.4 确认阶段构成

·安装确认（IQ）：确认设备、公用设施、环境、计量器具、软件、文件与人员处于受控状态。

·运行确认（OQ）：确认设备功能操作；通过参数组合与最差条件挑战，确定能够持续产出合格包装的工艺参数上限与下限（操作窗口）；并在灭菌前、灭菌后分别评价包装性能。

·性能确认（PQ）：在经 OQ 确认的窗口内、按正常生产条件连续运行，确认封口过程的稳定性、重复性与再现性。

IQ、OQ、PQ 应按顺序实施，前一阶段未通过不得进入下一阶段。

2.5 封口过程描述

预热设备至目标温度并维持至温度稳定（原作业实践为 15～20 min，须以实测温度稳定为准并记录）→ 将装有敷料片的纸塑袋置于输送带入口 → 在设定参数下完成热压封合 → 输出单个产品包装 → 目视检查与后续检测。

关键工艺参数至少包括：热封温度、热封速度（等效于驻留/接触时间）、封口压力、冷却条件、封口宽度；并应评价装量/产品位置、袋口清洁度、环境温湿度、开机预热与停机重启、材料批差异的影响。

2.6 关键参数的纳入与排除原则

原方案以“封合压力等变化对输出性能影响不明显”为由不对压力进行挑战。按现行要求，任何参数被排除在挑战试验之外，都必须有书面论证，不能仅凭经验判断。

本方案要求：先通过失效模式与影响分析（FMEA）识别候选关键参数，再以筛选试验或统计设计的试验（DoE）判定显著性。只有经试验证明该参数在设备可达范围内对密封强度、封边连续性、完整性等输出无显著影响，方可作为非关键参数列入常规监控而不进行边界挑战；否则必须纳入 OQ 的参数组合与上下限挑战。

与本过程相关的灭菌适应性（EO 透过与解析）、稳定性（加速老化与实时老化）、运输模拟（ASTM D4169）及包装材料微生物屏障，一并纳入本方案的评价范围（见第 9、10 章）。

3 依据文件

下列文件均为本方案的依据。凡引用标准换版或被代替，应按变更控制程序评估对本确认状态的影响并及时更新本方案。

4 确认小组及职责

确认小组由多学科人员组成，成员须具备相应资质并完成本方案及相关操作规程培训，培训记录随方案归档。

5 风险管理与关键工艺参数识别

5.1 风险分析要求

按 GB/T 19633.1—2024（含 ISO 11607-1:2019/Amd 1:2023 风险管理应用）及 GMP 要求，包装确认应建立在风险分析基础之上。方案批准前应完成封口过程的 FMEA（或等效工具），输出：关键工艺参数清单、潜在失效模式、最差条件定义、检测方法的检出能力评价，以及由此确定的 OQ 试验设计和 PQ 覆盖范围。

5.2 风险评估

5.3 最差条件的选择原则

最差条件应来自风险分析，而非简单取“最高温度”。对于纸塑热封，温度上限可能导致材料降解，温度下限可能封合不足，速度与压力同样存在双向失效，因此每一关键参数的上限、下限以及上限与下限的组合都应被评价。

6 安装确认（IQ）

目的：确认封口机按设计和制造商要求正确安装，公用设施与环境条件适当，仪表在校准有效期内，软件与文件受控，人员经过培训，为 OQ 提供前提。

6.1 资料与文件确认

·设备随机文件：使用说明书、产品合格证、安装图与电气图、主要技术参数、备品配件清单、常见故障与排除一览表。

·供应商资质与售后服务文件；设备编号 SF-900 与铭牌信息一致。

·维护保养计划、清洁规程、校准计划已建立并生效。

·本次确认涉及的作业文件（热封包装操作规程、包装过程确认控制程序、检验规程）为现行受控版本。

6.2 安装条件与环境

·设备安装位置预留足够空间用于生产、维护、调节和清洁；紧固件无松动；正常生产必需的配件安装到位。

·主电路开关、加热控制器、计数器、急停与安全装置存在、标识清晰且运行正常；电压波动时设备可正常运行。

·封口工序所在区域的洁净度级别与温湿度，应依据产品与人体接触性质按无菌医疗器械检查指导原则确定（本产品为创面敷贴，按“与人体损伤表面和黏膜接触”的原则确定级别并经质量部确认），环境监测结果符合规定。

·压缩空气/电源等公用设施符合设备要求（如适用）。

6.3 计量器具校准

确认过程中所有影响结果判定或过程控制的器具均须在有效期内并具可追溯的校准证书。

6.4 软件、报警与安全功能

·若设备含 PLC/HMI 或参数管理软件，应确认软件版本、参数权限与锁定功能（防止非授权修改已确认参数）。

·应挑战过程变量的监视功能：温度、速度（驻留时间）、压力（如适用）的显示与实际一致性。

·应挑战报警、警示或停机功能：过程变量超出预定限值时报警/停机有效（此项为 ISO 11607-2:2019 对 IQ 的明确要求）。

6.5 培训与维护

·封口机操作人员与检验人员已完成设备操作、作业文件和本方案培训，具备签名与日期的培训记录。

·预防性维护与清洁计划已建立并可执行。

6.6 IQ 记录与通过标准

7 运行确认（OQ）

7.1 目的与总体要求

按 GB/T 19633.2—2024（ISO 11607-2:2019）5.3 的要求：应对过程变量进行挑战，以确定能够产出符合全部预定规范的无菌屏障系统的参数上限与下限；至少应在过程上限和下限条件下生产样品并证明其符合预定规范。

OQ 评价项目（密封过程）至少包括：完整密封且达到规定封口宽度、无通道或开口、无穿孔或撕裂、无材料分层/剥离异常，以及密封强度符合要求。

7.2 试验设计

原方案仅以单一温度因素扫描，不能证明压力、速度、驻留时间与温度之间的交互影响已受控。本方案采用“筛选试验 + 边界挑战”的设计：

·第一步：以厂家指导文件与历史数据设定中心值（热封温度 200 ℃、热封速度 12 m/min、压力取设备/材料供应商推荐值），并在设备可达范围内进行单因素扫描，观察各因素对密封强度、封边连续性与完整性的影响趋势。

·第二步：对识别为显著的因素开展组合试验（可采用全因子或部分因子 DoE），评价交互作用，确定候选操作窗口。

·第三步：在候选窗口的上限、下限及中心值，结合最差条件（最大装量、最难封位置、不同材料批、开机/重启状态）进行边界挑战，确认边界仍满足全部接受准则。

7.3 参数与水平设置

下表为中心值与初始扫描范围，最终操作窗口以 OQ 实测结果确定，不得预先设定结论。

7.4 评价项目、方法与接受准则

说明：染料渗透法可用于纸塑透气包装封边的低成本定性筛查，但其结果受染料性质、接触时间与目视判读影响，不能单独作为货架期末无菌屏障能力的证据，应与高灵敏定量方法形成互补。

7.5 样品量与统计依据

样品量必须在方案中预先论证并冻结，不得以“实际做了多少”作为统计依据。原方案“抽样量定为 30 包”缺少统计学说明，本方案要求按下述原则确定：

·OQ 各参数条件下（上限、下限、中心值）的每组样品，参考监管指南的建议，一般不少于 10 个；该数量属于最小实践基线，企业仍须说明其相对于零缺陷接受准则、检验灵敏度和过程能力的适用性。

·若采用“零缺陷接受、95 % 置信度 / 95 % 可靠度”的属性结论（大批量近似，二项分布），所需样本量按 n ≥ ln(1−C)/ln(R) 计算，即 n ≥ ln(0.05)/ln(0.95) ≈ 59。

·若批量 N 已知，应采用超几何分布修正样本量；若采用计量型数据，应预先规定规格限、分布假设与过程能力指数要求。

·须在方案中写明：总体与抽样单元定义、批次数、取样点、随机化方式、接受数、所用分布与计算公式；不得仅标注“95 %/95 %”而不给出计算依据。

7.6 灭菌前后的对比评价

OQ 应包含灭菌前与灭菌后性能的比较结果，以识别 EO 暴露、真空/湿度循环、搬运与解析过程对封口的影响。至少比较：外观、封边连续性、密封强度、完整性、阻菌性；并规定变化方向的可接受阈值（例如灭菌后强度较灭菌前的下降幅度限值，按历史数据与风险分析确定）。

7.7 操作窗口的确定与固化

·操作窗口由边界性能与过程能力共同定义：最终控制参数应落在全部关键输出均合格的范围内，并保留安全裕度。

·窗口形成文件：目标值、上限、下限、报警/停机限值、边界失效模式及处置规则，并写入热封包装操作规程。

·常规监控限应窄于已确认的操作窗口；参数修改须受权限控制并记录。

·须评价数据的离散度、趋势与异常点，不能仅以均值判定合格。

8 性能确认（PQ）

8.1 目的

证明在预期生产条件下，封口过程能够持续、稳定地产出符合预定要求的包装，并具备过程控制能力、批内一致性与批间再现性。

8.2 实施条件

·OQ 已完成并确定了操作窗口；作业文件（热封包装操作规程、检验规程）已按 OQ 结论修订并生效。

·使用实际产品或经论证的模拟替代物；使用正常生产速度、常规班次与真实材料批。

·设备、模具/工装、材料供应商与包装设计状态与 OQ 一致；如发生变化，按变更控制评估。

8.3 批次与运行安排

PQ 应至少包括 3 个生产运行（3 批），用于评价批内变异与批间再现性。原方案“每批至少运行 100 周期”可作为生产量指标保留，但更关键的是覆盖正常生产中预期遇到的各种情况。

8.4 取样方案与统计评价

·验证用样本量按 7.5 的统计模型预先确定（零缺陷 95 %/95 % 时约需 59 个，或按超几何/计量型模型另行计算并在方案中写明）。

·常规放行抽样可按 GB/T 2828.1—2012 的 AQL 方案执行，但其设计目的是逐批接收控制，不能替代过程确认的样本量论证，方案中应分别说明两者的用途与边界。

·计量型数据（如剥离力）建议评价过程能力，目标 Ppk ≥ 1.33（作为推荐目标，须与接受准则一并预先规定），并进行批内与批间的方差分析或等效评价。

8.5 检测项目与接受准则

8.6 通过标准

3 个生产运行的全部检测项目符合接受准则；生产过程中无未闭合的异常与偏差；过程参数记录完整且在已确认窗口内；数据趋势无异常漂移。满足上述条件方可判定 PQ 通过，并形成书面 PQ 结论。

9 包装与灭菌（EO）过程的适应性确认

目的：确认所用包装材料在规定限度内适合已确定的 EO 灭菌过程，包括灭菌剂穿透性、灭菌与解析后包装性能不受到有害影响，以及残留物可控。

9.1 评价内容与方法

·初始污染菌：灭菌前测定包装内表面及产品的初始污染菌，方法按产品初始污染菌检验规程；结果用于支持灭菌过程确认。

·无菌试验：按已确定的灭菌条件灭菌后，进行产品无菌试验，方法按无菌检查规程。

·灭菌前后性能对比：外观、密封强度、包装完整性、阻菌性分别在灭菌前与灭菌后测试，比较变化方向与幅度（见 7.6）。

·EO 透过与解析：评价包装材料对 EO 的透过性和解析能力，结合产品装量、透气面积、灭菌参数（浓度、湿度、温度、时间）和解析条件（温度、通风、时间）进行评价。

9.2 EO 残留量的限值口径

原方案直接采用“≤ 10 μg/g”作为允许标准。按现行要求，EO 残留限值应依据产品接触性质与接触时间、器械材料、多器械（多组件）联用情况以及实际残留水平确定，并按 GB/T 16886.7-2015 规定的方法评价 EO 及 2-氯乙醇（ECH）等反应产物残留。

本方案要求：在方案中明确本产品的接触分类与限值依据，列出 EO、ECH（必要时含乙二醇）的接受限值及其来源；不得以未加说明的经验值作为接受准则。解析时间（原方案为 14 天）须以残留量随解析时间变化的实测数据支持，并规定放行判定规则。

9.3 与灭菌过程确认的接口

灭菌过程本身的开发、确认与常规控制由灭菌确认报告证明（按 GB 18279-2023 执行）。本方案引用灭菌确认结论，但不替代灭菌确认；若灭菌参数、装载方式或解析条件发生变化，应同步评估本包装确认的有效性。

10 包装稳定性（货架期）与运输确认

10.1 加速老化

按 ASTM F1980-21 / YY/T 0681.1—2018 设计加速老化试验，用于支持产品有效期的声称。

原方案“60 ℃、49 天相当于普通环境下 42 个月”需重新核算并补充计算依据：若参考温度取 25 ℃、Q10 = 2、加速温度 60 ℃，则 AAF ≈ 11.3，49 天约等效 18 个月；要达到 42 个月的等效时间，约需 113 天（按 AAT = 42 × 30.44 / 11.3 估算）。企业应在方案中明确所采用的参考温度与计算过程，并以实际计算值确定老化天数。

10.2 老化后检测项目

老化后仅做无菌检查不足以证明包装在货架期末的性能。老化终点（必要时设中间点）应检测：

·包装外观与封边连续性；

·密封强度与剥离特征（与老化前比较）；

·高灵敏包装完整性（真空衰减或经验证的等效方法）；

·产品外观、性能与标签可读性；

·无菌状态；必要时评价 EO 残留趋势。

10.3 运输模拟

按 ASTM D4169-23e1 / YY/T 0681.15—2019 进行运输模拟。运输周期（DC）与保证等级应依据实际物流路径、运输距离、承运方式、装卸次数、是否空运、堆码与仓储条件确定，不得默认采用某一固定周期。

推荐顺序：EO 灭菌（含解析）→ 加速老化至代表货架期末状态 → 运输模拟 → 最终检测（外观、封边连续性、密封强度、高灵敏完整性，必要时无菌检查）。该顺序用于代表“老化后的包装经历流通应力”的实际风险；若采用其他顺序，须在方案中论证。运输后应检查初包装本身，而不只是运输外箱。

11 偏差、变更控制与再确认

11.1 偏差处理

·实施过程中发生的任何偏离（参数超出、设备故障、停电、样品缺失、方法替代、测试延迟等）均应登记偏差，开展根本原因分析、影响评估与纠正预防措施，并判定是否需要补充确认。

·未闭合的偏差不得带入结论；遗留项须在确认报告中列出并明确临时控制措施与完成时限。

11.2 变更触发与再确认范围

11.3 再确认周期与回顾

应规定再确认的周期与触发条件，并在年度质量回顾中汇总封口过程的过程参数趋势、放行检验结果、偏差、变更、投诉与退货数据，作为确认状态持续有效的证据。确认状态不是一次性结论，须通过趋势数据维持。

12 原始数据、数据分析与报告

12.1 原始数据清单

·设备过程记录：温度、速度/驻留时间、压力（如适用）、计数、报警与停机记录（电子或打印）。

·样品链：材料批号、生产批号、生产时序、取样位置与时间、样品编号。

·仪器原始文件：剥离力—位移曲线、泄漏检测原始数据、环境温湿度记录、老化箱记录。

·照片与影像：封口外观、失效模式、阳性对照。

·检验记录与检测报告、统计分析输出（含所用公式与参数）。

12.2 数据分析要求

·描述统计（均值、标准差、极值）与控制图；评价批内变异、批间再现性与趋势。

·灭菌前与灭菌后、老化前与老化后的比较应采用预先规定的统计方法。

·属性数据给出样本量、观察结果、置信下限与结论；计量数据给出分布假设、规格限与过程能力。

12.3 记录保存

确认方案、原始记录、检测报告与确认报告应按规定保存，保存期限至少符合医疗器械生产质量管理规范及企业文件管理规程的要求（自产品放行之日起不少于 2 年，且不短于产品寿命期/企业规定期限），并确保记录可读、可检索、可追溯。

13 确认结论与批准

确认报告应至少说明：IQ/OQ/PQ 是否通过；经确认的工艺参数窗口（目标值、上下限、报警/停机限值）及依据；包装系统在灭菌、老化与运输后的性能结论；支持的有效期声称及其暂定性说明（待实时老化数据）；遗留项与后续行动；变更与再确认要求。