FDA警告信解析：印度受托实验室Tentamus未调查OOS并将报告改判合格

这是一封FDA警告信，围绕委托检验中的OOS调查与报告修订。本文从全貌入手，重点梳理异常调查、报告更正与委托双方的质量责任。

同一样品，同一个检验日期，第一份报告的微生物计数结果是“多到无法计数”，后面两份修订报告却变成了合格。

结果为什么变了？FDA在信中指出，实验室未能提供支持这一变化的调查或文件。至于为什么没有调查最初的超标结果（OOS），企业在回复中解释：客户要求不调查，因为这次检验“仅供参考”。

这是FDA于2026年3月3日向印度受托检验实验室Tentamus India Private Limited发出的警告信中的一项发现，对应的是2025年8月14日至22日的检查。^[1]

这件事把两个问题摆在了委托双方的质量部门面前：异常由谁查清，已发出的结果又凭什么修改？

01｜先看全貌：数据、调查和记录都有缺口

警告信列出三项主要CGMP缺陷，另有专节讨论检查中限制获取记录及质量体系问题。^[1]

第一项，质量部门未能有效管控数据。 检查员发现两个装有撕碎分析记录的垃圾袋，里面有色谱结果、数字清单及带手写注释的杂质方法验证表格。相关验证的正式记录只留下手写数值，原始数据却被丢弃。员工还用未受控的私人笔记本记录方法、结果、修改和偏差。

第二项，偏差和OOS没有得到充分调查。 内部检查发现培养皿与登记记录不符，却没有纳入质量部门的偏差和CAPA跟踪；另有微生物超标结果改为合格，缺少调查依据。企业修订的程序仍允许在质量体系外纠正问题，又没有说清哪些情况必须进入正式流程。

第三项，实验室记录未与操作同步完成。 检查发现5份空白预防性维护文件已在“执行人”栏预先签名并填写日期；实验室经理还被现场观察到倒签另一类检验相关记录。FDA指出，非同步记录的问题此前已在多次检查中出现。

此外，警告信记载了试图移走分析文件、未提供被要求的记录等情况。微生物实验室经理还表示，高级管理层要求他不向检查员透露审核细节。

这些问题会直接影响调查的可信度：原始数据是否还在，异常是否被登记，记录形成的时间是否可信？如果连这些都无法确认，后来那份合格报告的依据就更需要核查。

02｜报告改成合格，依据在哪里

警告信给出的时间线是：^[1]

2023年8月31日：对某样品开展需氧菌总数（TAMC）检验。

9月11日：出具报告，结果为TNTC，即“多到无法计数”。

9月30日、11月3日：针对同一样品、同一个检验日期，两次出具修订报告，结果改为合格。

两次出具修订报告，不等于又做了两次检验。 警告信没有交代发生了两次新检验，产品信息和具体数值也经过删减，不能自行补出产品名称或计算超标倍数。TNTC本身也不是一个精确菌落数。

FDA将这一问题列在“未解释的OOS结果”项下，追问的是：有什么调查和支持文件，能够证明结果为什么可以改为合格？企业回复既没有解释这一变化，也没有承诺检查全部检验结果报告中是否存在类似错误，或提出防止报告数据被未授权修改的临时控制。

这里必须分清，更正报告中的错误，与判定原检验结果无效，是两件事。

举一个用于说明区别的例子，并非本案事实：原始记录与复核后的计算均支持合格，只是报告转录有误。此时要先核实错误发生在报告环节，再按程序更正、审批并评估影响；是否需要扩大调查，取决于实际问题及其影响，不能只写一句“转录错误”就结案。

如果原始检验结果本身超标，则需要按适用程序开展OOS调查。要判定原结果无效，就应说明哪一步出了错、证据是什么、为什么足以影响该结果。后来出现一个合格结果，并不能自动回答这些问题。

中国GMP也分别规定了记录更正、检验结果与记录一致及计算复核，以及超标结果的完整调查，见第161、223、224条。^[2] 报告需要更正时，应能追到支持更正的记录；原结果需要否定时，应能追到支持这一判断的调查。

03｜客户要求不调查，为什么FDA不接受

企业先在2025年9月的回复中解释，相关样品不面向美国市场；10月又表示，客户要求不调查OOS，因为检验“仅供参考”。FDA没有接受这一理由，并要求对自2022年以来所有被判无效的OOS开展独立回顾，明确包括标注“仅供参考”的样品。^[1]

自2022年查起，是本案的整改要求，不是所有实验室统一适用的回顾年限。

FDA在讨论数据完整性时还指出，该实验室对不同产品使用同一套程序、设备和操作方式，包括面向美国市场的产品。若异常暴露的是共用方法、设备、物料或人员的问题，其影响就不能仅凭某个样品的市场去向来排除。

客户可以约定服务范围，但不能免除各方应当承担的CGMP责任。 FDA质量协议指南将分析检验和其他实验室服务纳入受托活动，明确各方仍需对自己实施的活动负责，并建议约定偏差、OOS和异常趋势的调查，以及结果和调查报告的共享职责。^[3]

这也不意味着所有研发探索性检验都必须套用商业化产品的OOS程序。2016年质量协议指南以商业生产为范围；具体检验应根据真实目的、数据用途、适用要求及与GMP系统的关系确定程序。“仅供参考”几个字，不足以说明检验与GMP体系无关，更不能解释结果为何从OOS变为合格。

对受托方，客户要求不查时，质量部门仍要判断本实验室应履行哪些调查和通知责任。对委托方，服务范围可以事先说清，但客户指令不能替代对已发生异常的质量判断。

04｜实验室不能确证原因，调查如何接下去

在回顾既往OOS的整改要求中，FDA明确提出：对实验室根因证据不充分，或未查出实验室根因的情形，应对生产环节作深入审查，包括批记录、工艺步骤、设备设施、原料变异、工艺能力、偏差、投诉和批次失败历史。^[1]

没有查到实验室原因，不等于已经排除了实验室原因。 调查要继续，资料也不能只停留在受托实验室手里。委托方需要组织相关生产企业参与，受托方则应交出足以支持判断的数据、排查过程和未解决的问题。

结合本案和质量协议指南，实际协作时至少要把以下几件事落实：

保留证据，及时通知，同时控制报告的使用。 原始记录、仪器数据、培养与计数记录、报告各版本及客户沟通应能相互对应。受托方应及时告知相关委托方已知异常、影响和待查事项；委托方应核查报告用于哪些质量决定，并按风险采取控制措施。不能等到调查结案后，才告知已经发现的问题。

追查实验室原因，用证据检验假设。 从样品接收、保存和制备，到方法执行、培养条件、读数、记录及报告形成，按实际过程核查。发现一个可能的错误，只是提出了假设；要否定原结果，还需要证明这个错误确实发生，并足以解释该结果。

本案是微生物计数。FDA 2022年OOS指南的适用范围是CDER监管药品的化学分析类实验室检验，不能直接把其中的调查或复测安排当作微生物调查方案。技术判断应结合适用药典方法、样品和微生物检验特点。^[4]

接续生产端调查，并查明可能的影响范围。 委托方组织相关生产企业核查生产、取样、储运等可能因素，评估有关批次和历史数据。受托方也要判断，同一方法、设备、人员操作或报告流程的问题，是否影响其他检验项目。对排除的范围，应有依据。

有依据地修订报告，分别跟踪尚未完成的调查和CAPA。 更正理由、支持记录、批准人、被替代版本和接收方应当可追溯。已核实且有依据的更正，按受控程序及时处理；仍未查清的事项，如实说明并继续跟进。

报告修订完成，不代表相关调查和CAPA已经完成。 委托方还要重新评价曾依据旧报告作出的质量决定。通知过客户，不能等同于调查结束；客户同意，也不能替代判定原结果无效的科学依据。

05｜下一次审核，从一份修订报告查起

FDA质量协议指南建议约定完整检验结果的沟通、异常调查职责、调查报告共享，以及原始记录或真实副本的形成和保存。其示例同时提醒：实验室承担自身责任，不会解除委托方对受托活动的监督责任。^[3]

国内企业也有明确依据。中国GMP第278、280、282、290条分别涉及书面合同与责任约定、受托方能力评估、委托全过程监督及相关记录调阅。^[2]

下一次审核，可以选取一份真实发生过异常或修订的报告，核对六件事：

异常怎样进入质量体系？
内部巡查、客户沟通或日常纠错中发现的问题，是否有明确的登记、升级和跟踪标准？
谁在何时通知谁？
通知是否包含原始异常、已知影响和待查事项，而不只是最终合格结论？通知时限应在程序和协议中按风险约定。
谁可以决定原结果无效？
是否经过质量部门审核，有没有科学依据，而不是客户邮件或检验人员的口头解释？
委托方能看到什么？
是否能够调阅相关原始数据、调查和报告历史，核对不利结果是否完整保留
实验室查不出原因后怎么办？
谁组织生产端调查，谁提供资料、判断产品影响，未解决事项由谁继续跟进
修订后，旧报告去了哪里？
是否记录修订原因和审批、告知接收方版本变化，并评估旧报告已经被使用的情况？

把这六个问题落实到同一份报告上，检查的就是协议和程序的实际执行：数据能否找到，调查是否解释了异常，双方是否得到必要信息，质量决定是否有据可查。

一份合格的新报告，不能代替对原异常的解释。这也是这起案例留给委托双方最直接的提醒。

原文与延伸依据

[1] FDA，Tentamus India Private Limited警告信，2026-03-03，MARCS-CMS 720463。案例事实及针对企业的整改要求均据该信；本文不据此判断其后续全部整改状态。2026-09-30复核。

[2] 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，第161、223、224条及第十一章“委托生产与委托检验”。

[3] FDA，Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements，2016年11月最终指南，第III节、IV.B.1.e—f节及V.B节。指南以商业生产为范围，说明监管考虑与建议，不等同于新增法规条文。

[4] FDA，Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production，2022年5月，第I节。此处仅用于说明化学分析类OOS指南的适用边界。

本文为公开监管文件的译读与分析。文中的示例、工作建议和核对问题由作者据此整理，供结合实际情况参考。