上海药审中心发布官答，明确化学药品有效期延长边界及注射剂配伍稳定性要求

转自：上海药审中心官微 编辑：青于蓝

近日，上海药审中心发布了两条官方答复，涉及化学药品有效期延长的法规边界以及注射剂延长有效期时配伍稳定性研究的技术要求。

对企业的核心提示是：延长有效期不要试图突破5年上限；涉及配伍的注射剂延长有效期，效期末样品的配伍稳定性研究不可省略。

Q1：根据稳定性数据，某化学原料药有效期申请由60个月延长至84个月。原料药有效期延长的时限是否有相应的法规要求、规定和限制？

答复建议：参考国家药品监督管理局药品审评中心发布的共性问题，考虑到化学药品的稳定性考察指标仅为关键代表性指标，并不能涵盖药品所有组成成分（包括原料、辅料等）及包材的质量，稳定性考察条件也不能涵盖所有的应用场景和药物储存环境，为避免贮藏时间过长增加质量风险，化学药品（包括原料药）的有效期一般不得超过5年。

学习:

1.“有效期一般不超过5年”的说法出自CDE发布的共性问题答复，属于审评层面的技术共识，并非正式法规条文。ICH Q1A(R2)、Q1E以及国内《化学药物稳定性研究技术指导原则》均未对有效期设硬性上限，而是要求基于长期试验数据通过统计分析（95%可信限）来确定有效期。官答引用的实际上是审评实践中的“软性红线”。

2.稳定性考察指标仅为关键代表性指标、不能涵盖所有成分和包材、储存条件不能覆盖所有场景——是从风险管理角度出发的审慎立场。

但这也意味着，如果申请人能提供充分的、全维度的稳定性数据（含包材相容性、辅料降解趋势、多批次长期试验），理论上并非绝对不可能突破5年限制。关键词是“一般”，留了口子。

3.从60个月延到84个月，实质上是在挑战这条红线。企业已有60个月数据想再延24个月，官答的潜台词很明确：除非有非常充分的科学依据，否则不建议。

这对企业的实操指引是——5年基本就是天花板，不要再往上申请了。

Q2：某化药注射剂拟将有效期由24个月延长至36个月。说明书显示本品静脉滴注用溶液可以用5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液和乳酸盐林格注射液稀释，溶液应新鲜配制并在24小时内使用。申请延长有效期是否需要提供长期36个月的配伍稳定性研究数据？如需提供，应如何进行试验设计和数据对比研究？

答复建议：对于临床使用过程中需复溶和/或稀释后使用的化学药品注射剂，建议参考《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）》确定是否需要提供效期末样品的配伍稳定性研究资料。对于创新药，配伍稳定性研究应涵盖新生产样品和近效期样品；对于稳定性差的仿制药，配伍稳定性研究应选择至少两批样品（其中一批为近效期样品或加速末期样品）。试验设计和数据对比研究可参考《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则（试行）》。

学习:

1.该配伍稳定性指导原则于2024年6月正式发布试行（CDE 2024年第26号通告），是目前该领域最权威的专项技术文件。

2.官答准确区分了创新药（至少2批，涵盖新生产样品和近效期样品）和稳定性差的仿制药（至少2批，其中1批为近效期或加速末期样品）。这与指导原则原文一致。需要注意的是，对于稳定性好的仿制药，指导原则允许仅选1批样品，官答未提及这一情形——但这属于“省略信息”而非“错误信息”，不影响整体判断。

3.该注射剂说明书列出了3种配伍溶剂（5%葡萄糖、0.9%氯化钠、乳酸盐林格注射液），配伍稳定性试验需对每种溶剂分别考察，且浓度要覆盖临床最高和最低浓度。官答只说了“参照指导原则”，没有点明这个多溶剂、多浓度的矩阵设计工作量不小，企业需要提前规划试验周期。

4.指导原则特别强调，配伍后药物浓度大幅降低，原有质量标准的分析方法线性范围可能不覆盖，需要进行必要的部分验证（专属性、线性、准确度等）。

官答虽然提到“试验设计和数据对比研究可参考指导原则”，但这一方法论层面的要求往往是CDE发补的高频原因，值得企业重点关注。

5.别忘了5-HMF。与葡萄糖配伍时别忘了5-羟甲基糠醛（5-HMF）。这是CDE发补的常见缺陷项，官答未单独提及，但指导原则中已有要求，企业在实操中不要遗漏。