设备清洗后残留水珠能否贴已清洁标签，清洁验证放行判断与保持时间研究梳理

QUOTE

状态标签背后，应该是一套证据，而不是一次目测印象。

CIP运行结束，操作人员打开观察口：罐壁很干净，却挂着一些水珠。

生产说：“冲洗用的是注射用水，下一步还要SIP，应该没问题。”QA说：“还有水，怎么能算清洁完成？”验证人员又翻出一份行业资料：“水滴不一定不可接受。”

这是一个典型的现场讨论场景。三种说法都碰到了一部分问题，却都不能单独作为贴标签的依据。

先给结论：有水珠，不等于清洁失败；但没有证据证明这种状态可接受，就不能直接按合格状态放行。尤其是现行SOP要求“无可见水分”时，不能拿一篇行业论文跳过规定。

真正要回答的是：留下来的是什么液体？在哪里？准备放多久？下一步做什么？这种清洁后状态，是否已经被验证和批准？

本文看点

01

水珠与积水的区别

02

能否放行的五个问题

03

保持研究怎样做

01

CLEANING VALIDATION

“已清洁”，不等于“已干燥”，更不等于“可直接生产”

设备状态至少涉及三个不同判断：清洁是否合格、保存状态是否合格、下一步使用条件是否具备。

清洁合格，要符合规定的工艺执行、目视、残留及适用的微生物控制要求。保存合格，要有明确的保护方式和保持时限。投入生产，则可能还需要灭菌、组装、完整性测试或使用前检查。

因此，清洗完成后贴“已清洁（待灭菌）”，与贴“已灭菌、可使用”，表达的不是一回事。标签名称可以不同，但不能让操作人员误认为设备已经具备所有使用条件。

同样，干燥也不是清洁的替代证据。清洁剂残留、产品残留可能在水分蒸发后继续留在表面。把水吹干，并不能自动把不合格设备变成合格设备。

EU GMP Annex 15第10.2条明确：目视检查是清洁验证接受标准的重要组成部分，但通常不能仅凭这一项认定清洁有效。[1]

02

CLEANING VALIDATION

先分清：罐壁水珠、低点积水、SIP冷凝水

情形一：罐壁附着的孤立水珠

经最终冲洗、按程序排尽后，壁面仍存在附着水滴。BioPhorum将这类水滴与“积水”区分：排尽不等于完全干燥。[3]

但“只是水珠”还不是放行结论。需要确认其来源、设备排尽状态、清洁保持条件及后续用途。不能仅凭透明、无味就认定它是合格冲洗水。

情形二：阀腔、软管低点或罐底形成水洼

这不是把水珠放大一点那么简单，而是可能存在排尽不足、低点滞留或操作顺序问题。

罐壁只有几滴水，不能证明整条设备链已经排尽。应查看底阀、过滤器壳体、软管下垂段、仪表支路等可能积液的位置；必要时在确认阶段通过拆检或合适的可视化手段验证。

BioPhorum的水滴论证不能用来合理化可截留排水的死角和低点积水。[3]发现非预期积水，应暂停按合格状态交付，按程序调查原因并处理。

情形三：SIP后出现冷凝水

蒸汽遇到较冷表面会冷凝，出现冷凝水本身，并不能直接判定灭菌失败。但也不能反过来说：“已经SIP，所以留下多少水都可以。”

需要确认疏水和排放是否正常、实际负载与设备构型是否被验证覆盖、滞留液体是否影响灭菌过程，以及后续无菌保持和产品质量。这属于灭菌及后续状态控制的判断，不能只靠清洁标签解决。

也不要为追求“看起来干”，临时开罐擦拭或使用未经确认的气源吹扫。纠正残水的动作，本身也可能引入污染。

03

CLEANING VALIDATION

法规与行业资料，究竟支持什么？

EU GMP：控制清洁效果，也控制清洁后放置时间

Annex 15第10.7条要求在制定清洁验证方案时考虑微生物和内毒素风险；第10.8条要求考虑生产至清洁、清洁至使用的时间间隔，确定相应保持时限。[1]

这意味着，论证不能停留在“冲洗刚结束时合格”。设备等待使用期间是否仍可接受，也必须有依据。这些条款并没有给出一个通用于所有设备的水珠数量、直径或保持天数。

加拿大指南：不能漏掉“目视检查时干燥”的要求

Health Canada现行GUI-0028第9.1节要求目视检查程序明确确保设备干燥；第11节同时提出，不应让停滞水留在设备中，使用或保存前应排尽／干燥。[2]

因此，不能只截取“drained/dried”中的“排尽”，便推导出加拿大指南普遍允许湿态目视放行。适用该指南的企业，需要同时落实目视检查条件。

BioPhorum：提供有前提的技术论证，不是监管豁免

知识库收录了BioPhorum于2020年发布的《Droplets vs dryness and the requirement for equipment post-cleaning》。它针对生物制药工艺设备，讨论了在清洁、排尽、保护及保持时间得到控制时，日常周转中残留水滴的可接受性。[3]

其中一个重要前提是：清洁保持时间研究，应覆盖设备实际带水滴或冷凝水的清洁后状态。不能验证时把设备彻底吹干，生产时却带着水珠等待，然后说“保持时间已经验证”。

这份资料属于行业技术立场文件，不是法规。它可以帮助设计研究、解释风险，不能自动覆盖适用监管要求、注册承诺或现行SOP。

04

CLEANING VALIDATION

现场能不能贴标签，依次问这五个问题

第一问：SOP允许的清洁终态是什么？

如果规定是“无可见水分”，看到水珠就是尚未达到规定终态，应按程序完成干燥或进行相应处置，不能凭经验签合格。

如果企业希望改成“排尽、允许特定残余水滴”，应先评估适用要求，再通过变更控制完成必要研究和文件修订。不能先改变现场做法，再补一份风险评估。

第二问：能证明液体来源，且没有非预期积水吗？

应结合最终冲洗记录、水质、阀门顺序、排放及冷却过程判断，而不是只看水滴外观。

还要确认清洁剂、产品残留达到相应标准。“最终冲洗水是WFI”不等于“接触过设备后的残液仍然具备原来的水质”，更不等于设备天然处于无菌状态。

第三问：验证覆盖了眼前这种保存状态吗？

核对设备构型、残余水状态、关闭或开放方式、通气保护、环境温度及最长等待时间。密闭干燥状态的研究，不能不经评估就覆盖开放湿态保存。

如果设备实际状态超出既有边界，应暂停放行并进行评估；不能因为过去没有检出问题，就认定现在有证据。

第四问：后续产品和工艺能接受这些水吗？

对水性生物制药工艺可论证的状态，不一定适用于粉体、水敏感产品或对投料浓度高度敏感的步骤。

残余水除了微生物风险，还可能带来稀释、受潮、反应或残留物迁移。“后面会灭菌”不能替代这些质量影响评估，也不能假定能消除内毒素风险。

第五问：记录、时限和下一步限制是否清楚？

清洁记录、检查结果、保存方式和有效时限应一致，操作者应明确设备是否仍需灭菌或其他使用前步骤。

上述条件都符合，且批准程序允许这种状态时，才可以按企业程序标识“已清洁”。日常每次要做哪些检查或检测，应由验证结果和批准程序确定，不等于每次都重做全套清洁验证。

05

CLEANING VALIDATION

真正有用的研究，不是“擦干了再放几天”

如果企业打算接受带少量残余水滴的短期保存，清洁保持时间研究至少应回答以下问题。以下是方案设计建议，不是统一法定模板。

一，研究对象要与实际一致

使用代表性设备与真实清洁程序，覆盖拟接受的残余水滴、冷却过程、保存方式及最长等待条件。不能额外擦干、临时加强保护，把研究做得比日常生产更理想。

研究前应先解决不合理的积水问题。验证不是为排尽设计缺陷发一张通行证。

二，取样位置要能挑战风险

不能只取容易到达的罐壁。应评估低点、阀门、密封件、软管及其他可能滞留水分或更难清洁的位置，并说明选点理由。

Annex 15第10.11、10.12条要求说明取样位置、选择理由和接受标准，并证明相关取样方法能够回收残留。[1]微生物研究还需考虑方法适用性，避免残余清洁剂抑制生长造成假低结果。

三，终点要设在你声称受到控制的位置

如果声称“清洁后到SIP前可以保存”，应获得保持末端、SIP开始前的适当证据。只在SIP后检测，不能单独证明SIP前没有发生微生物增殖。

基线、末端和必要的中间点如何安排，应结合风险与研究目的确定。本文不设一个适用于所有企业的固定次数。

四，标准要与设备用途匹配

微生物、内毒素、产品及清洁剂残留的评价应与后续工艺相适应。不能把纯化水或WFI的水质限度直接当作所有设备表面的合格线。

同样，也不要自行设定“水珠小于某个直径就合格”。BioPhorum明确指出，试图用一个通用的可接受水滴尺寸解决问题并不合理。[3]

五，结论应能转化为执行条件

报告最终应说清楚：哪些设备、哪套清洁程序、允许什么残余水状态、怎样保存、最长到何时、使用前还要做什么，以及不符合时如何处理。

“风险可接受”四个字，不能代替这些操作边界。

06

CLEANING VALIDATION

三个容易踩坑的现场做法

“等QA签字后，才开始算保持时间”

不合理。清洁保持时间的起点，应按批准方案和程序定义，与所验证的清洁终点对应。

如果排尽或干燥属于清洁程序，终点应一致地反映这些步骤完成；但不能把等待复核、等贴标签的时间悄悄排除。微生物不会等到签字后才开始变化。

“超时了，取一个样合格就继续用”

单次合格结果不能自动替代整个保持时间研究，也不能自动消除超时事件。应按程序处理，结合实际保存条件、代表性取样及方法局限评估；需要重新清洁或消毒时，应执行批准流程。

若希望常规延长时限，应走变更和补充研究，不能靠一次临时补样把规定越推越长。

“马上就要SIP，清洁后的积水不用管”

SIP不能成为忽略清洁偏差的理由。清洁不足、微生物及内毒素风险、液体滞留对灭菌过程的影响，必须分别分析。

若已经发现不符合，不应先使用设备、再等结果补解释。应控制设备状态，按偏差程序评价已执行周期及可能涉及的批次。

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CLEANING VALIDATION

明天到现场，可以这样判断

情况A：SOP要求干燥，罐壁仍有水珠。暂不按清洁合格终态放行，执行规定的干燥及检查；若原程序未有效执行或无法达标，按质量程序处理。不要临时拿抹布解决。

情况B：程序允许经排尽后的残余水滴，相关保持研究覆盖，检查和记录均符合。可以按批准程序标识清洁状态，同时保留“待灭菌”等使用限制，并按时完成后续步骤。

情况C：发现不应有的低点积水，或水滴来源不明、保存条件超范围。暂停放行，调查排尽、冷凝和污染来源，按程序决定重新处理及是否需要变更。不能把它归入“允许少量水珠”。

以上是教学情形，不代表任何一类设备获得通用放行许可。

∞

THE END

结语：不要争“这一滴水算不算问题”，要问“这个状态是否有证据”

设备清洗后能不能贴“已清洁”，既不能只看是否完全干燥，也不能只看是否使用了高等级冲洗水。

标签应对应一个经证明、经批准、可追溯的清洁后状态。该排尽的必须排尽；该干燥的必须干燥；允许保留的水滴，要有清洁效果、保存条件、保持时限及后续用途的完整依据。

把这些写进验证方案和SOP，比在每次检查时解释“这几滴水应该没问题”，更有效。

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REFERENCES

参考资料与知识库来源

[1] European Commission. EU GMP Annex 15: Qualification and Validation，2015年生效版，第10.2、10.7、10.8、10.11—10.13条。官方原文。知识库文件：raw/sources/regulations/EU/2015-10-01-EU_GMP_Annex15_确认和验证_双语版_raw.md。

[2] Health Canada. Cleaning validation guide (GUI-0028)，2021年版，第9.1节、第11节，重点为第11节第3项中的保持时间与停滞水控制。官方全文。本文对该来源进行了在线核对，不以旧版摘要替代现行文本。

[3] BioPhorum. Droplets vs dryness and the requirement for equipment post-cleaning，2020年9月，第2—6节，DOI：10.46220/2020DS010。知识库文件：raw/sources/books/2020-09-BioPhorum_清洁后设备水滴与干燥要求_中英对照.md。BioPhorum官方介绍。本文依据知识库所收录全文讨论适用条件；该文件为行业技术资料，不是监管法规。

说明：文中的现场判断步骤和教学情形是基于上述资料的实践归纳，不是法规逐字要求；具体设备应以适用监管要求、注册承诺、批准程序及验证证据为准。

END

我是药事良言，致力于制药法规知识分享。

你们的SOP写的是“无可见水分”，还是“排尽后允许残余水滴”？欢迎留言交流。觉得有用，也欢迎转给生产、QA和验证同事一起讨论。