生物制品 QbD 系列第 18 期：RTRT 并非取消检测，而是改变质量证据获取方式

第 18 期 / 共 24 期生物制品 QbD · 深度版

ICH Q8/Q9/Q10 实施要点 · 阿达木单抗 / HPV疫苗 / EPO 三案例

本期导读

问题：实时放行检测（RTRT）是不是“不用做检测了”？

论点：不是。RTRT 改变的是质量证据的获取方式，Specification 和 CoA 的目的并未改变。把 RTRT 当成“减负手段”是常见误读。

落点：用过程信号替代或支持传统判断，必须有产品质量关联证据、验证证据，以及设备故障时的回退方案。给出一张 RTRT 适用性思考卡，从拟采用 Quality Attribute 到 Lifecycle Verification 全程把控，并附 HPV 疫苗的边界提醒。

01｜先从一个真实问题开始

装了PAT、建立了模型，就可以把传统成品测试取消吗？“Real-Time Release Testing”是不是意味着边生产边自动放行？

02｜本期的核心方法论——Real-Time Release Testing（RTRT）、Specification与CoA

RTRT 常被误读成“少做检测”。实际上它改变的是质量证据的获取方式，放行评价的要求并未降低。判断一项 RTRT 是否成立，要看过程信号与产品质量的关联有没有被验证，以及设备故障时有没有可靠的回退方案。

RTRT 被误解成少做检测，会带来两个后果：一是团队在证据不足时急于上线，二是把实时数据当成万能替代，忽略了它与产品质量的关联是否经过验证。过程信号再实时，若不能与 CQA 建立可验证的联系，它也只是过程监控数据，不足以支撑放行判断。

评估一项 RTRT 是否成立，要看三件事：过程信号与 CQA 的科学联系是否被建立、验证是否覆盖了预期变异范围、以及设备或模型失效时的回退方案是什么。第三件尤其关键——如果实时系统故障后没有可用的替代判断，放行流程就会在最需要确定的时候失去依据。

('RTRT 立项时就写好回退方案，并做一次演练——假设实时系统故障，这批怎么放行。演练一次就能发现流程里的断点，比事后讨论有效得多。',)

本期重点不是“背定义”，而是建立一个判断顺序：

从“知道概念”升级到“能够做决策”

是否改变某个CQA或CPP判断；
是否改变风险优先级；
是否需要新的DoE、边界研究或Scale-up Verification；
是否需要建立或更新Model/Design Space；
是否需要修改Control Strategy；
是否需要改变Batch Release审查内容；
是否需要增加CPV监测；
是否需要通过PQS和Change Management重新打开旧结论。

03｜主案例：如果这是一支阿达木单抗

1. 阿达木单抗案例中，如果考虑用过程模型预测某项质量，必须先明确模型预测的是CQA本身还是Surrogate，以及它与传统参考方法和产品质量之间的科学联系。

阿达木单抗案例中，如果考虑用过程模型预测某项质量，必须先明确模型预测的是CQA本身还是Surrogate，以及它与传统参考方法和产品质量之间的科学联系。

2. 然后审查模型Impact、Validation、商业Verification、故障Fallback、OOS处理和变更触发。

然后审查模型Impact、Validation、商业Verification、故障Fallback、OOS处理和变更触发。

3. 即使某些质量信息通过实时方式获得，Batch Release仍然是综合质量决策，不会因为“实时检测”就自动越过偏差、系统状态和法规符合性审查。

即使某些质量信息通过实时方式获得，Batch Release仍然是综合质量决策，不会因为“实时检测”就自动越过偏差、系统状态和法规符合性审查。

4. 因此RTRT是Control Strategy高度成熟后的可能工具，而不是QbD项目必须追求的终点。

因此RTRT是Control Strategy高度成熟后的可能工具，而不是QbD项目必须追求的终点。

把结论写成一条可审计的证据链

真正执行时，建议把关键结论都写成下面结构：

Observation / Prior Knowledge↓ Scientific Hypothesis↓ Study / Risk Assessment / Model↓ Conclusion↓ Decision↓ Control / Verification

从开发报告走向商业现场

Material Specification或供应商管理策略；
CPP/非CPP分类与控制方式；
IPC/PAT/Model；
Design Space或Operating Range；
Product Specification；
Batch Release Review；
CPV监测指标；
Change Control触发条件；
Model Lifecycle Verification；
PQS中的知识更新要求。

04｜换个产品看看：HPV疫苗与EPO会一样吗？

HPV疫苗：同一个ICH原则，为什么关注点会换一套？

HPV疫苗是否采用任何特定RTRT策略必须依据具体批准产品和法规；这里只用于说明：如果过程信号要替代或支持某项传统质量判断，必须有充分的产品质量关联和验证证据。

HPV 疫苗的实时放行更可能落在颗粒状态或含量上，效价的实时化难度通常更高。

执行时建议永远保留一句话：

EPO：为什么糖蛋白特别适合理解QbD思路？

EPO同理。即使有模型能预测某个糖基化或活性相关属性，也不能仅凭相关性良好就把它当成放行依据，模型用途决定其验证和监管要求。

三种产品放在一起比较

维度	阿达木单抗（主案例）	HPV疫苗（横向）	EPO（横向）
产品理解切口	单抗结构、异质性、功能、杂质	抗原/VLP结构、效价、制剂	糖蛋白异质性、糖基化、活性
工艺关注切口	上游表达+多步纯化+制剂	抗原表达/组装/纯化/制剂	培养状态+糖基化+纯化
QbD共性	QTPP→CQA→Risk→Control，CQA 清单由产品特异证据决定	同样遵循 QTPP→CQA→Risk→Control，但抗原结构、VLP 组装与佐剂相关属性需单独建立	同样遵循 QTPP→CQA→Risk→Control，但糖基化使 CQA 边界与活性关联更敏感
不能直接复制	具体CQA/CPP结论	具体CQA/CPP结论	具体CQA/CPP结论

05｜一个最常见的误区

误区：RTRT = 不做检测。更准确地说，它改变的是质量证据形成的位置、时间和方式，而不是取消Specification和质量判断。

纠正误区时，不建议只在培训里讲一遍，而应把它变成固定审查问题：

1.
这个结论对应哪个QTPP或CQA？
2.
证据是平台知识还是产品特异数据？
3.
适用范围是什么？
4.
Residual Risk是什么？
5.
如果未来发生原材料、设备、场地或Scale变化，什么条件触发重新评估？

06｜执行工具箱：本期模板可以直接套用

使用原则：以下模板是项目讨论工具，不是ICH强制格式。真正使用时应与企业PQS、开发阶段、产品类型和区域法规要求结合。

序号	需要填写的字段/问题	当前项目填写	证据/文件位置
1	拟采用RTRT的Quality Attribute
2	传统参考方法
3	实时/近实时测量或Surrogate
4	与CQA/QTPP的科学联系
5	PAT/Model类型
6	Validation证据
7	Acceptance Criteria
8	CoA如何报告
9	设备/模型故障Fallback
10	OOS/OOT处理
11	Change与Lifecycle Verification

模板怎么用，才不会沦为“又一张表”？

07｜项目执行：RTRT 适用性评估的六步会议法

第一步：先把目标写成一句可决策的话

不要写"上 RTRT 省时间"。要写成："我们要评估______质量属性能否用______过程信号替代或支持传统判断，并定义失效时的回退方案。"

第二步：明确拟替代的传统方法及其局限

先说清传统方法测什么、慢在哪，才能判断 RTRT 是否真的解决了一个问题。

第三步：建立过程信号与 CQA/QTPP 的科学联系

没有产品质量关联证据的过程信号，再实时也只是过程数据。

第四步：完成 PAT 或模型的验证

验证要覆盖预期变异范围，而不是只覆盖顺利批次。

第五步：定义 CoA 如何报告与放行如何使用

RTRT 改变的是证据来源，不改变 Specification 与 CoA 的目的——报告方式要说清。

第六步：准备设备故障与模型失效的回退方案

回退到哪套判断、谁来决策、多久能切回——这些要在上线前写好。

08｜读者可直接使用的复核清单

在 RTRT 评估前，可以逐项回答：

[ ] 是否明确了拟替代的传统方法及其局限？
[ ] 过程信号与 CQA/QTPP 的科学联系是否已建立？
[ ] PAT 或模型类型是否已选定并说明？
[ ] 验证证据是否覆盖预期变异范围？
[ ] 接受标准是否已定义？
[ ] CoA 如何报告是否已确定？
[ ] 设备故障时的回退方案是否已准备？
[ ] 模型失效时的替代判断是什么？
[ ] OOS/OOT 如何处理是否已写清？
[ ] 变更与生命周期验证计划是否已安排？
[ ] 是否评估了对放行时限的实际影响？
[ ] 是否说明了 RTRT 不取代哪些传统判断？

如果其中三项以上回答不清楚，说明 RTRT 很可能只被当成"少做检测"的手段。

09｜把本期放进真实项目治理：四种角色分别要问什么

研发/工艺团队要问：这个信号在商业生产里稳定吗？还是只在受控条件下好看？

分析团队要问：PAT 与传统方法的结果是否一致？不一致时以谁为准？

质量团队要问：RTRT 结果异常时，放行流程怎么走？会不会被"实时"压力推着放行？

注册团队要问：RTRT 的申报路径与验证要求是否清楚？变更时是否需要重新申报？

这四类问题最好在 RTRT 立项评审时同时提出，而不是等监管问起才补。

10｜证据充分性：什么时候可以停止研究？

RTRT 的证据充分性，不看"替代了多少项检测"，而看过程信号与产品质量的关联是否被充分验证。

反方挑战：如果有人质疑"这个信号能代表产品质量吗"，你能给出关联研究与验证数据，还是只能回答"两个结果看起来差不多"？后者说明关联证据还不足。

越接近放行判断的 RTRT 应用，验证与回退方案通常需要越扎实。

精讲问答｜本期常见困惑

Q：RTRT 是不是就不用做检测了？

不是。它改变的是质量证据的获取方式，放行评价的要求并未降低。Specification 和 CoA 的目的保持不变，只是部分证据来自过程信号而非离线检验。

Q：过程信号要满足什么条件才能用于放行？

三件事：与 CQA 有可验证的科学联系、验证覆盖了预期变异范围、以及有明确的方法桥接数据。若只是“实时数据看起来和检验结果差不多”，还不足以支撑放行判断。

Q：设备或模型故障时怎么办？

必须有回退方案，并提前演练。方案要明确改用哪套判断、由谁决策、依据什么文件。把回退当成临时措施，往往会让临时变成常态，留下合规隐患。

Q：RTRT 上线后还要验证吗？

要。生命周期验证包括定期确认信号与产品质量的关联是否仍然成立，以及模型是否需要重新校准。原材料、设备或工艺变更后，尤其要重新确认。

11｜回到我们的QbD主线

本期概念是：Real-Time Release Testing（RTRT）、Specification与CoA。

12｜本期只记住3句话

1.
ICH指出在RTRT情况下，Specification和CoA的目的保持不变，但其开发方式和质量证据来源可以不同。
2.
RTRT 改变的是质量证据的获取方式，不是取消质量评价。
3.
用过程信号替代或支持传统判断，必须有产品质量关联证据和验证证据，还要有设备故障时的回退方案。

13｜下一期，我们继续追一个真实问题

即便所有CoA项目合格，批次也不一定自动放行。下一期专门拆Batch Release的四类信息。

第 18 期 · QbD 线路图

《24期读懂生物制品QbD · 深度版》第 18 期

生物制品 QbD 方法论演绎 · 所有具体工艺与结论须由产品特异证据支持

本文为方法论演绎，不代表任何具体上市产品的真实工艺或监管结论