中药口服液生产线生产设备清洁验证方案

1. 概述

口服液生产线为多品种共线生产线，现共线生产品种为消栓口服液、人参口服液、安神爽脑口服液、强肝口服液。上述产品均为中药口服液／合剂，生产工艺路线相近（提取或浸出→ 浓缩 → 醇沉/静置 → 配制 → 过滤 → 灌封 → 检漏 → 灯检 → 包装），共用配制罐、板框过滤机、灌封（灌轧）机、检漏灭菌器、输送管路等关键设备。

本次验证在口服液车间按照已批准的清洁文件，对共线生产设备进行清洁，并评价其清洁效果。共线产品中含蔗糖、蜂蜜、蜂王浆等糖类与高营养辅料，药液黏附性强、易着色、易滋生微生物；生产过程中均使用乙醇（ICH Q3C 三类溶剂）；灌装针头、板框滤板沟槽、管路弯头与阀门存在清洁死角。本次验证在设备确认、清洁标准操作规程、分析方法均已就位的前提下，连续进行 3 次清洁验证，以文件化方式证明清洁效果持续符合预定的可接受标准，能够有效防止污染与交叉污染。

2. 目的

本次验证的目的是为了按照已批准的清洁操作规程及验证文件，对口服液生产线共线生产设备进行清洁，确认清洁效果符合预定的可接受标准要求，为其提供文件化的证明。具体包括：

1.确认按现行清洁标准操作规程清洁后，设备表面及管路中共线产品药液残留、糖类／高营养辅料残留、乙醇残留及微生物污染可降至可接受水平；

2.确认按最差条件（清洁代表产品）设定的清洁程序与参数（清洁溶剂、温度、用量、冲洗次数、时限）合理、有效、可重复；

3.确认清洁后设备的目视清洁状态、化学残留、残留溶剂与微生物限度均符合既定标准，不会对下一批或下一共线品种造成污染与交叉污染；

4.确认清洁后设备的存放时限（清洁有效期）设定合理，为共线生产的清洁管理与清洁状态维护提供依据。

3. 范围

本次清洁验证对口服液生产线一般区提取、浓缩、醇沉、回收乙醇生产设备，以及洁净区配制、过滤、灌封（灌轧）、检漏生产设备进行清洁，共进行连续 3 次。具体设备情况如下：

区域	设备名称	规格型号	设备编号（示例）	主要材质	共线使用情况
一般区	多能提取罐	TQ30	TQ-01～TQ-04	不锈钢	消栓、安神爽脑（水提）
一般区	多功能提取罐	3000L	TQ-05、TQ-06	不锈钢	强肝（水提）
一般区	醇提取罐	略	CT-01	不锈钢	安神爽脑（刺五加醇提）
一般区	万能粉碎机	FZ-400	FS-01	不锈钢	人参（粗粉）
一般区	渗漉器	略	SL-01、SL-02	不锈钢	人参（浸渍、渗漉）
一般区	管道过滤器（100目）	略	GL-00	不锈钢	共用
一般区	双效节能蒸发器	WII2000	ZS-01、ZS-02	不锈钢	消栓、强肝
一般区	单效节能蒸发器	略	DS-01	不锈钢	强肝、安神爽脑
一般区	球形（减压）浓缩罐	QN-1000	NS-01、NS-02	不锈钢	人参、消栓
一般区	醇沉罐	JC-1000	CC-01～CC-04	不锈钢	消栓、人参、安神爽脑
一般区	乙醇回收塔	JH300-GF	HS-01	不锈钢	消栓、人参、安神爽脑
一般区	炼蜜罐	略	LM-01	不锈钢	安神爽脑（炼蜜）
洁净区	配制罐	1000L	PZ-01	不锈钢	★四品种共用
洁净区	高位罐 / 配制液贮罐	略	CG-01	不锈钢	★四品种共用
洁净区	胶体磨	略	JM-01	不锈钢	安神爽脑（蜂王浆）
洁净区	板框过滤机	略	GL-01	不锈钢	★四品种共用
洁净区	口服液自动灌封包装机	DSP-III	GF-01	不锈钢	★消栓、强肝、人参共用
洁净区	灌轧机	DGE8A	GZ-01	不锈钢	★安神爽脑（灌装部件纳入共线评估）
洁净区	立式超声波洗瓶机	略	XP-01	不锈钢	安神爽脑（洗瓶）
洁净区	远红外杀菌干燥机	SZA420/20	HG-01	不锈钢	安神爽脑（瓶干燥灭菌）
洁净区	瓶盖（塞）灭菌干燥柜	略	MG-01	不锈钢	安神爽脑
一般区	检漏灭菌器	KPMQ-2.4	MJ-01	不锈钢	★四品种共用
一般区	灯检机	略	DJ-01～DJ-04	不锈钢	★四品种共用
一般区	贴标机	略	TB-01	不锈钢	安神爽脑
一般区	喷码机	A-P	PM-01	—	★四品种共用
一般区	自动捆扎机	XQR	KZ-01	—	★四品种共用

4. 职责

4.1 验证小组及职责

成员	部门	职务	职责
略	质量部	质量负责人	负责审核和批准清洁验证方案与报告；负责与各部门协调验证工作的安排。
略	生产部	生产负责人	负责审核验证方案及报告；安排生产部与验证相关的工作。
略	质量部	QA经理	负责审核验证方案及报告；负责安排QA与验证相关的工作。
略	质量部	QC经理	负责审核验证方案及报告；负责安排QC与验证相关的工作。
略	质量部	QA主管	负责审核验证方案及报告；负责验证相关的文件工作。
略	质量部	QA专员	负责起草清洁验证方案与报告；负责监督保证整个操作过程按照验证方案实施；负责验证过程中数据收集；负责对相关人员进行清洁验证方案培训。

4.2 验证相关部门职责

4.2.1 生产部

l负责按照批准的方案实施清洁验证。

l根据实施情况如实填写清洁验证记录。

l对清洁验证过程中出现的问题及时向 QA 反馈。

l对清洗后的设备进行目视检查。

4.2.2 QC

l提供、审核清洁验证涉及的分析方法及相应的擦拭回收率。

l负责按照清洁验证方案实施分析工作。

l及时准确的提供检验数据，保证清洁验证工作的顺利开展。

4.2.3 QA

l负责验证方案、报告的起草。

l质量负责人负责验证方案、报告的审批。

l负责验证方案的培训。

l现场监督保证整个操作过程按照清洁验证方案实施。

l负责验证过程中数据的收集。

l负责验证过程中偏差的调查。

l负责验证过程中变更的发起。

5. 验证计划

本次清洁验证预计从共线产品连续 3 批生产（或模拟生产）结束开始，至所有清洁样品检测完成为止。

项目	内容
验证方式	前瞻性清洁验证，连续 3 次；以清洁代表产品生产后清洁为最差条件
计划时间	________年____月____日至 ________年____月____日
验证批次	3批
清洁时机	每批生产结束后（含连续生产时的批间清洁）按清洁 SOP 清洁；共线换品种时按换品种清洁程序清洁
取样时限	清洁结束后 24 h 内完成取样；微生物样品按微生物取样 SOP 执行
验证地点	提取车间（一般区）、口服液车间配制灌封区（十万级洁净区）、检验中心

6. 风险分析

6.1 风险等级评估方法（FMEA）说明

进行风险评估所用的方法遵循 FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：

l风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

l风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。

l严重性（S）：主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。

l可能性（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺／操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。

l可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性。

6.1.1 风险因素等级划分

风险因素	等级	分值	描述
风险发生的严重性（S）	微小	1	对产品质量无影响（合格）
	中等	2	预计对产品质量产生潜在影响（不合格）
	严重	3	对产品质量造成显著影响（不合格）
风险发生的可能性（P）	低	1	发生频率每年＜1次
	中	2	发生频率每年1~2次
	高	3	发生频率每年≥3次
风险的可检测性（D）	容易	1	可以及时检测到
	一般	2	偶然不能检测到或可能遗漏
	困难	3	不能检测到或技术水平很难达到

注：风险指数 RPN＝S（严重性）× P（可能性）× D（可检测性）。

6.2 风险等级及优先级评定标准

使用失效模式与影响分析（FMEA）对风险进行评价，风险等级及优先级评定标准根据《质量风险管理规程》（编号略）对验证实施过程中的风险进行评估，将可能的风险降至最低。评估后风险得分为 1、2，风险等级为微小，为通常可以接受的风险；风险得分为 3、4、6，风险等级为低，考虑费用和收益，此风险必须适当地降至尽可能低；风险得分为 8、9，风险等级为中，此风险必须适当降低至尽可能低；风险得分为 12、18、27，风险等级为高，此风险必须降低。

6.3 共线产品基本情况

口服液生产线现共线生产 4 个品种，各品种基本情况如下：

序号	产品名称	剂型	规格	批准文号	批配方制成量	配制定容	用法用量	最大日剂量
1	消栓口服液	口服液	每支装 10 ml	略（按注册批件填写）	300000 ml	325 L±5 L	口服，一次 10 ml，一日 3 次	30 ml/日
2	人参口服液	合剂	每支装 10 ml	略（按注册批件填写）	500000 ml	555 L±5 L	口服，一次 10 ml，一日 3 次	30 ml/日
3	安神爽脑口服液	口服液	每支装 10 ml	略（按注册批件填写）	500000 ml	555 L±5 L	口服，一次 10 ml，一日 2 次	20 ml/日
4	强肝口服液	合剂	每支装 10 ml	略（按注册批件填写）	500000 ml	555 L±5 L	口服，一次 10 ml，一日 2 次	20 ml/日

注：① 四个品种规格均为每支装 10 ml，灌装过程控制装量均为 10.3 ml±0.2 ml；② 消栓口服液配制定容最小（325 L±5 L），为共线产品中的最小批量，用于限度计算；③ 强肝口服液、安神爽脑口服液最大日剂量最小（20 ml/日），用于日剂量法限度计算。

6.4 共线产品工艺与物料特点

产品名称	主要工艺路线	主要辅料 / 溶剂	中间控制关键参数	清洁相关特点
消栓口服液	煎煮提取（3 次）→ 100 目滤过 → 双效浓缩 → 75 % 醇沉 → 静置 24 h → 回收乙醇 → 减压浓缩 → 配制 → 板框过滤 → 灌封 → 检漏	蔗糖、苯甲酸钠、乙醇；饮用水、纯化水	浓缩相对密度 1.18~1.22（50 ℃）；配制相对密度 1.04~1.10（室温）；装量 10.3 ml±0.2 ml	含蔗糖，黏度较高；中药液色泽深，易着色挂壁
人参口服液	粉碎（24 目）→ 30 % 乙醇浸渍 72 h → 渗漉 → 回收乙醇 → 减压浓缩 → 75 % 醇沉 → 静置 48 h → 回醇 → 浓缩 → 配制（含醇量 20~25 %）→ 低温静置 7 天（5~8 ℃）→ 过滤 → 灌封 → 检漏	苯甲酸钠、乙醇；纯化水	浓缩膏 50 kg；二次浓缩相对密度 1.23~1.25（50 ℃）；配制 555 L±5 L；pH 4.0~6.0	成品含醇量 20~25 %，残留药液含醇，易挥发但浓缩后浸膏黏稠
安神爽脑口服液	水提（3 次）／刺五加 75 % 醇提 12 h／哈蟆油、鹿茸 40 % 醇提 → 浓缩 → 3 倍量 95 % 乙醇醇沉 → 静置 24 h → 回收乙醇 → 炼蜜（相对密度 1.25~1.28）→ 蜂王浆研磨 → 配制 → 板框过滤 → 洗瓶灭菌 → 灌轧 → 检漏	蜂蜜 250 kg、蜂王浆 10 kg、山梨酸、乙醇（95 %／75 %／40 %）；饮用水、纯化水	水提浓缩相对密度 1.18~1.20（40~45 ℃）；醇沉后 1.16~1.18（40~45 ℃）；配制 555 L±5 L；相对密度 1.13~1.18（室温）；pH 3.5~5.0	★含蜂蜜、蜂王浆，含糖量最高、黏度最大、营养最丰富，最难清洁、最易滋生微生物
强肝口服液	煎煮提取（3 次）→ 100 目滤过 → 双效浓缩 → 氨试液调 pH 8 → 静置 12 h → 单效浓缩 → 配制（山梨酸乙醇溶液）→ 100 ℃ 灭菌 30 min → 板框过滤 → 灌封 → 检漏	山梨酸、95 % 乙醇、氨试液；饮用水、纯化水	滤液 6400 kg±80 kg；双效浓缩 1.06~1.08（50 ℃）；单效浓缩 1.10~1.13（50 ℃）；配制 555 L±5 L；相对密度 1.04~1.05；pH 4.0~4.6	16 味药材投料量最大；氨试液调碱后回调，pH 波动大；配制后 80 ℃ 保温、需 100 ℃ 灭菌，设备结垢风险

6.5 共线设备

口服液生产线 4 个共线产品涉及的共线生产设备如下（“√”表示该品种使用该设备，“—”表示不使用）：

设备名称	设备编号（示例）	所处区域	消栓	人参	安神爽脑	强肝	是否纳入共线面积
多能提取罐 TQ30	TQ-01～TQ-04	一般区	√	—	√	—	视共用情况（待确认）
多功能提取罐 3000L	TQ-05、TQ-06	一般区	—	—	—	√	专用，不纳入
醇提取罐	CT-01	一般区	—	—	√	—	专用，不纳入
万能粉碎机 / 渗漉器	FS-01 / SL-01	一般区	—	√	—	—	专用，不纳入
双效节能蒸发器	ZS-01、ZS-02	一般区	√	—	—	√	否
单效节能蒸发器	DS-01	一般区	—	—	√	√	否
球形（减压）浓缩罐	NS-01、NS-02	一般区	√	√	—	—	否
醇沉罐 JC-1000	CC-01～CC-04	一般区	√	√	√	—	否
乙醇回收塔	HS-01	一般区	√	√	√	—	否
配制罐 1000L	PZ-01	洁净区	√	√	√	√	★是
高位罐 / 配制液贮罐	CG-01	洁净区	√	√	√	√	★是
板框过滤机	GL-01	洁净区	√	√	√	√	★是
口服液自动灌封包装机	GF-01	洁净区	√	√	—	√	★是
灌轧机 DGE8A	GZ-01	洁净区	—	—	√	—	★是（灌装部件）
检漏灭菌器 KPMQ-2.4	MJ-01	一般区	√	√	√	√	否（不直接接触药液内部）
灯检机 / 喷码机 / 捆扎机	DJ / PM / KZ	一般区	√	√	√	√	否（外表面，目视检查）

6.6 共线产品清洁难度比较与代表产品选择

评价维度	消栓口服液	人参口服液	安神爽脑口服液	强肝口服液
配制相对密度（室温）	1.04~1.10	—（含醇量 20~25 %）	1.13~1.18（最高）	1.04~1.05
糖类／高营养辅料	蔗糖 54 kg（处方比例约 10 %）	无	蜂蜜 250 kg、蜂王浆 10 kg（最高）	无
药液黏度	中	中（含醇，流动性较好）	高（蜂蜜、蜂王浆）	低
色泽 / 着色性	棕黄色，深	淡黄至棕黄，浅	黄色至棕黄，中	褐色至棕褐色，深
动物药 / 蛋白类成分	地龙	无	哈蟆油、鹿茸、蜂王浆	无
微生物滋生风险	中（含蔗糖）	中（含醇 20~25 %，抑制）	高（蜂蜜、蜂王浆，且成品不含醇）	中（100 ℃ 灭菌，80 ℃ 保温）
使用乙醇（三类溶剂）	是（75 % 醇沉）	是（30 %／75 %／20~25 %）	是（95 %／75 %／40 %）	是（95 % 溶解山梨酸）
综合清洁难度	中	中	★最难	中

清洁代表产品选择结论：本次清洁验证选择安神爽脑口服液作为清洁代表产品（最差条件产品）。

选择依据：① 含蜂蜜 250 kg／批、蜂王浆 10 kg／批，含糖量与营养物质含量在共线产品中最高，药液黏度最大（配制相对密度 1.13~1.18，室温），最易黏附于设备内壁、滤板沟槽与灌装部件；② 含哈蟆油、鹿茸等动物药成分，蛋白类残留清洗难度高于单纯植物提取物；③ 成品不含乙醇，缺乏醇对微生物的抑制作用，且高营养基质最易滋生微生物，微生物残留风险最高；④ 其配制、过滤、灌装所用设备与其余共线品种相同，代表该品种清洁合格可覆盖其余共线品种。

注：如后续共线产品中引入清洁难度更高（溶解度更小、黏度更大、活性更强或治疗剂量更小）的品种，须重新评估并改选代表产品，同时按本方案第 7 章重新计算限度。

6.7 清洁验证风险评估

风险因素	风险分析	S	P	D	RPN	风险等级	验证中控制措施	验证可接受标准
人员风险	人员未经培训，可能导致清洁过程不符合相关清洁 SOP	2	1	1	2	微小	风险等级微小为可接受风险，无需采取控制措施	NA
设备风险	设备存在死角（提取罐出渣口、蒸发器列管、管路弯头与阀门、板框滤板沟槽、灌装针头／灌轧针头、高位罐底部），清洁不彻底可能导致残留物料污染下批产品或下一品种产品	2	2	2	8	中	对难清洁部位进行擦拭取样；对联动清洗系统进行淋洗取样	擦拭取样、淋洗取样结果应符合相应的可接受标准
物料残留风险	共线 4 个品种药液残留，可能对下一品种生产造成交叉污染	2	2	2	8	中	1. 进行目视检查 2. 进行擦拭取样 3. 进行淋洗取样	目视检查、擦拭取样结果、淋洗取样结果应符合相应可接受标准
高黏度残留风险（最差条件）	安神爽脑口服液含蜂蜜、蜂王浆，黏度大、易黏附；人参口服液二次浓缩浸膏相对密度 1.23~1.25，黏稠	3	2	2	12	高	1. 以安神爽脑口服液为清洁代表产品进行最差条件验证 2. 先用热水／纯化水充分预冲洗，再按清洁 SOP 清洁 3. 对配制罐、板框过滤机、灌装部件擦拭取样	擦拭取样结果符合相应可接受标准；目视检查无黏附物
色素着色风险	4 个品种药液均着色（棕黄至棕褐），设备内壁易挂壁、留色迹，目视易判定为未清洁干净	1	3	1	3	低	清洁后以“无可见残留物、无药液挂壁、无可见色迹”为目视标准；必要时以擦拭样验证	目视检查合格；擦拭取样结果符合相应可接受标准
交叉污染风险（共线）	共线 4 个品种共用配制罐、板框过滤机、灌封／灌轧机、输送管路，换品种清洁不彻底导致交叉污染	3	2	2	12	高	1. 换品种时执行换品种清洁程序并记录 2. 按共线面积核算的限度进行擦拭／淋洗取样 3. 至少 1 次验证覆盖清洁代表产品	擦拭、淋洗结果符合共线限度；目视检查合格
生产溶剂残留风险	4 个品种均使用乙醇（ICH Q3C 三类溶剂）；醇沉罐、乙醇回收塔、浓缩罐、配制罐直接接触乙醇	1	2	2	4	低	1. 进行目视检查 2. 对直接接触乙醇的设备进行乙醇残留擦拭取样或末次冲洗水取样	目视检查合格；乙醇残留应符合相应可接受标准
清洁溶剂残留风险	清洁过程使用饮用水、纯化水，必要时使用乙醇及 75 % 乙醇（消毒用）	1	1	2	2	微小	风险等级微小为可接受风险，无需采取控制措施	NA
微生物滋生风险	共线品种含蔗糖、蜂蜜、蜂王浆等营养基质，洁净区设备（配制罐、板框过滤机、灌封／灌轧机、高位罐）残留易滋生微生物；人参口服液低温静置 7 天环节微生物负荷风险高	3	2	2	12	高	1. 清洁后烘干／沥干，必要时以 75 % 乙醇消毒 2. 进行微生物擦拭取样 3. 设定并确认清洁后存放时限	微生物擦拭样、淋洗水微生物应符合相应可接受标准
清洁程序和方法风险	清洁程序和方法无法保证设备清洗干净（清洁方式为手动／半自动清洁，可能存在操作偏离）；4 个品种清洁程序可能不同	2	2	2	8	中	1. 对清洁后记录进行检查，确定清洁参数是否符合要求 2. 对设备进行擦拭、淋洗取样，确定清洁效果 3. 明确换品种与同品种批间清洁程序的差异与适用性	1. 清洁操作参数均符合清洁记录要求 2. 淋洗取样、擦拭取样结果均符合要求
清洁存放时限风险	清洁后设备存放时间过长或存放条件不当，可能导致微生物再滋生（尤以含糖产品为甚）	2	2	2	8	中	规定清洁有效期并进行存放末期取样确认	存放末期微生物擦拭样应符合可接受标准
环境风险	现场环境对生产设备存在污染的隐患	2	1	1	2	微小	风险等级微小为可接受风险，无需采取控制措施	NA

7. 清洁验证限度制定

7.1 擦拭取样限度

7.1.1 最小批量

口服液生产线共线产品配制定容分别为：消栓口服液 325 L±5 L；人参口服液、安神爽脑口服液、强肝口服液均为 555 L±5 L。以消栓口服液 325 L 为共线产品中的最小批量，按药液密度 1.05 kg/L 折算约为 341 kg，作为限度计算的最小批量。

7.1.2 共线面积

口服液生产线共线设备（与药液直接接触且多品种共用的部分）面积情况如下：

共线设备	设备编号（示例）	接触面积（示例）
配制罐（含搅拌、挡板、内壁）	PZ-01	35,000 cm²
高位罐 / 配制液贮罐	CG-01	20,000 cm²
板框过滤机（含滤板、滤框、管路）	GL-01	12,000 cm²
口服液自动灌封包装机（料桶、计量泵、分配器、灌装针）	GF-01	8,000 cm²
灌轧机（料桶、灌装针、轧盖部件）	GZ-01	6,000 cm²
输送管路（含弯头、阀门、快接头）	—	20,000 cm²
合计（共线总面积 S）	—	101,000 cm²

7.1.3 单位面积限度

限度计算方法与结果如下（以最小批量 341 kg、共线总面积 S＝101,000 cm²、上一产品最小日剂量 20 ml、下一产品最大日剂量 30 ml 示例计算）：

计算方法	计算式	单位面积限度（示例）	是否采用
通用限度法（100 ppm）参考《GMP 指南：质量管理体系》（2023 版）	MACO＝341 kg×100 ppm＝34,100,000 μg 单位面积＝34,100,000 μg÷101,000 cm²	337.6 μg/cm²	参考
通用限度法（10 ppm，较严）	MACO＝341 kg×10 ppm＝3,410,000 μg 单位面积＝3,410,000 μg÷101,000 cm²	33.8 μg/cm²	★推荐采用（取严者）
日剂量法（1/1000 最小日治疗剂量） MACO＝（上一产品最小日剂量×下一产品最小批量）÷（安全系数 1000×下一产品最大日剂量）	MACO＝（20 ml×1.05 g/ml）×341,000 g÷（1000×30 ml×1.05 g/ml）＝21 g×341,000 g÷31,500 g＝227.3 g＝227,300,000 μg 单位面积＝227,300,000 μg÷101,000 cm²	2,250 μg/cm²	参考

三种方法中以最严者为暂定限度，即 33.8 μg/cm²（示例值）。企业须在方案批准前以实际共线产品最小批量、最大日剂量与实测共线面积重新核算，并将核算过程与结果填入本表替换示例值。

7.1.4 各擦拭位置残留限度

设备名称	设备编号（示例）	取样点位置	选择依据	擦拭面积	单位面积限度	最大残留（示例）
配制罐	PZ-01	罐内壁（液面下部）	物料接触最多、最差条件部位	100 cm²	33.8 μg/cm²	3,380 μg/100cm²
配制罐	PZ-01	罐底出料阀 / 搅拌桨根部	易积液、死角、难清洁	100 cm²	33.8 μg/cm²	3,380 μg/100cm²
高位罐 / 配制液贮罐	CG-01	罐内壁下部 / 取样口	易积液	100 cm²	33.8 μg/cm²	3,380 μg/100cm²
板框过滤机	GL-01	滤板沟槽 / 滤框内壁	易积聚料液与蜜类黏附物	100 cm²	33.8 μg/cm²	3,380 μg/100cm²
口服液灌封机	GF-01	灌装针头 / 计量泵	难清洗、直接接触药液	100 cm²（或按实际接触面积折算）	33.8 μg/cm²	3,380 μg/100cm²
灌轧机	GZ-01	料桶内壁 / 灌装针座	难清洗、直接接触药液	100 cm²（或按实际接触面积折算）	33.8 μg/cm²	3,380 μg/100cm²
醇沉罐（如共用）	CC-01	罐底排渣口	易积聚沉淀物	100 cm²	33.8 μg/cm²	3,380 μg/100cm²
减压（球形）浓缩罐（如共用）	NS-01	罐内壁 / 出料口	浓缩液黏稠易挂壁	100 cm²	33.8 μg/cm²	3,380 μg/100cm²

7.2 淋洗取样限度

7.2.1 生产设备清洗流程

配制罐→ 板框过滤机 → 高位罐／配制液贮罐 → 灌封（灌轧）机为联动清洗系统，清洗流程按现行各产品生产设备清洁标准操作规程（编号略）执行：饮用水预冲洗（必要时热水，以去除蜂蜜、糖类黏附物）→ 纯化水冲洗 → 末次纯化水冲洗 → 沥干／烘干（洁净区设备必要时以 75 % 乙醇消毒）。具体溶剂用量、水温、冲洗次数与流速以现行清洁 SOP 为准，并在清洁记录中如实记录。

7.2.2 淋洗样限度

本次淋洗取样时，将配制罐至灌封（灌轧）机视作一个系统，参考《清洁验证技术指南》（2025-01-17 发布），将最终冲洗过程中冲洗溶液的最后一部分作为样品。

淋洗样限度计算如下：

淋洗样限度＝单位面积残留限度× 共线设备面积 ÷ 最后一次冲洗液体积

＝33.8 μg/cm² × 101,000 cm² ÷ 200 L（示例末次冲洗量）＝17.1 μg/mL（示例）

7.3 残留溶剂限度

共线 4 个品种生产过程均使用乙醇（消栓口服液 75 % 醇沉；人参口服液 30 %／75 % 浸渍渗漉、配制含醇量 20~25 %；安神爽脑口服液 95 %／75 %／40 % 提取醇沉；强肝口服液 95 % 乙醇溶解山梨酸）。参考 ICH Q3C《杂质：残留溶剂指导原则》及《中国药典》现行版四部通则 0861 残留溶剂限度，乙醇为三类溶剂，限度为 5,000 ppm。

项目	计算式 / 限度
乙醇限度（ICH Q3C 三类溶剂）	5,000 ppm
最大残留（示例）	＝341 kg × 5,000 ppm ＝ 1.705 kg ＝ 1,705,000,000 μg
共线面积（示例）	101,000 cm²
单位面积残留（示例）	＝1,705,000,000 μg ÷ 101,000 cm² ＝ 16,881 μg/cm²

乙醇限度数值较宽，且与水完全互溶、易挥发；同时人参口服液成品本身含醇量 20~25 %，共线品种对乙醇残留不敏感。因此实际以末次冲洗水（纯化水）中乙醇残留作为控制指标：末次冲洗水乙醇残留暂定 ≤ 500 ppm（示例，须按共线产品中乙醇残留限度最严者及稀释倍数核算）。对直接接触乙醇的设备（醇沉罐 CC-01～04、乙醇回收塔 HS-01、球形／减压浓缩罐 NS-01/02、醇提取罐 CT-01），可视情况增加乙醇擦拭取样或末次冲洗水取样。

7.4 微生物限度

参考 D 级（十万级）洁净区表面微生物的限度标准，设定洁净区设备的微生物限度标准为小于 50 CFU/25 cm²。

设备名称	设备编号（示例）	取样点位置	选择依据	擦拭面积	微生物限度
配制罐	PZ-01	罐内壁 / 罐底阀	易积液、含糖基质易滋生微生物	25 cm²	＜50 CFU/25cm²
板框过滤机	GL-01	滤板 / 滤框内壁	易积液、滤材易残留	25 cm²	＜50 CFU/25cm²
口服液灌封机	GF-01	料桶内壁 / 灌装针座	直接接触药液	25 cm²	＜50 CFU/25cm²
灌轧机	GZ-01	料桶内壁 / 灌装针座	直接接触药液	25 cm²	＜50 CFU/25cm²
高位罐 / 配制液贮罐	CG-01	取样口 / 罐内壁	易积液	25 cm²	＜50 CFU/25cm²

末次冲洗用纯化水的微生物限度：需氧菌总数≤ 100 CFU/mL（按《中国药典》现行版纯化水标准）。取微生物样品须使用经灭菌的取样工具与无菌生理盐水。

7.5 关于内毒素的说明

消栓口服液、人参口服液、安神爽脑口服液、强肝口服液均为口服用液体制剂，非无菌制剂、非注射给药，参照注射剂设定的细菌内毒素限度不适用。本次清洁验证不设内毒素取样与限度，相关风险通过微生物限度（7.4）及成品微生物限度检查予以控制。如后续共线产品涉及注射剂品种，须重新评估并增补内毒素取样与限度。

7.6 目视检查

清洁结束后，使用强光手电筒目视检查设备，目视检查结果应符合各设备清洁后的要求：设备内、外表面无可见残留物、无药液挂壁、无可见色迹与料迹（尤应注意蜂蜜、糖类黏附物及中药色素）、无纤维脱落，设备表面干燥，无异味。

8. 验证前准备工作

8.1 验证方案培训

验证前应对参与本次验证的人员进行验证方案的培训，并将培训记录表附于验证报告后。

8.2 相关 SOP 确认

本次验证前，相关 SOP 均已制定，确认情况如下：

类别	文件名称	适用品种
设备清洁规程	消栓口服液生产设备清洁标准操作规程	消栓口服液
设备清洁规程	人参口服液生产设备清洁标准操作规程	人参口服液
设备清洁规程	安神爽脑口服液生产设备清洁标准操作规程	安神爽脑口服液
设备清洁规程	强肝口服液生产设备清洁标准操作规程	强肝口服液
设备清洁规程	洁净区设备清洁与消毒标准操作规程	共用
设备清洁规程	提取、浓缩、醇沉设备清洁标准操作规程	共用
管理规程	共线生产管理规程 / 共线生产风险评估	共用
设备操作规程	各生产设备标准操作规程	共用
取样规程	取样标准操作规程（含微生物取样）	共用
管理规程	清场管理规程、偏差管理规程、变更管理规程	共用

8.3 分析方法确认

本次验证前，相关分析方法已开展，确认情况如下：

文件名称	备注
清洁残留检测分析方法验证方案 / 报告（代表产品：安神爽脑口服液）	含专属性、准确度、精密度、定量限、线性与范围
擦拭回收率研究（不锈钢板）报告	回收率应≥ 50 %，RSD ≤ 15 %；实际值以报告为准
乙醇残留检测方法（GC）确认	如适用
微生物限度检查方法	按《中国药典》现行版四部通则

8.4 共线产品专用设备与专用部件确认

设备 / 部件	专用品种	是否纳入共线限度计算	确认要求
多功能提取罐 3000L	强肝口服液	否	确认为专用，仅目视检查
醇提取罐	安神爽脑口服液（刺五加）	否	确认为专用，仅目视检查
万能粉碎机、渗漉器	人参口服液	否	确认为专用，仅目视检查
炼蜜罐、胶体磨	安神爽脑口服液	否	确认为专用，仅目视检查
洗瓶机、杀菌干燥机、瓶盖灭菌柜、贴标机	安神爽脑口服液	否	确认为专用（不接触配制后药液的清洁对象），仅目视检查
多能提取罐、蒸发器、醇沉罐、乙醇回收塔	多品种共用	是	计入面积

9. 验证内容

9.1 设备清洁后目视检查

设备清洁完成后，QC/QA 先对设备清洁情况按照附录中的要求进行目视检查，并填写相应记录。目视检查不合格者不得取样，须重新清洁并重新目视检查。

9.2 验证样品编号

9.2.1 化学样品取样

各设备目视检查合格后，QC/QA 在 24 小时内按照本方案要求进行取样：

设备名称	设备编号（示例）	取样点位置
配制罐	PZ-01	罐内壁 / 罐底阀
高位罐 / 配制液贮罐	CG-01	罐内壁 / 取样口
板框过滤机	GL-01	滤板沟槽 / 滤框内壁
口服液灌封机	GF-01	灌装针头 / 计量泵
灌轧机	GZ-01	料桶内壁 / 灌装针座
醇沉罐（如共用）	CC-01	罐底排渣口
减压（球形）浓缩罐（如共用）	NS-01	罐内壁 / 出料口

9.2.2 化学淋洗样品取样

设备 / 系统	设备编号（示例）	取样点位置
联动清洗系统（配制罐→板框过滤机→高位罐→灌封／灌轧机）	PZ-01 等	末次冲洗水排放口 / 取样阀

9.2.3 残留溶剂样品取样

设备名称	设备编号（示例）	残留溶剂
醇沉罐	CC-01	乙醇
乙醇回收塔	HS-01	乙醇
减压（球形）浓缩罐	NS-01	乙醇
醇提取罐	CT-01	乙醇
配制罐	PZ-01	乙醇

9.2.4 微生物样品取样

设备名称	设备编号（示例）	取样点位置
配制罐	PZ-01	罐内壁 / 罐底阀
高位罐 / 配制液贮罐	CG-01	罐内壁 / 取样口
板框过滤机	GL-01	滤板 / 滤框内壁
口服液灌封机	GF-01	料桶内壁 / 灌装针座
灌轧机	GZ-01	料桶内壁 / 灌装针座

9.3 棉签擦拭取样方法及样品处理

在生产结束后，按照清洁 SOP 清洁设备，操作完成 24 小时内，按下述方法取样，样品贴上标签，标注样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。

残留取样面积：25 cm²（5×5 cm）；微生物取样面积 25 cm²（5×5 cm）。

取样工具：清洁的剪子、具塞试管、取样棉签（不易脱落纤维的药用棉签）、生理盐水（或适宜的提取溶剂）。取微生物样品需经过灭菌处理。

取样方法：

5.在确定的取样位置，用力使棉签稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。

6.擦拭完毕后，将取样棉签头部掰下，放入干净的具塞试管中，在管身上注明取样信息。

7.微生物取样须在无菌操作条件下进行，取样后立即送检或按贮存条件存放。

8.对不规则表面（灌装针、阀门、弯头）无法取足 100 cm² 时，按实际擦拭面积记录，并按比例折算限度。

9.4 淋洗取样方法及样品处理

在生产结束后，按照各产品清洁 SOP《生产设备清洁标准操作规程》清洁设备，清洁结束后，从联动清洗系统末次冲洗水排放口（或取样阀）取约 100 mL 最后一次清洗液作为淋洗液，装入洁净取样工具中，标注样品信息后送检。

9.5 清洁后存放时限（清洁有效期）确认

本方案对洁净区设备（配制罐、板框过滤机、灌封机、灌轧机、高位罐）在清洁后的存放时限进行确认：清洁完成后于存放末期（暂定 72 h，按企业规定填列）进行微生物擦拭取样，结果应符合 7.4 项限度。存放期间设备应保持干燥、密闭，悬挂“已清洁”状态标志并注明清洁日期与有效期。

9.6 相关 SOP 培训

本次验证过程中所用到的相关 SOP 在验证前应进行培训，并将培训情况汇总于验证报告中。

10. 验证可接受标准

序号	项目	可接受标准
1	目视检查	设备内外表面无可见残留物、无药液挂壁、无可见色迹与料迹（含蜂蜜、糖类黏附物）、无纤维脱落，表面干燥、无异味
2	擦拭样（活性残留，代表产品：安神爽脑口服液）	＜3,380 μg/100cm²
3	淋洗样	＜17.1 μg/mL
4	残留溶剂（乙醇）	末次冲洗水乙醇残留≤ 500 ppm
5	微生物样品	＜50 CFU/25cm²；末次冲洗用纯化水需氧菌总数 ≤ 100 CFU/mL
6	存放时限确认	存放末期微生物擦拭样＜50 CFU/25cm²
7	清洁操作参数	清洁溶剂、用量、温度、冲洗次数、时限均符合现行清洁 SOP 与清洁记录要求

11. 偏差处理

如在清洁验证过程中，出现任何偏差之处，需按照《偏差管理规程》执行，并将偏差汇总于验证报告中。因取样或检验失误造成的偏差，经 QA 批准后可将该数据剔除并书面说明理由；因清洁程序、设备或物料原因造成的偏差，不得采用“重新取样至合格”的做法，须查明根本原因、采取纠正与预防措施后重新清洁并验证。

12. 变更控制

在清洁验证中存在变更，需按照《变更管理规程》执行，并将变更汇总于验证报告中。本方案经批准后，任何对清洁程序、清洁溶剂、取样点、可接受标准的调整均须以变更形式记录并经批准后实施，不得现场口头调整。

13. 验证总结与评价

汇总文件检查、培训、偏差、变更、目视检查与各项取样检测结果，形成最终验证报告。3 次清洁验证全部符合可接受标准，且清洁操作参数一致、无未关闭偏差，方可判定清洁验证通过。

项目	结论	签名 / 日期
3 次清洁验证是否连续完成	□是 □否	____________ / ________
是否至少覆盖 1 次清洁代表产品（安神爽脑口服液）	□是 □否	____________ / ________
目视检查是否全部合格	□是 □否	____________ / ________
化学残留（擦拭 / 淋洗）是否符合标准	□是 □否	____________ / ________
残留溶剂是否符合标准	□是 □否	____________ / ________
微生物是否符合标准	□是 □否	____________ / ________
存放时限确认是否符合标准	□是 □否	____________ / ________
偏差是否全部关闭	□是 □否（无偏差填“无”）	____________ / ________
最终结论	□验证通过 □验证不通过	____________ / ________

14. 再验证

9.清洁程序发生显著改变，例如改变清洗溶剂、清洗参数、清洗步骤；

10.设备发生重大变更时（设备更换、材质变更、共线设备面积发生变化）；

11.增加了相对更难清洁的产品；

12.共线产品清单发生变化，或共线最小批量发生了变更；

13.清洁代表产品发生变化（如引入黏度更大、活性更强的品种）；

14.分析方法或可接受标准发生变更；

15.清洁有效期（存放时限）发生变更；

16.年度质量回顾或持续清洁确认结果出现异常趋势；

17.其他经评估需验证的情况。

15. 附录

附录一目视检查＆取样记录

填写说明：每次清洁验证填写一份，共 3 份；设备编号须替换为设备台账真实编号；适用品种栏填写本次清洁所对应的生产品种（消栓／人参／安神爽脑／强肝口服液）。

设备名称编号：多能提取罐 TQ-01 验证次数：第 ____ 次适用品种：____________

目测检查点	目视检查可接受标准	检查结果
提取罐进料口	内壁无可见残留物及料迹，无药液挂壁，外壁洁净无污迹	符合标准：是□ 否□
提取罐内壁	内壁无可见残留物及料迹，无药液挂壁，外壁洁净无污迹	符合标准：是□ 否□
提取罐出渣口	内壁无可见残留物及料迹，无药液挂壁，外壁洁净无污迹	符合标准：是□ 否□
提取罐底阀	内壁无可见残留物及料迹，无药液挂壁，外壁洁净无污迹	符合标准：是□ 否□

取样记录：残留取样是：□ 否：□ 残留溶剂取样是：□ 否：□ 微生物取样是：□ 否：□ 淋洗取样是：□ 否：□ 样品编号：____________