六味地黄丸（浓缩丸）生产线设备清洁验证方案（连续三批）

1. 概述

丸剂车间D级洁净区生产线设备数量较多，且长期多品种共线、换品种频繁，生产设备清洁消毒效果是丸剂生产中防止药品交叉污染的关键控制点。为证明现有的清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对设备清洁消毒效果进行验证，以确认清洁后的设备残留能够被稳定地控制在预定限度以内，从而持续、稳定地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。

本次验证针对六味地黄丸（浓缩丸）连续三个批次（批号：260901、260902、260903）生产结束后，按已批准的清洁操作规程对生产设备实施清洁，并通过目视检查、擦拭取样、最终淋洗水取样及微生物取样，评价清洁效果。

说明：本方案适用于六味地黄丸（浓缩丸）生产线设备；六味地黄丸（小蜜丸）生产线涉及的粉碎、灭菌、槽型混合、糖衣打光等设备的清洁验证另行制定方案，不在本方案范围内。

2. 目的

按照已批准的清洁操作规程及本验证方案，对丸剂车间D级洁净区六味地黄丸（浓缩丸）生产所使用设备进行清洁并取样检测，确认清洁效果符合预定的可接受标准，为清洁程序能够持续、有效地清除上一品种残留物（以丹皮酚为标示残留物）、清洁剂残留及微生物，不会对下一品种产生交叉污染提供文件化证明。

3. 范围

本次清洁验证对丸剂车间D级洁净区六味地黄丸（浓缩丸）生产线成品生产设备进行清洁验证，共进行连续3次。具体设备情况如下：

序号	设备编号	设备名称	规格型号	主要材质	产品接触面积（m²）	共线
1	ZW-003	下出料混合机	XHJ-350	304不锈钢	3.20	是
2	ZW-004	双层炼药机 + 爬坡输送机	GHL-30-2 + PSJ-400	304不锈钢/聚氨酯带	2.60	是
3	ZW-005、ZW-007	全自动速控中药制丸机 + 平板输送机	YUJ-18BZ + BSJ-500	304不锈钢	2.40	是
4	ZW-009	倾倒式抛光机	PQJ-800	304不锈钢	1.50	是
5	ZW-010	丸粒滚筒筛	SWG-600	304不锈钢	0.90	是
6	ZW-011	隧道式微波干燥灭菌机	GWM-80B-5	304不锈钢/聚氨酯带	1.20	是
7	ZW-012、ZW-013	螺旋选丸机	SWL-5	304不锈钢	0.40	是
8	ZW-019	摆动数粒机	BSP-120	304不锈钢	0.30	是
合计	/	/	/	/	12.50	/

3.1 共线产品情况

上述设备为丸剂车间多品种共线设备，共线产品及最小批量情况如下：

序号	共线产品名称	最小批量（kg）	残留标示物	清洁剂
1	六味地黄丸（浓缩丸）	120.0	丹皮酚	纯化水、碳酸钠溶液、75%乙醇
2	杞菊地黄丸（浓缩丸）	80.0	丹皮酚	纯化水、碳酸钠溶液、75%乙醇
3	知柏地黄丸（浓缩丸）	150.0	丹皮酚	纯化水、碳酸钠溶液、75%乙醇
4	逍遥丸（浓缩丸）	100.0	芍药苷	纯化水、碳酸钠溶液、75%乙醇
5	归脾丸（浓缩丸）	90.0	黄芪甲苷	纯化水、碳酸钠溶液、75%乙醇

本次清洁验证选取共线产品中的最小批量 80.0 kg（杞菊地黄丸（浓缩丸））作为限度计算的最小批量。

3.2 清洁验证批次

批次	产品名称	生产批号	生产批量（kg）	计划生产日期
第1次	六味地黄丸（浓缩丸）	260901	200.0	2026年10月20日～10月24日
第2次	六味地黄丸（浓缩丸）	260902	200.0	2026年10月27日～10月31日
第3次	六味地黄丸（浓缩丸）	260903	200.0	2026年11月03日～11月07日

4. 职责

4.1 验证小组及职责

姓名	职务	职责
	质量负责人	负责审核和批准清洁验证方案与报告；负责安排QA与验证相关的工作；负责与各部门协调验证工作的安排。
	生产负责人	负责审核验证方案及报告；安排生产部与验证相关的工作。
	QC经理	负责审核验证方案及报告；负责安排QC与验证相关的工作。
	QA主管	负责审核验证方案及报告；负责验证相关的文件工作。
	QA专员	负责起草清洁验证方案与报告；负责监督保证整个操作过程按照验证方案实施；负责验证过程中数据收集；负责对相关人员进行清洁验证方案培训。

4.2 验证相关部门职责

4.2.1 生产部（丸剂车间）

·负责按照批准的方案实施清洁验证；

·根据实施情况如实填写清洁验证记录；

·对清洁验证过程中出现的问题及时向QA反馈；

·对清洗后的设备进行目视检查并填写目视检查记录。

4.2.2 QC

·提供、审核清洁验证涉及的分析方法及相应的擦拭回收率研究报告；

·负责按照清洁验证方案实施分析工作；

·及时准确地提供检验数据，保证清洁验证工作的顺利开展。

4.2.3 QA

·负责验证方案、报告的起草；

·质量负责人负责验证方案、报告的审批；

·负责验证方案的培训；

·现场监督保证整个操作过程按照清洁验证方案实施；

·负责验证过程中数据的收集；

·负责验证过程中偏差的调查；

·负责验证过程中变更的发起。

4.2.4 设备部

·负责组织试验所需仪器、设备的确认与维护；

·负责仪器、仪表、量具等的校正，保证其在校验有效期内；

·负责设备清洁过程的拆装配合与技术指导。

5. 验证计划

本次清洁验证自2026年10月20日第1批生产结束开始，至2026年11月30日所有清洁样品检测完成并出具验证报告为止。三个批次生产结束后分别进行1次清洁验证，共连续进行3次。

其中第3次清洁验证在设备清洁完成并密闭存放72小时后，增加一次目视检查与微生物擦拭取样，用于确认清洁有效期（清洁后存放时限）。

6. 风险分析

6.1 风险等级评估方法（FMEA）说明

进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），包括以下几点：

·风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险；

·风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上；

·严重性（S）：主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响；

·可能性（P）：测定风险产生的可能性，根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据获得；

·可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性。

6.1.2 风险因素等级划分

风险因素	等级	分值	描述
严重性（S）	微小	1	对产品质量无影响（合格）
严重性（S）	中等	2	预计对产品质量产生潜在影响（不合格）
严重性（S）	严重	3	对产品质量造成显著影响（不合格）
可能性（P）	低	1	发生频率每年＜1次
可能性（P）	中	2	发生频率每年1～2次
可能性（P）	高	3	发生频率每年≥3次
可检测性（D）	容易	1	可以及时检测到
可检测性（D）	一般	2	偶然不能检测到或可能遗漏
可检测性（D）	困难	3	不能检测到或技术水平很难达到

注：风险指数 RPN = S（严重性）× P（可能性）× D（可检测性）。

6.1.3 风险等级及优先级评定标准

依据《质量风险管理规程》对验证实施过程中的风险进行评估，将可能的风险降至最低：风险得分为1、2，风险等级为微小，为通常可以接受的风险；风险得分为3、4、6，风险等级为低，考虑费用和收益，此风险必须适当地降至尽可能低；风险得分为8、9，风险等级为中，此风险必须适当降低至尽可能低；风险得分为12、18、27，风险等级为高，此风险必须降低。

6.2 清洁验证风险评估

风险因素	风险分析	S	P	D	RPN	风险等级	验证中控制措施	验证可接受标准
人员风险	人员未经培训，可能导致清洁过程不符合相关清洁SOP	2	1	1	2	微小	清洁SOP生效前均进行培训，培训完成后方可上岗；本次方案实施前再次培训并记录	培训记录完整，人员均经培训合格
中药黏性残留风险	浓缩丸生产含蜂蜜、浸膏等黏性物料，易黏附于设备死角与桨叶根部，清洁不彻底可造成下批产品污染	2	3	2	12	高	1.生产结束先进行干式清理（刮料、吸尘）再湿式清洗；2.对黏附部位（搅拌桨、制丸刀、料仓翻板、螺旋溜槽）设关键取样点；3.清洁后目视检查与擦拭取样	目视检查、擦拭取样结果应符合相应可接受标准
设备死角风险	设备存在死角，清洁不彻底可能导致残留物料污染下一产品	2	2	2	8	中	1.对死角部位设置关键取样点；2.清洁后进行最终淋洗水取样	淋洗取样应符合相应的可接受标准
物料残留风险	物料残留可能会对下一产品生产造成污染	2	2	2	8	中	1.进行目视检查；2.进行擦拭取样（25cm²）；3.进行最终淋洗水取样	目视检查、擦拭取样、淋洗取样结果应符合相应可接受标准
清洁剂残留风险	清洁过程中使用纯化水、碳酸钠溶液（食用级）与75%乙醇，其中碳酸钠残留可影响冲洗水pH与电导率	1	2	2	4	低	1.清洁后用纯化水冲洗至冲洗水pH与电导率接近纯化水；2.对最终淋洗水检测pH与电导率	最终淋洗水pH 5.0～7.0，与同批纯化水pH差值≤1.0；电导率差值≤1.0μS/cm（25℃）
微生物滋生风险	洁净区设备微生物滋生超标可能影响下一批或下一产品	3	1	3	9	中	1.清洁末道使用75%乙醇擦拭/冲洗并干燥；2.密闭存放，规定清洁后存放时限≤72h；3.进行微生物擦拭取样（100cm²）	微生物擦拭取样结果应符合相应可接受标准
清洁程序和方法风险	清洁程序和方法无法保证设备清洗干净	2	2	2	8	中	1.对清洁记录进行检查，确定清洁参数是否符合要求；2.对设备进行擦拭、淋洗取样确定清洁效果	清洁操作参数均符合清洁记录要求；擦拭、淋洗取样结果均符合要求
环境风险	现场环境对生产设备存在污染的隐患	2	1	1	2	微小	生产结束后进行清场，QA现场检查；D级洁净区定期环境监测	清场检查合格，环境监测结果符合要求
取样与检测风险	分析方法未经确认或擦拭回收率不当，导致残留量不能被准确测定	2	2	2	8	中	1.残留量（丹皮酚）HPLC分析方法完成确认；2.开展棉签擦拭回收率研究，回收率≥70%，RSD≤15%；3.按统一方式（5×5cm残留、10×10cm微生物）取样	分析方法确认报告齐全，回收率符合要求
清洁后存放风险	清洁后设备存放时间过长或存放不当，可能造成二次污染或微生物增殖	2	2	2	8	中	1.规定待清洁放置时间≤24h、清洁后存放时限≤72h；2.清洁后干燥、密闭、挂牌；3.第3次验证在存放72h后追加目视与微生物取样	存放72h后目视检查合格、微生物擦拭结果符合要求

7. 清洁验证限度制定

7.1 残留标示物的确定

六味地黄丸（浓缩丸）为中药复方制剂，所含成分较多，残留成分不易逐一确定。本产品处方中含牡丹皮，且成品及中间产品的含量测定均以丹皮酚为指标成分（处方：熟地黄、山茱萸（制）、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓），丹皮酚在乙醇中易溶、可采用HPLC-UV法灵敏测定，因此确定以丹皮酚作为本次清洁验证的残留标示物。

7.2 共用设备表面积与最小批量

本次验证涉及的8台（套）设备与产品接触表面积合计为 12.50 m²，即 125000 cm²（详见3.范围）。共线产品中的最小批量为 80.0 kg（杞菊地黄丸（浓缩丸）），以此作为限度计算用最小批量。

7.3 残留限度的计算

7.3.1 方法一：单位面积残留法（默认限值法）

取国际通行的默认限值 1.0 μg/cm²：

MACO₁ = 1.0 μg/cm² × 125000 cm² = 125000 μg = 125 mg

折算为单位面积允许残留：1.0 μg/cm²。

7.3.2 方法二：10 ppm 法

MACO₂ = 最小批量 × 10 ppm = 80.0 kg × 10 mg/kg = 800 mg

折算为单位面积允许残留：800 mg ÷ 125000 cm² = 6.40 μg/cm²。

7.3.3 方法三：最小日剂量 1/1000 法

上一产品（六味地黄丸（浓缩丸））最小日服剂量按4.8 g/日计，下一产品（共线最小批量产品）最大日服剂量按36 g/日计，下一产品最小批量为80.0 kg：

MACO₃ = 4.8 g × 80000 g ÷ (1000 × 36 g) = 10666.7 mg

折算为单位面积允许残留：10666.7 mg ÷ 125000 cm² = 85.33 μg/cm²。

7.3.4 限度的确定

计算方法	允许总残留（mg）	单位面积允许残留（μg/cm²）	是否采用
方法一：1.0 μg/cm² 法	125	1.00	采用（最严）
方法二：10 ppm 法	800	6.40	不采用
方法三：1/1000最小日剂量法	10666.7	85.33	不采用

取三种方法中的最严值，确定本次清洁验证的残留限度为：单位面积残留≤1.0 μg/cm²，允许总残留 ≤125 mg。

7.4 擦拭取样限度

产品残留擦拭取样面积规定为 5 cm × 5 cm = 25 cm²，擦拭取样限度按下式计算：

G = L × S₁ × R

式中：G —— 擦拭取样的残留限度（μg/25cm²）；

L —— 单位面积残留限度，1.0 μg/cm²；

S₁ —— 擦拭取样面积，25 cm²（5cm×5cm）；

R —— 擦拭回收率，取三种材质中最低回收率 79.16%（详见7.7）。

G = 1.0 μg/cm² × 25 cm² × 79.16% = 19.79 μg/25cm²

即：每点擦拭取样残留限度为丹皮酚≤19.79 μg/25cm²（相当于校正后 ≤1.0 μg/cm²）。

7.5 最终淋洗水限度

按允许总残留 125 mg 与最终淋洗纯化水用量 200 L（200000 mL）计算：

C = 125 mg ÷ 200000 mL = 0.625 μg/mL

取严确定最终淋洗水残留限度为：丹皮酚≤0.60 μg/mL。该限度为分析方法定量限（0.05 μg/mL）的12倍，检测方法灵敏度满足要求。

7.6 微生物取样限度

微生物擦拭取样面积规定为 10 cm × 10 cm = 100 cm²，取样后棉签置于20 mL无菌生理盐水中超声洗涤，按《微生物限度检查操作规程》检验：

微生物限度≤1 CFU/cm²，即 ≤100 CFU/100cm²（每取样点）。

最终淋洗水微生物限度：≤25 CFU/mL。

7.7 擦拭回收率研究

验证研究之前，所选棉签的特性应适合并进行回收率研究。采用不易脱落纤维的药用棉签，分别对不锈钢、聚氨酯输送带、聚丙烯三类材质进行擦拭回收率研究，结果如下：

序号	设备材质	取样面积（cm²）	擦拭溶剂	平均回收率（%）	RSD（%）	是否采用
1	304不锈钢	25	乙醇-水（50:50）	88.42	4.6	是
2	聚氨酯输送带	25	乙醇-水（50:50）	82.35	6.1	是
3	聚丙烯料斗	25	乙醇-水（50:50）	79.16	5.3	是（最低值，用于限度计算）

回收率研究接受标准：平均回收率≥70%，RSD ≤15%。三种材质回收率均符合要求，限度计算采用其中最低值 79.16%（取严原则）。回收率研究报告编号：YZ-Q-005-E-02。

8. 验证前准备工作

8.1 人员培训

本次验证所用到的相关SOP及本方案在验证实施前应进行培训，并将培训情况汇总于验证报告中。培训内容包括清洁操作规程、设备清洁验证取样方法、本验证方案及偏差管理规程。

8.2 相关文件确认

序号	文件编号	文件名称
1	WS-Z-026-E	XHJ-350型下出料混合机清洁操作规程
2	WS-Z-027-E	GHL-30-2型双层炼药机清洁操作规程
3	WS-Z-005-E	YUJ-18BZ型全自动速控中药制丸机清洁操作规程
4	WS-Z-028-E	PQJ-800型倾倒式抛光机清洁操作规程
5	WS-Z-004-E	SWG-600型丸粒滚筒筛清洁操作规程
6	WS-Z-002-E	GWM-80B-5型隧道式微波干燥灭菌机清洁操作规程
7	WS-Z-037-E	SWL-5螺旋选丸机清洁操作规程
8	WS-Z-011-E	BSP-120摆动数粒机清洁操作规程
9	YZ-Q-001-E	设备清洁验证中取样方法
10	SOP-QC-063-E	微生物限度检查操作规程
11	SOP-QA-011	质量风险管理规程
12	SOP-QA-006	偏差管理规程
13	SOP-QA-004	变更管理规程
14	YZ-Q-005-E-01	丹皮酚残留量测定（HPLC法）分析方法确认报告
15	YZ-Q-005-E-02	清洁验证棉签擦拭回收率研究报告

8.3 设备确认状态

验证所涉及的关键设备均已完成设备确认（IQ/OQ/PQ）并在有效期内：

设备名称	设备编号	确认报告编号	确认完成日期	再确认到期日
下出料混合机	ZW-003	YZ-S-003-E	2026年03月12日	2029年03月11日
双层炼药机	ZW-004	YZ-S-004-E	2026年03月12日	2029年03月11日
全自动速控中药制丸机	ZW-005、ZW-007	YZ-S-005-E	2026年03月15日	2029年03月14日
倾倒式抛光机	ZW-009	YZ-S-006-E	2026年03月15日	2029年03月14日
丸粒滚筒筛	ZW-010	YZ-S-007-E	2026年03月18日	2029年03月17日
隧道式微波干燥灭菌机	ZW-011	YZ-S-008-E	2026年03月18日	2029年03月17日
螺旋选丸机	ZW-012、ZW-013	YZ-S-009-E	2026年03月20日	2029年03月19日
摆动数粒机	ZW-019	YZ-S-010-E	2026年03月20日	2029年03月19日

8.4 仪器、仪表与量器具校验

序号	名称	编号	校验有效期至
1	电子天平（万分之一）	JL-011	2027年05月08日
2	高效液相色谱仪（UV检测器）	JL-036	2027年05月08日
3	pH计	JL-052	2027年05月08日
4	电导率仪	JL-053	2027年05月08日
5	不锈钢取样模板（5cm×5cm）	JL-081	2027年05月08日
6	不锈钢取样模板（10cm×10cm）	JL-082	2027年05月08日
7	超声波清洗器	JL-090	2027年05月08日

8.5 分析方法确认

丹皮酚残留量测定采用HPLC-UV法，方法学确认已完成（报告编号YZ-Q-005-E-01），主要参数及确认结果如下：

项目	内容	确认结果
色谱柱	十八烷基硅烷键合硅胶（C18，4.6mm×250mm，5μm）	符合
流动相	甲醇-水（50:50）	符合
检测波长	274 nm	符合
流速 / 柱温 / 进样量	1.0 mL/min / 30℃ / 20 μL	符合
专属性	空白棉签提取液与空白溶剂无干扰	符合
线性范围	0.05～5.0 μg/mL（r = 0.9995）	符合
定量限 / 检测限	0.05 μg/mL / 0.015 μg/mL	符合
准确度（加样回收率）	50%、100%、150%三水平，平均回收率97.6%，RSD 3.1%	符合
精密度	重复性 RSD ≤5.0%	符合

检测灵敏度核对：擦拭样品以10 mL提取液定容，方法定量下限为0.05 μg/mL × 10 mL = 0.50 μg/25cm²，为擦拭限度19.79 μg/25cm²的1/40，检测能力充分。

8.6 清洁剂与取样用具准备

·清洁剂：纯化水、碳酸钠溶液（1.0%，食用级碳酸钠配制）、75%乙醇（药用级），均应符合相应质量标准并在有效期内；

·取样棉签：不易脱落纤维的药用棉签；微生物取样用棉签及具塞试管应经灭菌处理；

·取样溶剂：乙醇-水（50:50，色谱级乙醇 + 纯化水）、无菌生理盐水（20 mL/支）；

·取样模板：5cm×5cm（产品残留）、10cm×10cm（微生物）；

·其他：清洁的剪刀、具塞试管、样品瓶、标签、无菌手套、口罩。

9. 验证内容

9.1 清洁程序概述

生产结束后按下列程序对设备进行清洁（各设备具体参数执行相应的清洁操作规程）：

步骤	清洁操作	清洁剂/介质	工艺参数	确认方式
1	干式清理：刮除、清除设备内残余物料及药粉	/	生产结束后24h内开始	现场检查
2	预冲洗：去除表面松散残留	纯化水	常温，约60 L/台，冲洗至无明显残留	目视
3	碱洗：擦拭并循环冲洗设备内表面	1.0%碳酸钠溶液	50～60℃，约40 L/台，作用10 min	清洁记录
4	冲洗：冲洗至冲洗水pH接近纯化水	纯化水	常温，约120 L/台，分3次冲洗	pH检测
5	末道清洁与消毒：擦拭/冲洗设备内表面	75%乙醇	常温，约10 L/台	清洁记录
6	干燥：洁净压缩空气吹干并自然晾干/低温烘干	/	干燥至表面无可见水迹，≥30 min	目视
7	存放：密闭、挂“已清洁”状态牌	/	清洁后存放时限≤72h	状态牌/记录

9.2 取样计划

三个批次生产结束后，分别按清洁规程清洁设备，清洁完成后24小时内完成取样。每批取样数量如下：

样品类别	取样点数/份数（每批）	取样面积或体积	检测项目	三批合计
目视检查	8台（套）	设备整体内表面	可见残留、水迹	24台次
产品残留擦拭样	34点	25 cm²（5cm×5cm）/点	丹皮酚残留量	102点
微生物擦拭样	34点	100 cm²（10cm×10cm）/点	需氧菌总数	102点
最终淋洗水样	8份	100 mL/份	丹皮酚残留、pH、电导率、澄清度、微生物	24份
空白对照	2份	空白棉签1支、空白淋洗水100 mL	同批次检测项目	6份

第3次清洁验证在设备密闭存放72小时后，追加8台设备的目视检查与34个微生物擦拭点，用于确认清洁后存放时限。

9.3 取样部位

按风险分析结果，在下列部位取样。产品残留擦拭取样面积为25 cm²（5cm×5cm），微生物擦拭取样面积为100 cm²（10cm×10cm）。化学残留样与微生物样不得在同一处同时取样。若所列部位平整面不足100 cm²，可在同一材质的相邻区域扩展取样。

设备名称	序号	部件名称	取样位置	关键部位	残留取样面积（cm²）	微生物取样面积（cm²）
XHJ-350型下出料混合机（ZW-003）	1	混料锅	底面	是	25	100
	2	混料锅	内侧面	否	25	100
	3	出料口	内表面	是	25	100
	4	搅拌桨	桨表面	是	25	100
	5	底部刮料板	表面	是	25	100
GHL-30-2型双层炼药机 + PSJ-400爬坡输送机（ZW-004）	6	托盘	表面	否	25	100
	7	料仓	内表面	是	25	100
	8	料仓翻板	表面	是	25	100
	9	出料口	内表面	是	25	100
	10	爬坡输送机	输送带表面	否	25	100
	11	爬坡输送机	挡板	是	25	100
YUJ-18BZ型制丸机 + BSJ-500平板输送机（ZW-005、ZW-007）	12	料仓	内表面	是	25	100
	13	料仓翻板	表面	否	25	100
	14	送条轮	表面	是	25	100
	15	制丸刀	表面	是	25	100
	16	平板输送机	输送带表面	否	25	100
	17	平板输送机	挡板	是	25	100
PQJ-800型倾倒式抛光机（ZW-009）	18	腔体	内表面	是	25	100
	19	腔体	底面	是	25	100
	20	加料斗	内表面	否	25	100
SWG-600型丸粒滚筒筛（ZW-010）	21	加料斗	表面	否	25	100
	22	滚筒	内表面	是	25	100
	23	出料口	内表面	是	25	100
GWM-80B-5型隧道式微波干燥灭菌机（ZW-011）	24	加料斗	内表面	是	25	100
	25	挡板	表面	否	25	100
	26	传送带	表面	是	25	100
	27	出料口	表面	是	25	100
SWL-5螺旋选丸机（ZW-012、ZW-013）	28	贮料斗	内表面	否	25	100
	29	下料口	内表面	是	25	100
	30	螺旋溜槽	斜平面	是	25	100
	31	出料口	内表面	是	25	100
BSP-120摆动数粒机（ZW-019）	32	加料斗	内表面	否	25	100
	33	下料口	边缘	是	25	100
	34	片盘	内表面	是	25	100

9.4 取样方法

9.4.1 擦拭取样（产品残留，25 cm²）

·用5cm×5cm不锈钢取样模板框定取样部位，以乙醇-水（50:50）润湿棉签（湿润但不得滴液）；

·用力使棉签稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个25 cm²表面；

·翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但移动方向与前一方向垂直；

·擦拭完毕后将棉签头部剪下放入具塞试管，加入10 mL乙醇-水（50:50）提取溶剂，超声提取10 min，作为供试品溶液；

·样品贴上标签，标注样品名称、批号、样品编号、取样点、取样人及取样日期；样品室温保存，24小时内完成HPLC测定。

9.4.2 擦拭取样（微生物，100 cm²）

·用10cm×10cm不锈钢取样模板框定取样部位，以无菌生理盐水润湿无菌棉签；

·按9.4.1相同的擦拭方式擦拭100 cm²表面（必要时用2支棉签覆盖整个面积），翻转后垂直方向重复擦拭；

·擦拭完毕将棉签头部剪下放入含20 mL无菌生理盐水的无菌具塞试管中，超声洗涤2 min；

·取洗涤水按《微生物限度检查操作规程》（SOP-QC-063-E）检验需氧菌总数；样品2～8℃保存，4小时内送检。

9.4.3 最终淋洗水取样

·各设备清洁完成后，取末次纯化水冲洗的最后一段淋洗水100 mL，置于洁净具塞瓶中；

·检测项目：澄清度（与同批纯化水比色）、pH、电导率、丹皮酚残留量、需氧菌总数；

·淋洗水样品2～8℃保存，微生物项目4小时内送检，化学项目24小时内完成测定。

9.4.4 目视检查

·清洁完成后由生产部操作人员对设备内外表面进行目视检查，重点检查搅拌桨根部、制丸刀、料仓翻板、筛网接缝、输送带接缝等难清洁部位；

·检查结果记录于附录一，QA复核确认。

9.5 清洁时限与存放时限

项目	规定	本次验证的确认方式
待清洁放置时间（生产结束至开始清洁）	≤24 h	三批清洁记录中记录生产结束时间与清洁开始时间
清洁后存放时限（清洁完成至下次使用）	≤72 h	第3次清洁后密闭存放72h，再取目视检查与微生物擦拭样
异常情况	超过上述时限须重新清洁或经评估后处理	记录并按偏差管理规程处理

9.6 检测项目汇总

样品	检测项目	检测方法	检测部门
产品残留擦拭样	丹皮酚残留量	HPLC-UV法（YZ-Q-005-E-01）	QC
微生物擦拭样	需氧菌总数	微生物限度检查法（平皿法）	QC
最终淋洗水	丹皮酚残留量	HPLC-UV法	QC
最终淋洗水	澄清度（比色）	与同批纯化水目视比色	QC
最终淋洗水	pH值	pH计法	QC
最终淋洗水	电导率（25℃）	电导率仪法	QC
最终淋洗水	需氧菌总数	微生物限度检查法	QC
设备表面	可见残留	目视检查	生产部/QA

10. 验证可接受标准

序号	项目	取样面积/体积	可接受标准
1	目视检查	设备整体内表面	设备表面无可见的物料残留、无可见水迹，表面洁净
2	产品残留（丹皮酚）擦拭样	25 cm²（5cm×5cm）	≤19.79 μg/25cm²（相当于校正后≤1.0 μg/cm²）
3	最终淋洗水残留（丹皮酚）	100 mL	≤0.60 μg/mL
4	最终淋洗水澄清度	100 mL	与同批纯化水一致，无色澄清
5	最终淋洗水pH值	100 mL	pH 5.0～7.0，且与同批纯化水pH差值≤1.0
6	最终淋洗水电导率	100 mL	与同批纯化水电导率差值≤1.0 μS/cm（25℃）
7	微生物擦拭样	100 cm²（10cm×10cm）	≤1 CFU/cm²，即≤100 CFU/100cm²（每取样点）
8	最终淋洗水微生物	100 mL	≤25 CFU/mL
9	清洁剂残留	/	由第5、6项间接控制，并符合清洁记录参数要求
10	第3次存放72h后追加样	100 cm²（10cm×10cm）	目视检查合格；微生物≤100 CFU/100cm²

判定原则：连续3次清洁验证的全部检测项目均符合上述可接受标准，且三批数据相对均一，判定本次清洁验证通过；若有任一批次任一点位超出可接受标准，按第11章偏差处理执行。

11. 偏差处理

如在清洁验证过程中出现任何偏差，需按照SOP-QA-006《偏差管理规程》执行调查与处理，并将偏差及处理结果汇总于验证报告中。偏差调查应至少包括：检查分析所用仪器、检查实验步骤、检查抽样过程，由QA、QC及生产部共同讨论；必要时修改验证计划，对不符合的项目进行重新验证。

12. 变更控制

在清洁验证过程中如需发生变更，需按照SOP-QA-004《变更管理规程》执行，评估变更对清洁验证结论的影响，并将变更及评估结果汇总于验证报告中。

13. 验证总结与评价

验证活动完成后，汇总文件检查、人员培训、设备确认状态、偏差、变更及各项检测结果（目视检查、擦拭取样、最终淋洗水取样、微生物取样）形成最终验证报告，对清洁程序的持续有效性做出评价与结论，报质量负责人批准，并颁发清洁验证证书。

14. 再验证

在下列情况发生时，必须考虑是否要进行再验证：

·清洁程序发生显著改变（如改变清洗溶剂、清洗参数、清洗步骤）；

·清洁剂发生改变；

·产品发生变化，或新增了相对更难清洁的产品；

·设备发生重大变更或新增共用设备；

·共线产品最小批量发生变更，导致限度计算结果发生变化；

·清洁验证周期性再验证到期（每3年一次）；

·其他经风险评估认为需进行再验证的情况。

15. 附录

附录一：目视检查记录

设备名称	设备编号	批号	检查部位	有无可见残留	检查人/日期	QA复核/日期

附录二：残留擦拭取样及检测记录（取样面积25 cm²，5cm×5cm）

样品编号	设备名称	取样部位	批号	取样人/日期	丹皮酚残留量（μg/25cm²）	结论（≤19.79）

附录三：微生物擦拭取样及检测记录（取样面积100 cm²，10cm×10cm）

样品编号	设备名称	取样部位	批号	取样人/日期	需氧菌总数（CFU/100cm²）	结论（≤100）

附录四：最终淋洗水取样及检测记录（100 mL/份）

样品编号	设备名称	批号	澄清度	pH值	电导率（μS/cm）	丹皮酚（μg/mL）	微生物（CFU/mL）

附录五：验证相关人员培训记录

序号	培训内容	受训岗位	培训日期	考核结果	记录人

附录六：偏差与变更汇总表

序号	偏差/变更编号	发生日期	描述	调查/评估结论	处理结果