PDA无菌工艺考虑要点：气流可视化研究的实施与记录建议

主题 B.1：气流可视化

问题陈述

气流可视化研究的目的为何？应多久开展一次？

建议

应通过气流可视化研究评估关键区域（含A级与B级）的气流流型，以确认在区域交界处不存在来自周边环境空气的侵入。此类研究适用于新建或改造设施的确认，亦适用于设施变更后的再确认。

具体而言，气流可视化研究应在确认期间实施；当发生任何可能对研究结论产生重大影响的变化时——如空气处理系统（AHU）、无菌工艺设备、高效空气过滤器（HEPA）、回风竖井或回风口的变更，或屏障系统（如RABS门的完整性）有效性的变更——以及在与空气净化系统能力和工艺监测水平相匹配的周期性时间间隔届满后，均应重复开展。上述影响应通过相应的变更管理程序进行评估。

针对A级气流，还应开展可视化研究，以评估新增干预与既有干预是否符合良好无菌操作规范。对干预的评估应证明其能够满足首过空气（first air）保护原则。随后应在无菌工艺模拟（APS）中对这些干预进行模拟与评价，并最终纳入经批准的干预清单。

气流可视化研究亦可用于调查目的（例如发生污染事件时），同时也是一种极为有效的培训工具。研究的结果与批准应予记录。

气流流型的可视化应在动态条件下实施，以考察运动部件和人员干预对实际气流的影响。应在关键区域开展原位（in-situ）气流流型分析，以证明在动态条件下，产品上方及背离产品方向均存在单向流及扫掠作用。在次要区域，也应通过此类研究确认气流由较洁净区流向较不洁净区（EU GMP 附录 1，第 4.15 节）。

气流可视化研究应辅以对结果的全面分析及相应的纠正措施，必要时（如有指征）包括对设施、设备或干预方式进行重新设计。此类研究对整体污染控制策略（CCS）极具价值，可用于支撑设施的环境监测（EM）计划、干预设计以及培训方案的制定。

鉴于该研究对无菌区而言属于一项扰动性活动，应采取充分的防护措施与适宜的技术手段，避免对洁净室及所安装设备造成污染或性能劣化。应建立程序，确保气流研究结束后对洁净室实施适当的清洁与消毒。

是否重复开展气流可视化研究及其频次，应基于对工艺及空气系统能力的风险评估来确定。即便认为洁净室或无变更的无菌工艺活动未发生改变、且监测数据显示气流仍处于受控状态，定期重复开展气流可视化研究以确认工艺变量未对气流性能产生不利影响，仍属审慎做法。气流可视化技术的改进，也可能要求重复开展该研究。

理由

以首过空气对暴露的产品、接触产品的包装组件及产品接触表面进行吹扫，对确保充分防止污染至关重要。气流流型在确认期间确立，并针对变更进行评价，以确认已确认的条件未发生改变。对流型进行可视化，可评价其是否足以实现上述目的：为充分呈现环境中的气流，可能需要多角度记录。（另见第 I 部分，主题 B.2：气流可视化记录。）

两次气流可视化研究之间的时间间隔不宜过长，否则研究的准确性与适用性可能受到影响。例如，当该间隔超过 5 年时，可能需要就此时间跨度提供额外的合理性论证。

参考文献

欧盟委员会. 附录 1：无菌药品的生产，EudraLex – 第 4 卷 – 欧盟人用和兽用药品 GMP 指南；欧盟委员会：布鲁塞尔，2022 年。

国际标准化组织. ISO 14644-3:2019. 洁净室及相关受控环境——第 3 部分：测试方法. ISO，2019 年。

Ljungqvist, B.; Reinmüller, B. 空气运动与污染物扩散之间的相互作用：具有单向气流的洁净区. PDA 药学科学与技术杂志，1993 年 3/4 月，47, 60-69。

美国食品药品监督管理局. 行业指南：无菌加工生产的无菌药品——现行药品生产质量管理规范；美国卫生与公众服务部：马里兰州罗克维尔，2004 年。

主题 B.2：气流可视化记录

问题陈述

气流可视化研究是否应予记录？

建议

气流可视化研究应予记录（通常采用视频方式），且视频记录的审核与批准应予记录并归档。应形成书面结论，说明上述测试的结果。

应尽量降低烟雾发生源对该区域的污染。所产生的烟雾量应与被评估区域的尺度相匹配，并足以清晰辨识气流流型。

在气流可视化研究期间，应考察无菌加工过程中操作人员干预与设备运行的影响。可能需要多角度记录，以准确呈现气流状态。

视频记录属于电子数据，必须据此予以保留和维护。

气流可视化研究的记录也应作为洁净室操作人员的培训材料，例如帮助其直观理解任何无菌操作对气流及污染风险的影响。

理由

研究气流流型的目的，在于证明已对暴露的产品、接触产品的包装组件及产品接触表面提供了充分保护。气流流型在确认期间确立，用以评价并确保气流流型的适宜性。应对这些流型予以记录，以便识别变化。

视频记录或采用其他可视化技术所获得的记录，必须以足够的清晰度与分辨力呈现三维空间中的气流流型。由于视频记录提供的是二维可视化，可能需要多角度记录，以准确呈现三维气流流型。

记录可使未参与实施的人员在后续任何时间对研究进行追加评价，亦可用于培训目的。

参考文献

欧盟委员会. 附录 1：无菌药品的生产，EudraLex – 第 4 卷，2022 年。

Howorth, H. 气流运动、周边卷吸与污染物扩散. PDA 药学科学与技术杂志，1988 年 1/2 月，42(1)，14-19。

国际标准化组织. ISO 14644-3:2019. 洁净室及相关受控环境——第 3 部分：测试方法. ISO，2019 年。

美国食品药品监督管理局. 行业指南：无菌加工生产的无菌药品——现行药品生产质量管理规范，2004 年。