PIC/S、EMA 与 WHO 通报会介绍 Annex 1 解释文件第 1 版 79 条问答及第 2 版路线图

Annex 1 解释文件（问答）· 中英双语对照封面目录

Annex 1 解释文件（问答）

利益相关方通报会

EMA · PIC/S · WHO 联合实施工作组

第 1 页 · 原文 Original

第 1 页 · 译文　利益相关方通报会

Welcome to the Briefing Meeting

欢迎参加 EMA、PIC/S、WHO 联合实施工作组《Annex 1 解释文件（问答）》利益相关方通报会

会议于欧洲中部时间 14:00 开始

欧洲药品管理局（European Medicines Agency）

科学 · 药品 · 健康（Science · Medicines · Health）

欧盟下属机构（An agency of the European Union）

第 2 页 · 原文 Original

第 2 页 · 译文　议程

Agenda

• 开场致辞

• 背景与来龙去脉

• 总体背景

• 解释文件的目的与范围

• 预期用途

• 工作组成员构成（成员致谢）

• 制定阶段 / 时间表

• 审查期间的方法，促进采纳

• 关键问答

• 文件结构总体介绍

• 第 1–10 节，重点介绍评论最多、最重要的关键问答

• 行业反馈

• 未来方法与生命周期——上线、收集意见、与行业及检查员的会议、审查、新版本

• 行业反馈

• 结束语

第 3 页 · 原文 Original

第 3 页 · 译文　Annex 1 修订历程

Annex 1 Revision Build Up

• 2015 —— 概念文件（Concept paper）

• 2017 —— 公开征求意见（Public consultation）

• 2020 —— 公开征求意见（Public consultation）

• 2022 —— PIC/S、EU、WHO 发布（Publication）

• 2023–2024 —— Annex 1 生效（Into force）

（原图为横向时间线：2015 → 2017 → 2020 → 2022 → 2023–2024）

第 4 页 · 原文 Original

第 4 页 · 译文　Annex 1 实施

Annex 1 Implementation

• PIC/S 文件更新（PIC/S docs update）

• EMA 问答（EMA Q&A）

• 解释文件（Interpretation document）

• 检查员的质疑（Inspector's questioning）

• 利益相关方的质疑（Stakeholder questioning）

• Annex 1 的解释（Interpretation of Annex 1）

（原图为示意图，含两张 PIC/S 文档缩略图）

第 5 页 · 原文 Original

第 5 页 · 译文　本文件的主要目的

Main Purpose of the Document

本文件所做的事（What the Document DOES）

• 由检查员编写，供检查员使用

• 在 Annex 1 解释可能不一致之处提供指导

• 促进检查方法协调一致

• 支持国际合作（PIC/S、EMA、WHO 及各参与监管机构）

本文件不做的事（What the Document DOES NOT Do）

• 不引入新的 GMP 要求

• 不修订或取代 Annex 1

• 不改变 Annex 1 措辞的含义

目标：在全球各检查机构之间实现 Annex 1 的一致解释与适用

第 6 页 · 原文 Original

第 6 页 · 译文　分小组的组成

Composition of the Subgroup

• 荷兰卫生与青年照护监察局（IGJ），荷兰

• 世界卫生组织（WHO）

• 西班牙药品和医疗器械局（AEMPS），西班牙

• 瑞士药监局（Swissmedic），瑞士

• 美国食品药品监督管理局（FDA），美国

• 日本医药品医疗器械综合机构（PMDA），日本

• 英国药品和健康产品管理局（MHRA），英国

• 克罗地亚药品和医疗器械局（HALMED），克罗地亚

• 加拿大卫生部（HC/SC），加拿大

• 意大利药品管理局（AIFA），意大利

• 法国国家药品和健康产品安全局（ANSM），法国

• 澳大利亚药品管理局（TGA），澳大利亚

• 沙特食品药品管理局（SFDA），沙特阿拉伯

• 中国台湾地区卫生福利部食品药物管理署（TFDA）

• PIC/S——协调方

第 7 页 · 原文 Original

第 7 页 · 译文　制定阶段与时间表

Development Stages and Timeline

第一阶段：奠基（2023 年 11 月 – 2024 年 2 月）

• 成立 Annex 1 实施工作组

• 成立解释文件分小组

第二阶段：内容制定（2024 – 2025）

• 初步收集问题

• 以 Swissmedic 文件为起点

• 制定扩展的问答集

第三阶段：起草与征求意见（2025 年 9 月 – 2026 年 6 月）

• 草案 1（2025 年 9 月）

• 意见审查

• 草案 2（2026 年 6 月）

• 意见审查

第四阶段：定稿与采纳（2026 年 9 月起）

• 草案 3 最终版（2026 年 9 月）

• 采纳（待定）

• 发布（待定）

第 8 页 · 原文 Original

第 8 页 · 译文　关键概念 / 运作方式

Key Concepts / Modus Operandi

协作式审查（Collaborative Review）

• 对检查员提出的全部意见及利益相关方建议进行公开讨论

• 在工作组内达成广泛共识

• 所有意见均经审查并积极讨论

有针对性的细化（Focused Refinements）

• 提供澄清和补充说明

• 在适当处缓和措辞以提高清晰度

关键结论（Key Conclusions）

• 不引入新要求

• 不改变 Annex 1 现有条款

• 本文件保持为“活文件”，预期将定期更新并进行未来修订

第 9 页 · 原文 Original

第 9 页 · 译文　Annex 1 解释文件——第 1 版（2026 年 9 月）

Annex 1 Interpretation Document – Version 1

文件的主要特点

• PIC/S、EMA、WHO 联合文件

• 遵循 Annex 1 的结构

• 以问答形式解释选定要点

• 第 1 版共收录 79 条问答

（右侧为 PIC/S 文件封面截图：药品检查公约 / 药品检查合作计划；受限；2026 年 9 月 6 日；PI 056-1；建议——无菌药品生产 Annex 1 最重要变更的解释（2022））

第 10 页 · 原文 Original

第 10 页 · 译文　实际文件示例

Example of Actual Document

4. Annex 1 解释——问答

4.1 第 1 节——范围

【范围（问题 1）】

问：污染控制策略（CCS）是否也适用于非无菌产品的生产？

是的，可以适用。当一家公司不生产无菌药品，但例如拥有 C/D 级洁净室、且认为使用这些洁净级别对于保证非无菌产品（如低微生物负载产品）的质量是必要时，CCS 仍然具有其重要性。

一般而言，制造商应根据其工艺和产品知识、并考虑生产工艺所用的生产条件、设施/设备和原辅料，评估可能的污染风险，并按要求确定适当的风险缓解措施。

由各公司自行决定如何梳理这些评估及由此形成的策略（例如在一份汇总性的 CCS 文件中体现）。

如果遵循 Annex 1 的要求，则应当有一份文件，说明已应用了哪些原则，以及如何保证符合这些原则……（原文截断）

第 11 页 · 原文 Original

第 11 页 · 译文　Annex 1 解释文件——第 1 版（2026 年 9 月）

Annex 1 Interpretation Document – Version 1

文件的主要特点

• PIC/S、EMA、WHO 联合文件

• 遵循 Annex 1 的结构

• 以问答形式解释选定要点

• 第 1 版共收录 79 条问答

（右侧为 PIC/S 文件封面截图：药品检查公约 / 药品检查合作计划；受限；2026 年 9 月 8 日；PI 056-01；建议——无菌药品生产 Annex 1 最重要变更的解释（2022））

第 12 页 · 原文 Original

第 12 页 · 译文　关键问答——第 1–3 节

Key Q&A – Sections 1–3

现有设施

• 所有设施均应符合 Annex 1

• 如果为达合规需要进行重大改造，检查员应评估风险，并判断 CAPA 计划是否充分、时限是否可接受

【范围（问题 2）】

问：对于因设施或设备等设计原因、在不进行重大改造/重建的情况下无法符合新版 Annex 1 新要求的场所，有何期望？

所有制造商均应满足全部要求。如果在新版 Annex 1 发布时无法立即满足，则应针对不合规情形进行基于风险的评估，并确定降低风险的临时措施，包括使设施达到合规状态的适当时间表。

第 13 页 · 原文 Original

第 13 页 · 译文　关键问答——第 1–3 节

Key Q&A – Sections 1–3

CCS 审查的频率

• CCS 应定期审查

• 审查应包括对 CCS 所涵盖的所有活动和要素进行更新

【2.3（问题 1）】

问：CCS 的有效性应多久审查一次？

应持续保证 CCS 的持续适宜性。应在获得结果时，主动审查该策略与所获得的 CCS 性能相关持续数据和信息之间的一致性。

此外，建议 CCS 的有效性至少应在管理评审期间进行审查；CCS 还应作为持续质量管理的一部分定期审查，在重大变更或偏差期间、出现重大新问题时，以及在定期产品质量回顾期间进行审查。

因此，最低审查频率应为每年一次。

第 14 页 · 原文 Original

第 14 页 · 译文　关键问答——第 4 节

Key Q&A – Section 4

物料传递

• 在完全符合 Annex 1 要求时允许跳级

【4.12（问题 2）】

问：通过气锁间或传递窗进行物料传递时，是否始终必须严格遵守区域洁净度级联（即遵循洁净级别的顺序），还是可在某些情况下跳过一个级别（例如将物料从未分级区域直接传递至 C 级区）？

对于传入更高级别洁净室的物料，并非始终必须严格遵守区域洁净度级联。在某些情况下，只要完全符合 Annex 1 的要求，向 C 级区传递物料时可以跳过一个级别。

第 15 页 · 原文 Original

第 15 页 · 译文　关键问答——第 4 节

Key Q&A – Section 4

洁净室再确认

• 洁净室再确认需要进行洁净室分级（静态和动态下总粒子浓度测量）

【4.32】

问：洁净室再确认期间，是否需要对活微生物和总粒子都进行测量？

洁净室再确认需要进行洁净室分级（静态和动态下总粒子浓度测量）。再确认并未明确要求测量活微生物；不过，第 4.32 节所列要求是应当包含的最低要求。

当根据趋势分析和/或风险评估等认为有必要时，还应包含任何其他要求（另见第 9.4、9.9、9.13 节）。

第 16 页 · 原文 Original

第 16 页 · 译文　关键问答——第 4 节

Key Q&A – Section 4

汽化过氧化氢（VHP）的使用（多个要点及其协调一致的答案）

• VHP 未列入 Annex 1 第 8 节的灭菌方法

• 其他方法更为稳健和可靠

【4.21】

问：VHP 是否可作为手套可接受的灭菌方法？

Annex 1 未将汽化过氧化氢（VHP）列为灭菌剂，因为其稳健性不足且穿透物料的能力有限。相反，VHP 仅在表面生物去污染的语境中被提及，而生物去污染不等同于灭菌。

【4.22 问题 3】

问：除了作为去污染剂使用之外，VHP 是否可被视为灭菌剂？

在需要灭菌的情况下，应使用 Annex 1（第 8.50 至 8.78 段）规定的经验证灭菌方法，除非公司能够证明 VHP 的稳健性和穿透能力可提供同等水平的无菌保证，尤其是在待处理表面的清洁度和无瑕疵性方面、以及与待灭菌的具体物料或表面相关。

在 Annex 1 允许进行生物去污染的情况下（例如 RABS 工艺）可以使用。

第 17 页 · 原文 Original

第 17 页 · 译文　关键问答——第 5 节

Key Q&A – Section 5

汽化过氧化氢（VHP）的使用（多个要点及其协调一致的答案）

• VHP 未列入 Annex 1 第 8 节的灭菌方法

• 其他方法更为稳健和可靠

• 草案 3 修改了措辞，允许在能够证明灭菌工艺稳健性和可靠性的非常特定（且罕见）情况下使用 VHP

【5.5】

问：是否可以将汽相过氧化氢（VHP）循环视为胶塞料斗及其他间接接触部件的灭菌方法？

Annex 1 未将汽化过氧化氢（VHP）列为灭菌剂，因为其稳健性不足且穿透物料的能力有限。相反，VHP 仅在表面生物去污染的语境中被提及，而生物去污染不等同于灭菌。

在需要灭菌的情况下，应使用 Annex 1（第 8.50 至 8.78 段）规定的经验证灭菌方法，除非公司能够证明所提议的 VHP 工艺可提供同等水平的无菌保证，同时考虑到 VHP 有限的穿透能力和公认的脆弱性，尤其是在表面清洁度、表面缺陷、遮挡区域、环境条件以及待灭菌的具体物料和表面方面。

如果在灭菌后需要对设备的间接产品接触部件进行手动组装，则在组装后使用 VHP 进行生物去污染，可作为整体污染控制策略的一部分，成为一种有用的降低风险工具，与无菌组装的其他要求一并……（原文截断）

第 18 页 · 原文 Original

第 18 页 · 译文　关键问答——第 5 节

Key Q&A – Section 5

行业关注的领域

• EU Annex 1 要求对粒子计数器和管路进行确认（见第 5.9 点）

答案：Annex 1 中关于控制弯头数量和弯曲半径、并考虑制造商推荐规格的变更，旨在将该风险降至最低。Annex 1 的规定清晰且无歧义。

【5.9】

问：（Annex 1 原文）

粒子计数器，包括采样管路，应进行确认。管径和弯曲半径应考虑制造商推荐的规格。除非有正当理由，管路长度通常不应超过 1 米，且弯头数量应尽量减少。

用于分级时，应使用带短采样管路的便携式粒子计数器。在单向流系统中应使用等动力采样头。采样头应朝向适当，并尽可能靠近关键位置，以确保样品具有代表性。

第 19 页 · 原文 Original

第 19 页 · 译文　关键问答——第 6 节

Key Q&A – Section 6

• 注射用水（WFI）热循环（>70°C）是最大限度减少微生物生长的成熟做法。

• 在充分论证的情况下，替代操作条件可以被接受，并在需要时实施额外控制（例如加强监测和消毒）

【6.10】

问：关于在注射用水（WFI）分配过程中最大限度降低微生物生长风险的措施，除了在 70°C 以上温度持续循环 WFI 之外，其他替代方案是否可接受？

尽管强烈推荐在 70°C 以上温度持续循环、且这是成熟做法，但可能需要在较低温度（包括环境温度或冷循环）下运行的循环系统。在此类情况下，必须采取更严格的灭菌和/或消毒方法及监测措施，且这些措施须经充分论证和验证，以有效最大限度减少或防止微生物生长并避免其他污染。

这些措施包括但不限于：更频繁的消毒、扩展取样计划，或更严格的生物负载检测内控警戒限。

关于水系统微生物风险控制的进一步指导见 Annex 1 第 6.12 点。此外，还应确保符合 Annex 1“水系统”一节中规定的设计、建造和维护要求。

第 20 页 · 原文 Original

第 20 页 · 译文　关键问答——第 6 节

Key Q&A – Section 6

• 基于确认数据和质量风险管理（QRM）的代表性 WFI 取样计划。

• 每个工作日从有代表性的生产使用点（POU）进行化学和微生物检测。

• 还应考虑对最差条件位置进行监测，以额外保证水质。

【6.13（问题 1）】

问：WFI 常规持续化学和微生物监测的取样频率是多少？

应建立适当的制药用水取样计划，以确保定期获取代表性水样进行分析。取样计划的设计应能发现水质任何不良趋势的发展，并与风险相称；因此，对于 WFI 分配系统，取样计划应更加严格。

主 WFI 分配系统中的质量控制取样位置应以规定间隔涵盖所有使用点（POU）和所有出水口，以确保定期获取代表性水样进行分析，间隔根据确认数据和 QRM 原则确定。

如 Annex 1 所述，每个工作日应至少从用于生产工艺的水（即从生产使用点）取一份代表性样品进行化学和微生物检测；该使用点的选择应基于风险评估。

还应考虑每个工作日对根据 QRM 确定的最差条件位置进行取样，以额外保证生产工艺所用水的质量。（原文截断）

第 21 页 · 原文 Original

第 21 页 · 译文　关键问答——第 6 节

Key Q&A – Section 6

• 仅靠 WFI 在线监测（TOC/电导率）是不够的。

• 还需要对回水环路进行 WFI 离线监测（例如微生物质量/内毒素）。

【6.13（问题 2）】

问：仅在回水环路进行在线监测是否足够，还是还需要离线监测？

仅在线监测是不够的，因为它通常只包括 TOC 和电导率测量。如第 6.13 点所述，需要对水系统进行全面的化学和微生物监测，以确保持续符合药典期望，其中也包括回水环路。

因此，回水环路取样点应纳入离线监测计划，以评估 TOC 和电导率之外的附加参数，如微生物污染和细菌内毒素。

第 22 页 · 原文 Original

第 22 页 · 译文　关键问答——第 7 节

Key Q&A – Section 7

• 进入 A 级和 B 级区、对无菌操作有影响的人员，应接受无菌更衣和无菌行为培训。

• 明确了确认和再确认的标准。

【7.4】

问：进入 A 级和 B 级区的人员应接受无菌更衣和无菌行为培训。操作人员在 A 级和 B 级区开展活动的初始确认有哪些关键步骤？在允许进入之前应如何协调这些步骤？

在进入 A 级和 B 级区之前，人员应成功完成涵盖更衣、无菌行为和技术的初始及持续确认方案。该方案应包括依据规定的接受标准对更衣进行文件化目视评估，以及在关键位置（如手套、前臂、胸部和头罩/面罩，视情况而定）进行更衣后微生物评估。

对于初始确认，微生物评估应以足够次数重复进行以证明一致性；再确认则至少进行一次。结果应符合既定限度（参见 Annex 1 §9.30），并按每块平板和总体适当规定警戒限和行动限。在对失败进行完整的根本原因调查后，应重复确认直至满足接受标准，并对尝试次数设定基于风险的限制。

只有成功完成更衣确认的人员才能参加无菌工艺模拟（APS）。在获准无人监督进入正在进行无菌操作的区域（包括所有可能损害无菌操作的活动）之前，须成功参加 APS。

对于手动操作，APS 的设计和执行应考虑 Annex 1 §9.39 的要求，并包括对操作人员获准执行的具体干预的确认。

第 23 页 · 原文 Original

第 23 页 · 译文　关键问答——第 7 节

Key Q&A – Section 7

• 建立人员取消资格的制度

【7.6】

问：第 7.6 点规定，应建立制度，基于持续评估和/或发现人员监测计划中的不良趋势、和/或在无菌工艺模拟（APS）失败中被牵涉等情形，取消人员在洁净室工作或无人监督进入洁净室的资格。取消资格事件的进一步示例有哪些？取消资格如何实施？再确认的条件是什么？

人员可能因卫生不合格、人员监测趋势不良、牵涉失败的 APS、不符合无菌或洁净室操作规范、未能保持确认资格或长期未参与洁净室活动/洁净室更衣、不符合 EU GMP 第 2 章要求等，而被取消无人监督进入洁净室的资格。

取消资格应通过文件化程序进行管理，该程序应规定触发条件和行动，包括限制洁净室进入。视情况可包括告知相关人员、撤销门禁卡并更新门禁系统。

再确认应基于风险，可包括再培训、重新进行更衣确认，以及（如适用）成功参加 APS。

只有在适当时、且在文件化完成再确认活动之后，方可恢复进入权限。

第 24 页 · 原文 Original

第 24 页 · 译文　关键问答——第 8 节

Key Q&A – Section 8

容器密封完整性测试（CCIT）

• 通常预期每批进行 CCIT；任何降低检测频率的做法，都必须基于已证明的工艺知识和容器密封性能，通过 CCS 进行论证；在供应链变更后、或对于真空密封的产品，降低检测频率可能不适用。

【8.23（问题 2）】

问：使用非熔合密封系统的产品，应采用经验证的方法取样并进行完整性检查。这是否意味着每一批都要检测？

应采用经验证的方法，对这些产品的代表性样品进行 CCIT，该方法应适用于证明给定密封类型的完整性。保证密封系统的适当完整性是无菌保证的关键要素，因此，当通过检测操作获得相应知识时，CCIT 通常针对每一批进行。

根据 CCS 和产品密封设计，可以降低 CCIT 的频率，但例如在密封系统供应链发生变更、或对真空下密封的小瓶的情况下，降低频率将不可接受……（原文截断）

第 25 页 · 原文 Original

第 25 页 · 译文　关键问答——第 8 节

Key Q&A – Section 8

使用前、灭菌后完整性测试（PUPSIT）

• 并非新要求，新版 Annex 1 对这一要求作了更详细的说明和澄清

• PUPSIT 是默认期望。任何省略 PUPSIT 的决定，都必须在污染控制策略（CCS）内进行科学论证，并辅以全面的产品质量和患者安全风险评估，同时采取适当的风险缓解措施。

【8.87（问题 2）】

问：第 8.87 条——在哪些情况下可能无法进行 PUPSIT？

使用前后对除菌过滤器完整性进行验证是一项要求。PUPSIT 为产品无菌性提供保证，从而保障患者安全。制造商应考虑变更或修改工艺设计以实施 PUPSIT。

然而，如果由于与设计缺陷无关的工艺限制导致 PUPSIT 不可行，替代方法可能是可接受的，前提是其在 CCS 内得到论证，辅以全面的以产品和患者安全为重点的风险评估，并采取适当的风险缓解措施。

但风险评估不应被不当用于为省略 PUPSIT 辩解。

第 26 页 · 原文 Original

第 26 页 · 译文　关键问答——第 8 节

Key Q&A – Section 8

手动装载的冻干机

• 在实施适当的污染控制措施时，手动装载/卸载冻干机仍然是可接受的；

【8.123】

问：与手动装载相比，第 8.123 条对减少操作人员干预的确切期望是什么？是否期望公司在某个时间点（例如引入新冻干机时）实施？还是始终允许手动装载？

应通过适当的技术和组织措施，尽可能减少人为干预，以通过消除或缓解危害来防止污染。在可能的情况下，应以自动化方案取代手动活动，从而最大限度降低污染风险。

当满足“在每个循环前对无屏障技术隔离的手动装载冻干机进行灭菌”这一要求时，使用适当、严格的污染预防防护措施进行手动装载/卸载目前仍被允许。

然而，由于 CCS 应推动持续改进，制造商应根据所识别的风险作出适当决策，并应寻求替代方案以缓解风险。

第 27 页 · 原文 Original

第 27 页 · 译文　关键问答——第 8 节

Key Q&A – Section 8

一次性使用系统（SUS）的完整性

• 一次性使用系统完整性检测的程度应基于风险，并取决于完整性丧失对产品无菌性的潜在影响，同时考虑缺陷被检出的可能性以及对产品质量和患者安全的相应风险。

【8.129、8.137、8.138】

问：对于一次性使用系统，是否可以利用各供应商进行的系统完整性检测，而最终用户无需自行检测？

在可能的情况下，关键一次性使用系统的完整性应由最终用户在现场检测（即根据损害产品无菌性的风险，在生产使用前和/或后检测）。应当承认，这类完整性检测（例如使用惰性气体进行保压测试）对某些一次性使用系统而言难以建立，且其可靠性也有限。但这一方面的决定应以充分的措施和考量加以论证，经风险评估验证，并纳入 CCS。

依赖各供应商对一次性使用物料（如袋子）提供的完整性检测结果的可能性，需要对具体情况进行详细评估，除其他因素外，还应考虑可能的完整性缺陷对生产工艺/产品质量的影响严重程度，及其在工艺过程中的检出概率。

采纳供应商的完整性结果，需要对供应商进行深入确认，包括可能进行现场审计，以确保供应商所执行检测的可靠性；同时还应考虑一次性使用物料在交付和安装到生产中时后续受损的风险。

用户还应确保供应商执行的完整性检测覆盖整个组件，而不仅仅是特定部件。

第 28 页 · 原文 Original

第 28 页 · 译文　关键问答——第 9 节

Key Q&A – Section 9

APS 的容器密封系统与矩阵法

• 容器密封系统的定义很重要

• 液体灌装与液体灌装后冻干是不同工艺。

【9.36i（问题 1）】

问：“相同的容器/密封配置”是什么意思？

这指的是容器和密封件的尺寸（如开口直径）、形状和材质。例如，冻干用胶塞与液体产品用胶塞形状不同；这被视为不同的容器/密封系统。

【9.36ii（问题 2）】

问：有一条灌装线，其后进行冻干。液体灌装后冻干是否可被视为最差条件，使得在这些条件下进行的 APS 也能覆盖不进行冻干的液体灌装工艺？

液体灌装和冻干通常是同一条生产线上的不同工艺，路径不同，容器密封系统也不同。因此，液体和冻干的初始 APS 应分别进行，即两种工艺都需要进行初始 APS（3 批）。

对于后续 APS，如果两种不同工艺/规格高度相似，则需通过 QRM 论证为两种工艺采用共同的 APS。两种不同工艺的高度相似是必不可少的。但两条路径都应以适当频率在 APS 方案中有所体现。

第 29 页 · 原文 Original

第 29 页 · 译文　关键问答——第 9 节

Key Q&A – Section 9

APS 的矩阵法

• 所有冻干机都必须被 APS 覆盖

• 如果能证明等效性，APS 中可采用容器/密封配置的矩阵法

【9.36ii（问题 3）】

问：对于多台冻干机，APS 是否可采用矩阵法？

不可以。如果一条灌装线有多台冻干机，则不能采用矩阵法。每台冻干机及其传递路径都需要被 APS 覆盖。

在多台冻干机结合多条灌装线的情况下，APS 方案必须覆盖所有冻干机和所有灌装线。如果基于可靠科学依据的 QRM 支持，考虑到不同灌装线和不同冻干机之间不同传递路径的相关风险，可以采用矩阵法。

但必须确保所有冻干机、其最差条件传递路径以及所有灌装线，都以 Annex 1 规定的每半年一次的最低频率被 APS 方案覆盖。将不同传递路径纳入 APS 方案应基于 QRM 原则，确保所有使用的传递路径都以足够频率被纳入。否则，每种组合都需要单独的 APS。

【9.36ii（问题 4）】

问：何时可采用矩阵法？

如果能证明不同组合（如玻璃容器和胶塞）的等效性，则 APS 可采用矩阵法。新材料应进行确认，APS 是确认的一部分。矩阵法在 Annex 15（确认与验证）的术语表中作了进一步说明。

第 30 页 · 原文 Original

第 30 页 · 译文　关键问答——第 9 节

Key Q&A – Section 9

连续生产的 APS

• 连续生产的初始验证需覆盖整个时长、最大批次数、所有关键干预等。

【9.36xii 和 xiii】

问：连续生产的 APS 是否需要模拟连续生产的最大批次数和时长？

连续生产在 Annex 1 中定义为：“在给定时间段内，严格遵循既定并经验证的控制措施，依次生产同一产品的一系列批次。”

初始及后续常规 APS 方案的程序和范围应基于可靠的风险评估来确定，以使 APS 方法支持连续生产的最大时长和批次数。连续生产时长的初始验证需要在三次 APS 运行中覆盖（整个时长、最大批次数、所有关键参数和干预等）。

后续常规 APS 的形式将取决于连续生产和批间切换如何进行。可能适宜的做法是：在连续生产开始和结束时各进行一次 APS，中间时段进行真实产品生产。

APS 的方法不应使产品批次面临更高风险，例如在未进行完整清洁/去污染/灭菌工艺的情况下，在培养基之后灌装产品。但连续生产结束时的 APS 不应取代常规 APS。

考虑第 9.40 段的要求，单次 APS 运行中灌装的小瓶数量可相应减少。

第 31 页 · 原文 Original

第 31 页 · 译文　行业对第 9 节的关注领域

Areas of Interest from Industry on Section 9

【问】

问：行业内部对如何监测无菌区（A 级和 B 级）环境、以及这些如何影响较低级别区域（C 级和 D 级），存在不同观点。尽管 Annex 1 提供了指导，但仍缺乏清晰、一致的方法。

关于环境监测，见问答 9.10–9.31——Annex 1 对 A 级和 B 级的规定相当清晰。我们确认对 C 级和 D 级采用基于风险的方法。

请在下一阶段的意见中，对该问题作更详细的阐述。

第 32 页 · 原文 Original

第 32 页 · 译文　关键问答——第 10 节

Key Q&A – Section 10

原辅料/包装材料和产品的微生物负载检测

• 原辅料/包装材料——参见 2.1(iv)——每批到货都应进行充分检测；质量标准应充分，并（如适用）符合相关药典和/或申报资料；CCS 应论证检测方法

• 无菌灌装产品和最终灭菌产品——10.2、10.3（及 10.4）

【10.2、10.3】

问：是否应对每批原辅料进行微生物负载入厂控制检测，并且在产品灭菌前也进行检测？

关于原辅料/包装材料依其充分质量标准进行微生物检测的必要性，见第 2.1v 段的问答。

对于 Annex 1 所述的产品，无菌灌装产品和最终灭菌产品均应在最终除菌级过滤器之前或最终灭菌工艺之前，立即对每批进行微生物负载检测。

Annex 1 还规定，如果对最终灭菌产品设定了过度杀灭灭菌参数，则应以适当计划间隔监测微生物负载。此外，Annex 1 第 10.4 点对获准参数放行产品的微生物负载监测作了规定。

【2.1iv】

问：2.1(iv) 是否意味着所有原辅料和包装材料都应有微生物负载和内毒素/热原质量标准，并且制造商每次收到时都应检测？

每种物料都应有充分的质量标准，涵盖其预期用途及对成品质量的潜在风险，并（如适用）符合相关药典和/或申报资料。

每批到货都应进行充分检测。CCS 论证检测方法，例如基于物料性质、供应商生命周期确认活动、其预期用途以及检测历史/趋势。通常，用于局部眼用或吸入产品的物料不要求内毒素/热原质量标准。

CCS 也回答了 10.2 的问题。

第 33 页 · 原文 Original

第 33 页 · 译文　关键问答——第 10 节

Key Q&A – Section 10

使用封闭式隔离器进行无菌检查的 QC 实验室

• 无菌检查相关的风险不同于无菌生产相关的风险

• 周围区域需确保对检测及其结果无负面影响

• 确保受控状态和适当水平的污染控制（CCS）

【10.6】

问：当使用隔离器进行检测时，对 QC 微生物实验室的房间分级是否有要求？

当使用封闭式隔离器、且其满足无菌条件时，QC 实验室中隔离器周围的区域需确保对检测及其结果无负面影响。

这一点应体现在 CCS 中，并以具有科学/技术依据的风险评估作为支撑，即所选配置保持在受控状态，并提供与 Annex 1 要求相一致的适当污染控制水平。

第 34 页 · 原文 Original

第 34 页 · 译文　行业反馈

Feedback from Industry

行业互动讨论（Interactive Industry Discussion）

初步反馈（Initial feedback）

讨论主持：Brendan Cuddy

第 35 页 · 原文 Original

第 35 页 · 译文　文件的生命周期

Lifecycle of the Document

• 发布第 1 版（Version 1 Published）

• 检查员反馈（Inspectors' Feedback）

• 行业意见（Industry Input）

• 审查与评估（Review & Assess）

• 修订与更新（Revise & Update）

• 发布新版本（Publication of New Version）

重要提示：检查并非讨论本文件的适当场合。（Important: Inspections are not the appropriate forum for discussing this document.）

第 36 页 · 原文 Original

第 36 页 · 译文　反馈提交与沟通指南

Feedback Submission & Communication Guidelines

沟通渠道

• PIC/S（药品检查合作计划）——通用邮箱：[email protected]

• EMA（欧洲药品管理局）——通过 IP 会议提交

• WHO（世界卫生组织）——通用邮箱：[email protected]

反馈的适当结构

邮件主题：“Annex 1 Interpretation document”

确保所有建议严格遵循以下顺序标准：

• 1. Annex 1 条款——指明所引用的确切文件段落或条款。

• 2. 建议与问题——对问题作出清晰陈述和简明描述。

• 3. 论证——提供有力的技术和实践依据。

第 37 页 · 原文 Original

第 37 页 · 译文　第 2 版采纳路线图

Roadmap to Version 2 Adoption

• 发布第 1 版 —— 2026 年 10 月

• 收集反馈 —— 至 2027 年 4 月

• 审查意见 —— 2027 年 5 月 – 8 月

• 征求意见：第 2 版 —— 2027 年 9 月 – 10 月（仅限检查员）

• 采纳第 2 版 —— 2027 年底

（原图为横向时间线，五个圆形节点依次相连）

第 38 页 · 原文 Original

第 38 页 · 译文　行业反馈

Feedback from Industry

行业互动讨论（Interactive Industry Discussion）

解释文件的生命周期（Lifecycle of the Interpretation document）

讨论主持：Brendan Cuddy