FDA公开江苏豪森药业连云港场所483，解析培养基模拟代表性不足等7项观察

点击查看FDA483原文2026年4月24日签发，10月22日公开。
一次由维护人员参加的培养基模拟，人员通过了资格认定，FDA却认为这次模拟不能代表实际生产。本文从这项观察入手，再交代整份文件的七项观察。

2026年10月22日，FDA公开了江苏豪森药业集团有限公司连云港东晋路5号场所的一份483。检查于当年4月16日至24日进行，文件共列出7项观察，涉及无菌工艺验证、异常调查、现场操作和检验控制等方面。^[1][2]

其中一项观察涉及培养基模拟。维护人员参加模拟后，被认定具备了相应资格，FDA却认为，模拟没有充分代表实际生产中的操作。^[1]

01｜一次维护模拟的经过

培养基模拟是评价无菌工艺的一项重要活动。它用适宜的培养基代替药品，模拟实际生产中的无菌操作，再通过培养观察有无微生物生长，借此评价无菌生产过程的受控情况。^[3]

FDA在观察1.B中回顾了一次发生于2025年10月17日的培养基模拟。按照验证方案，这次模拟需要包括灌装线维护。

执行时，维护人员先在限制进入屏障系统（RABS）内进行了一段操作，随后保持站立，直至剩余时段结束，没有再开展其他活动。该操作者通过这次模拟被认定具备资格。具体操作时长、站立位置和部分方案要求，在公开件中已被删节。^[1]

针对模拟的代表性，FDA写道：

培养基模拟不能代表商业生产。模拟中只体现了某项干预的持续时间，没有体现相应的实际操作动作。
——观察1.B，第2页，节译，非官方译文。^[1]

从一般的无菌操作看，取放工具、调整部件、完成连接等动作，可能改变人员和器具与关键表面的距离，也可能影响周围气流。用同样长的等待时间，并不会自动重现这些操作的影响。

FDA的无菌工艺指南也没有把时长作为孤立的指标。指南将干预的数量、类型和复杂程度，以及设备装配、维护、人员活动等，列为模拟设计的考虑因素；同时关注实际工艺的时长和完成相关操作所需的时间。^[3]

因此，审查维护模拟时，除了核对时长，还应将实际维护的步骤、位置、工具和操作条件与模拟方案对照，再查看模拟执行记录，确认相应活动是否实际完成。时间相同，不代表操作带来的污染风险也得到了同样的模拟。

真实生产中的正常停顿，也可以是模拟的一部分。欧盟GMP附录1第9.36条就考虑了这类情形。^[4]关键在于，等待是否对应真实工艺中的停顿，需要执行的操作是否得到覆盖。

02｜参加过模拟，怎样认定操作资格

观察1.D还涉及操作者资格：企业没有明确规定，要取得无菌灌装操作者资格，应在模拟中完成哪些固有或纠正性干预，也就是生产中必需的操作，以及处理异常时可能需要的操作。^[1]

FDA以设备准备为例说明了记录中的缺口。商业生产时，一名操作者负责设备装配，包括无菌连接，其他人员负责向他递送器具。但批记录没有区分主要操作者与辅助人员，培养基模拟记录也是如此。这样，就无法确认生产中负责设备准备的人，是否曾在模拟中成功完成相应操作。^[1]

亲手完成无菌连接，与在旁边递送器具，承担的任务不同。FDA指南建议，人员应按照日常生产职责参与培养基模拟。^[3]资格标准应明确相关人员需要完成哪些操作，执行记录则应说明由谁完成、完成情况如何，两者共同支持相应的资格结论。

03｜模拟方案，还要跟得上生产变化

应该模拟哪些干预、模拟多少次，需要从真实生产中寻找依据。观察3.C指出，企业没有按干预发生的位置等维度开展趋势分析，影响培养基模拟的准确性，也可能使烟雾研究遗漏实际生产活动。^[1]

对其他企业而言，一个值得自查的情形是：某类干预在生产中越来越频繁，模拟方案却仍沿用原来的频次。即使操作名称还在清单上，模拟所体现的人员活动和暴露机会，也可能已经落后于实际生产。操作位置或维护方式发生变化时，同样需要重新评估。

核对方案时，可以从生产中的干预、偏差和维护记录出发，判断所选操作、频次、暴露条件及适用的最差条件，是否仍能代表实际生产。FDA指南和欧盟附录1都强调，模拟应有代表性；不能因为开展过模拟，就接受会带来不必要污染风险的做法。^[3][4]

国内《工艺验证检查指南》第8.3.11条同样关注干预类型、频率的批准依据及合理性。^[5]

04｜整份483，还发现了哪些问题

培养基模拟只是这份文件的一部分。下面沿用原件编号，交代观察1的其他内容和其余六项观察；页码均指原件正文页码。^[1]483记录的是检查时发现的问题，不是FDA最终的合规认定。^[6]

观察1：气流、去污染和灭菌验证不足。

烟雾研究用来观察气流能否保护关键操作区域。这次检查发现，RABS风管布置可能造成B级区域气流短路、向上流动，该区域却没有开展烟雾研究。FDA还记录了产品接触表面未得到直接气流保护的情形。

研究方法本身同样有缺口：企业缺少证明烟雾具有中性浮力的科学依据，放烟时没有形成均匀烟幕，一些操作发生的位置没有烟雾。烟雾快速消散，影响对涡流和不利气流的识别，录像中的部分湍流也未被评估。

去污染验证存在遮挡及覆盖不充分的问题，方案和报告没有列明处理时留在房间内的设备，也没有记录生物指示剂、化学指示剂的具体布置位置。

产品接触设备的灭菌验证也有缺口：生物指示剂仅放在软管端部，软管长度及布点依据不清；用于输送已灭菌胶塞的相关部件是否得到灭菌，缺少充分保证，装载布置记录也不足以支持重复执行。（第1—4页）

观察2：反复出现的微生物、前后不一致的读数，调查都不充分。

注射剂生产线相关B级区域反复检出革兰阴性菌，企业没有充分查明来源。

另一项调查涉及灌装过程中的仪表读数。2026年4月20日，检查员在12时40分左右观察并拍摄了相关读数，13时以后询问其状态。企业随后启动调查，发现RABS内的相关管路有裂纹，但调查报告记录13时24分的读数在合格范围内。

面对前后读数差异，管理层解释可能存在波动，却没有评估管路裂纹能否造成这种波动，也没有充分解释读数为何不一致。具体参数和数值在公开件中已删节。

投诉调查同样存在遗漏：松盖、漏液投诉没有调查轧盖速度；部分投诉未在适用情况下检查留样；质量部门依赖生产部门复核设备和工艺，没有充分审查日志与原始数据。另一起包装图稿错误的调查，没有回顾是否还存在类似问题，相关纠正预防措施也未充分针对根因。（第4—9页）

观察3：无菌操作与目检考核有缺陷。

现场或录像显示，加胶塞时遮挡了直接保护关键区域的气流；人员上半身伸入RABS取放镊子，操作时从瓶子上方伸手，却未移除受影响的瓶子。

目检人员资格确认则暴露了另一类问题：考核样品能否代表实际工作。部分挑战颗粒的实际尺寸没有核实，样品缺少有代表性的颗粒类型和尺寸，也缺少浑浊、白色颗粒及有色颗粒等缺陷。企业用单一规格的瓶子进行资格确认，不能充分代表生产中的容器尺寸和装量范围；真实投诉中的异物照片，也未用于培训或资格确认。

考核主要由生产部门组织和判定，质量部门监督不足。实验室放行目检的考核样品还混合了不同规格的液体瓶，与实际检验方式不符。FDA还指出，考核样品的缺陷数量固定，样品标识设置存在问题，监考人员确认缺陷判定的时间也没有记录。

这一项还包括前文提到的干预趋势分析，以及相关部件序列号或批号、有效期追踪不足。（第9—11页）

观察4：监测没有充分覆盖实际干预和操作。

批次结束后进行采样时，采样对象的选择没有充分考虑干预发生的位置。

在某处加胶塞的位置，企业因空间限制，没有开展非活性粒子、浮游菌和沉降菌监测。企业只在另一转移区域进行了粒子计数，但计数时该处没有操作。（第11—12页）

观察5：同一块布，从RABS下部擦到内部。

清洁时还观察到人员采用跪姿，或探身越过、倚靠设备。

用于处理倒瓶、卡瓶的镊子长期留在线内，却没有记录证明其纳入相关处理周期；企业也没有数据证明，采用的喷洒方式能够覆盖全部目标表面。（第12—13页）

观察6：称重和剔除功能的检查不充分。

使用前的砝码检查没有覆盖实际空瓶和满瓶的质量范围，部分程序要求的检查未执行，灌装中也缺少人工重量核查。生产开始前，企业没有充分确认设备剔除过量或不足量瓶子的能力。

FDA还指出，功能检查使用的是明显过量或不足的样品，没有通过称量确认样品接近上下限。能够剔除明显超差的瓶子，不能单独证明系统能识别接近判定限的异常。（第13—14页）

观察7：部分检验方法和色谱记录控制不足。

企业没有提供某项过程检验方法经过准确度、精密度和重现性验证的书面证据。该项检验没有书面接受标准，也没有针对检验人员的书面培训计划、目视培训辅助材料或能力评估。

另有一项用于干预相关物品的无菌测试方法未经验证；具体测试对象在公开件中已删节。

企业还没有对使用OpenLab 2.4生成的色谱记录开展进样核对。进样核对有助于确认检测记录是否完整。（第14—15页）

在本企业复盘时，可以选取最近一次实际维护，把维护记录、培养基模拟方案和模拟执行记录放在一起看：关键操作是否纳入方案、是否在模拟中完成，负责这些操作的人是否有相应的资格依据。

原文与延伸依据

[1] FDA，Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co. Ltd. Form FDA 483，2026-04-24，FEI 3008316144。PDF共16页，其中观察正文15页、附说明1页；本文页码指原件正文页码。截至2026年10月25日，本次公开资料核查尚未取得与该场所此次检查对应的完整企业回复及最终分类记录。

[2] FDA，OII FOIA Electronic Reading Room中的Hansoh条目，目录公开日期2026-10-22。

[3] FDA，Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice，2004年9月最终指南，IX.A及IX.A.1—3，正文第20—23页。本文以其中的技术建议解释模拟范围、干预、人员职责与时长。

[4] 欧盟委员会，EU GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products，2022年版，第9.34—9.36条。用于技术对照。

[5] 国家药监局食品药品审核查验中心，《工艺验证检查指南》发布页，2025年4月正式版，第8.3.11条，正文第31—32页。

[6] FDA，Form FDA 483 Frequently Asked Questions，有关文件性质及后续处理的说明。