氯芬黄敏片与地西泮片共线生产设备清洁验证方案

1 概述

1.1 验证背景

本公司口服固体制剂车间（D 级洁净区）制剂生产线承担地西泮片（规格 2.5 mg，白色素片，批量 100 万片/批）与氯芬黄敏片（糖衣片，规格：每片含双氯芬酸钠 15 mg、人工牛黄 15 mg、马来酸氯苯那敏 2.5 mg，批量 150 万片/批）两个品种的交替生产，属典型的多品种共线生产。共线设备在完成一个品种生产后若清洁不彻底，残留的活性成分、辅料、色素及清洁剂可随下一品种进入成品，从而造成交叉污染。

氯芬黄敏片处方中含双氯芬酸钠、人工牛黄、马来酸氯苯那敏三种活性成分，辅料涉及淀粉、蔗糖、滑石粉、硬脂酸镁、丙烯酸树脂、虫蜡及食用色素靛蓝；制软材与包糖衣工序分别使用 8% 淀粉/蔗糖浆与 65% 单糖浆，物料黏性大、色素着色力强，设备内壁、搅拌桨叶根部、制粒筛网、包衣锅壁及螺旋输送部位极易形成难以清除的黏附层与色斑，是本生产线清洁难度最大的品种。此外，马来酸氯苯那敏为抗组胺药、日服剂量低（7.5 mg/日，以活性成分计），双氯芬酸钠为非甾体抗炎药，均具有明确的药理活性，残留限度须从严控制。

为证明现行设备清洁操作规程（详见 8.2 相关文件确认）经长期实施后仍能稳定、有效地将上一品种残留物、清洁剂残留及微生物污染控制在预定可接受限度之内，并为下一品种（包括地西泮片）的安全生产提供文件化证据，特制定本清洁验证方案。本方案按照《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）附录《确认与验证》的要求，采用前瞻性验证方式，对氯芬黄敏片连续三个商业批次生产结束后的设备清洁效果进行验证。

1.2 验证产品基本信息

表 1 验证产品基本信息

项目	氯芬黄敏片（本次验证对象）	地西泮片（共线下一品种）
通用名称	氯芬黄敏片	地西泮片
英文名称	Compound Diclofenac Sodium and Chlorphenamine Maleate Tablets	Diazepam Tablets
剂型	片剂（糖衣片）	片剂（素片）
规格	双氯芬酸钠 15 mg、人工牛黄 15 mg、马来酸氯苯那敏 2.5 mg	2.5 mg
批量	150 万片/批（约 225.0 kg）	100 万片/批（约 83.0 kg）
平均片重	0.15 g/片（包衣后）	0.083 g/片
性状	糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显浅黄色	白色片
主要活性成分	双氯芬酸钠、人工牛黄、马来酸氯苯那敏	地西泮
适应症	用于感冒引起的头痛、发热、鼻塞、流涕、咽痛、痰多等症	焦虑、镇静催眠；抗癫痫和抗惊厥；缓解反射性肌肉痉挛等
用法用量	口服，一次 1～2 片，一日 3 次或遵医嘱	抗焦虑一次 2.5～10 mg，一日 2～4 次；催眠 5～10 mg 睡前服
最小日服剂量	1 片 × 3 次＝ 3 片/日（0.45 g/日）	2.5 mg × 2 次＝ 2 片/日（0.166 g/日）
最大日服剂量	2 片 × 3 次＝ 6 片/日（0.90 g/日）	10 mg × 4 次＝ 16 片/日（1.328 g/日）
贮藏	密封，在干燥处保存	密封保存
有效期	24 个月	36 个月
执行标准	国家药品标准（化学药品地方标准上升国家标准）第十一册；并符合 2025 年版《中国药典》四部通则 0101 片剂项下有关规定	2025 年版《中国药典》二部“地西泮片”
批准文号	国药准字 H××××××××	国药准字 H××××××××
清洁剂	纯化水、1%（g/mL）碳酸钠溶液、75% 乙醇	纯化水、1%（g/mL）碳酸钠溶液、75% 乙醇

1.3 共线生产与交叉污染风险说明

本生产线共线品种为氯芬黄敏片与地西泮片，生产设备在两个品种间交替使用，清洁是防止交叉污染的关键控制点。地西泮为苯二氮䓬类中枢抑制药，属第二类精神药品，药理活性强、治疗剂量小（最大日剂量 40 mg），其生产结束后的清洁限度要求更为严格，已另行制定《地西泮片生产设备清洁验证方案》（文件编号：YZ-Q-011-E-00），经质量负责人批准后实施，不在本方案范围内。

本方案评价的流向为：氯芬黄敏片（上一品种）→ 设备清洁 → 下一品种（地西泮片或氯芬黄敏片）。限度计算取共线品种中的最小批量（地西泮片 83.0 kg）与最大日服剂量（地西泮片 16 片/日＝ 1.328 g/日）作为下一品种的最差条件，评价结论对两个品种均适用。

1.4 适用范围与排除范围

1.4.1 适用范围

本方案适用于口服固体制剂车间 D 级洁净区氯芬黄敏片生产全过程所涉及的、与物料直接接触的生产设备，涵盖粉碎过筛、称量配料、混合制软材、制粒、干燥、整粒、总混、压片、包糖衣、铝塑泡罩内包装等工序，设备明细见 3.1。验证内容包括清洁后设备的目视检查、活性残留擦拭取样、最终淋洗水取样、微生物擦拭取样及清洁剂残留评价。

1.4.2 排除范围

·外包装工序（打码机、装盒、装箱、打包）所用设备不直接接触药品内包装，不列入本方案；

·公用工程系统（纯化水制备与分配系统、空调净化系统、压缩空气系统）的确认与验证按相应方案执行；

·清洁用工具（抹布、毛刷、清洁盆）本身的清洁与更换周期按《清洁工具管理规程》执行，其残留不作为取样对象；

·地西泮片生产结束后的清洁验证见 YZ-Q-011-E-00。

1.5 术语与缩写

表 2 术语与缩写

缩写	全称	含义
GMP	Good Manufacturing Practice	药品生产质量管理规范
QA / QC	Quality Assurance / Quality Control	质量保证 / 质量控制
SOP	Standard Operating Procedure	标准操作规程
MACO	Maximum Allowable Carryover	最大允许携带（残留）量
ADE / PDE	Acceptable / Permitted Daily Exposure	可接受（允许）日暴露量
FMEA	Failure Mode and Effects Analysis	失效模式与影响分析
RPN	Risk Priority Number	风险优先系数（S × P × D）
HPLC	High Performance Liquid Chromatography	高效液相色谱法
GC	Gas Chromatography	气相色谱法
TOC	Total Organic Carbon	总有机碳
LOD / LOQ	Limit of Detection / Quantitation	检测限 / 定量限
RSD	Relative Standard Deviation	相对标准偏差
CFU	Colony-Forming Unit	菌落形成单位
DHT	Dirty Hold Time	待清洁放置时间（生产结束至开始清洁）
CHT	Clean Hold Time	清洁后存放时限（清洁有效期）
API	Active Pharmaceutical Ingredient	活性药物成分

2 验证目的

按照已批准的清洁操作规程及本验证方案，对口服固体制剂车间 D 级洁净区氯芬黄敏片生产设备实施清洁并取样检测，达到以下目的：

·确认按现行清洁操作规程清洁后，设备表面残留的上一品种活性成分（以马来酸氯苯那敏为残留标示物）被稳定地控制在预定限度以内；

·确认清洁后清洁剂（碳酸钠、乙醇）残留被有效清除，最终淋洗水的 pH 值、电导率、总有机碳及乙醇残留符合规定；

·确认清洁后设备表面微生物污染水平符合规定，且清洁后存放 72 h 内微生物不增殖至超出限度，从而确认清洁有效期；

·确认目视检查、擦拭取样、最终淋洗水取样与微生物取样四种评价手段的结果均符合可接受标准，为“现有清洁程序持续有效、不会对下一品种产生交叉污染”提供文件化证明；

·通过连续 3 批次重复验证，确认清洁效果的稳定性与重现性，并据此确定清洁有效期与再验证周期。

3 验证范围

3.1 验证设备清单

本次清洁验证涉及口服固体制剂车间 D 级洁净区氯芬黄敏片生产线设备共 10 台（套），其中与地西泮片共用的共线设备 9 台（套），氯芬黄敏片专用设备 1 台（套）。共线设备与产品接触表面积合计 13.50 m²（135 000 cm²），全部设备与产品接触表面积合计 13.95 m²。限度计算采用共线设备表面积 13.50 m²，专用设备（铝塑泡罩包装机）按同一单位面积限度从严评价，不重复计入 MACO。设备明细如下：

表 3 验证设备清单及产品接触表面积

序号	设备编号	设备名称	规格型号	主要材质	产品接触面积（m²）	是否共线	对应清洁操作规程编号
1	ZJ-001	漩涡振荡筛	ZS-600	304 不锈钢	0.85	是	WS-Z-041-E
2	ZJ-002	槽形混合机	CH-200	304 不锈钢	1.60	是	WS-Z-042-E
3	ZJ-003	高速混合制粒机	GHL-250	316L 不锈钢	1.80	是	WS-Z-043-E
4	ZJ-004	旋转式颗粒机	XL-300	304 不锈钢	0.60	是	WS-Z-044-E
5	ZJ-005	沸腾干燥制粒机	FL-120	304 不锈钢 / 聚氨酯输送带	2.60	是	WS-Z-045-E
6	ZJ-006	整粒机	ZL-300	304 不锈钢	0.55	是	WS-Z-046-E
7	ZJ-007	三维运动混合机	HD-800	304 不锈钢	2.40	是	WS-Z-047-E
8	ZJ-008	旋转式压片机	ZP31D	304 不锈钢 / 镀钛冲模	1.20	是	WS-Z-048-E
9	ZJ-009	高效包衣机	BG-80	304 不锈钢	1.90	是	WS-Z-049-E
10	ZJ-010	铝塑泡罩包装机	DPB-250E	304 不锈钢	0.45	否（专用）	WS-Z-050-E
合计（共线设备 1～9）	／	／	／	／	13.50	／	／
合计（全部设备 1～10）	／	／	／	／	13.95	／	／

3.2 共线产品及最小批量

限度计算所需的“下一品种最小批量”与“下一品种最大日服剂量”取自共线品种中的最差（最小批量、最大日服剂量）条件。本次取地西泮片最小批量 83.0 kg 与最大日服剂量 1.328 g/日参与计算，取严确定限度：

表 4 共线产品情况、日服剂量与残留标示物

序号	共线产品名称	剂型 / 规格	最小批量	最小日服剂量	最大日服剂量	残留标示物	清洁剂
1	氯芬黄敏片	糖衣片 / 复方	225.0 kg（150 万片）	3 片/日（0.45 g/日）	6 片/日（0.90 g/日）	马来酸氯苯那敏	纯化水、1% 碳酸钠溶液、75% 乙醇
2	地西泮片	素片 / 2.5 mg	83.0 kg（100 万片）	2 片/日（0.166 g/日）	16 片/日（1.328 g/日）	地西泮	纯化水、1% 碳酸钠溶液、75% 乙醇

本次清洁验证选取共线产品中的最小批量 83.0 kg（地西泮片）作为限度计算的最小批量；上一品种（氯芬黄敏片）最小日服剂量按 0.45 g/日计。

3.3 清洁验证批次

本次清洁验证采用连续三个商业生产批次（同一产品、同一批量、同一清洁程序）进行，每批生产结束后各实施 1 次清洁验证，共连续进行 3 次；其中第 3 次在设备清洁完成并密闭存放 72 h 后，增加一次目视检查与微生物擦拭取样，用于确认清洁有效期（清洁后存放时限）。

表 5 清洁验证批次安排

批次	产品名称	生产批号	生产批量	计划生产日期	计划清洁日期	计划取样日期
第 1 次	氯芬黄敏片	261101	150 万片（225.0 kg）	2026-11-02 ~ 11-08	2026-11-08	2026-11-09
第 2 次	氯芬黄敏片	261102	150 万片（225.0 kg）	2026-11-09 ~ 11-15	2026-11-15	2026-11-16
第 3 次	氯芬黄敏片	261103	150 万片（225.0 kg）	2026-11-16 ~ 11-22	2026-11-22	2026-11-23
第 3 次追加	氯芬黄敏片	261103	／	／	／	2026-11-26（存放 72 h 后）

3.4 验证项目、取样量及频次

表 6 验证项目、取样类型与频次

验证项目	取样 / 检查类型	取样面积或体积	单点取样量	每批点数	频次	执行人
外观清洁度	目视检查（含白布擦拭目检）	设备全部产品接触表面	／	10	每批清洁结束后	车间操作人员、QA
活性残留	棉签擦拭取样（HPLC 测定）	5 cm × 5 cm ＝ 25 cm²	1 支棉签/点，10 mL 提取溶剂	26	每批清洁结束后	QC 取样员、QA 监督
活性残留	最终淋洗水取样（HPLC 测定）	／	200 mL/点（3 瓶：检、复、留）	4	每批清洁结束后	QC 取样员、QA 监督
清洁剂残留	最终淋洗水 pH、电导率、TOC、乙醇	／	与淋洗水样品同源	4	每批清洁结束后	QC
微生物	无菌棉签擦拭取样	10 cm × 10 cm ＝ 100 cm²	1 支棉签/点，20 mL 无菌生理盐水	10	每批清洁结束后	QC 微生物检验员
微生物	最终淋洗水微生物限度	／	100 mL/点	4	每批清洁结束后	QC 微生物检验员
清洁有效期	目视检查 + 微生物擦拭取样	100 cm²	1 支棉签/点	10	仅第 3 次（存放 72 h 后）	QC、QA

说明：每批取样点合计 50 个（目视 10、擦拭残留 26、淋洗水 4、微生物 10），3 个批次合计 150 个；第 3 批存放 72 h 后追加目视 10 项与微生物 10 项，本次验证取样/检查总数为 170 项。

4 职责

4.1 验证小组及成员职责

表 7 验证小组成员与职责

姓名	小组职务	所在部门 / 岗位	职责
	组长	质量负责人	负责审核和批准清洁验证方案与报告；负责验证资源的总体协调；负责各部门验证工作的安排；批准偏差与变更的关闭结论。
	副组长	生产负责人	负责审核验证方案及报告；安排生产部（车间）按方案实施清洁与配合取样；确认生产计划与验证批次安排。
	组员	QC 经理	负责审核验证方案及报告；安排 QC 完成分析方法确认、取样与检验工作；对检验数据的真实性、完整性负责。
	组员	QA 主管	负责审核验证方案及报告；负责验证相关文件与记录的归档管理；组织偏差调查与变更评估。
	组员	QA 专员	负责起草清洁验证方案与报告；负责方案培训；现场监督整个操作过程按方案实施；负责验证过程中数据的收集与汇总。
	组员	设备工程部主管	负责组织验证所需仪器、设备的确认与维护；负责仪器、仪表、量具的校验；负责设备拆装配合与技术指导。
	组员	口服固体制剂车间主任	负责组织操作人员按已批准的清洁 SOP 实施清洁；如实填写清洁记录；对清洗后的设备进行目视检查。

4.2 相关部门职责

表 8 相关部门职责

部门	职责
生产部（口服固体制剂车间）	1. 按照批准的清洁操作规程与本方案实施设备清洁；2. 如实、及时填写清洁验证记录与清场记录；3. 对清洗后的设备进行目视检查并填写目视检查记录；4. 按方案要求完成设备拆装配合；5. 对清洁验证过程中出现的问题及时向 QA 反馈。
QC	1. 提供并审核清洁验证涉及的残留量分析方法、微生物检验方法及擦拭回收率研究报告；2. 按本方案完成取样与检验工作；3. 及时、准确地提供检验数据与检验报告，保证清洁验证工作顺利开展；4. 负责检验用仪器、对照品、试剂的管理。
QA	1. 负责验证方案与报告的起草；2. 质量负责人负责验证方案与报告的审批；3. 负责验证方案的培训并记录；4. 现场监督保证整个操作过程按本方案实施；5. 负责验证过程中数据的收集与归档；6. 负责验证过程中偏差的调查与变更的发起。
设备工程部	1. 负责组织验证所需仪器、设备的确认与维护；2. 负责仪器、仪表、量具等的校验，保证其在校验有效期内；3. 负责设备清洁过程的拆装配合与技术指导；4. 负责设备清洁后组装状态的确认。
物控部	1. 负责验证用清洁剂、擦拭棉签、无菌生理盐水等物料的采购与发放；2. 负责清洁后设备、洁净容器具的贮存条件管理。

5 验证计划与进度

5.1 进度安排

表 9 验证进度安排

序号	工作阶段	计划完成时间	责任部门	输出文件
1	方案起草	2026-10-26	QA	清洁验证方案（草案）
2	方案审核与批准	2026-10-30	质量负责人	批准的清洁验证方案
3	方案培训	2026-10-31	QA / 车间	培训记录（附件 1）
4	分析方法确认与回收率研究	2026-10-31 前完成	QC	分析方法确认报告、擦拭回收率研究报告
5	第 1 批生产、清洁与取样	2026-11-02 ~ 11-09	车间 / QC	清洁记录、取样记录（附件 2、3）
6	第 2 批生产、清洁与取样	2026-11-09 ~ 11-16	车间 / QC	清洁记录、取样记录（附件 2、3）
7	第 3 批生产、清洁与取样	2026-11-16 ~ 11-23	车间 / QC	清洁记录、取样记录（附件 2、3）
8	第 3 批存放 72 h 追加取样	2026-11-26	QC / QA	清洁有效期确认记录（附件 5）
9	样品检验与数据汇总	2026-12-01 ~ 12-15	QC / QA	检验记录、检验结果汇总表（附件 4）
10	数据评价、偏差处理	2026-12-16 ~ 12-20	QA	偏差调查报告（如发生）
11	验证报告起草、审核与批准	2026-12-25	QA / 质量负责人	清洁验证报告（附件 6）

5.2 验证前提条件

·所有参与本次验证的人员已接受本方案及相关 SOP 的培训并考核合格；

·清洁验证所用分析方法（HPLC、GC、微生物限度）已完成确认并出具确认报告；

·擦拭回收率研究已完成，三种及以上材质平均回收率≥ 70%，RSD ≤ 15%；

·参与验证的设备已完成安装确认（IQ）、运行确认（OQ）与性能确认（PQ），处于合格状态；

·所用衡器、量具、温度计、pH 计、电导率仪、TOC 仪、HPLC、GC 等仪器仪表均在校验有效期内；

·D 级洁净区环境（温度、湿度、压差、悬浮粒子、微生物）监测结果符合规定；

·清洁用纯化水符合 2025 年版《中国药典》二部“纯化水”项下各项规定；

·三个验证批次的产品均按批准的工艺规程生产，且生产全过程无重大偏差。

6 风险分析

6.1 风险评估方法

本次清洁验证采用 FMEA（失效模式与影响分析）技术进行风险评估，遵循《质量风险管理规程》（SOP-QA-011）。评估从三个维度进行：严重性（S）、可能性（P）、可检测性（D）；风险优先系数 RPN ＝ S × P × D，据此确定风险等级及需要在验证中重点控制的项目。

6.2 风险因素等级划分

表 10 风险因素等级划分

风险因素	等级	分值	描述
严重性（S）	微小	1	对产品质量无影响（合格）
严重性（S）	中等	2	预计对产品质量产生潜在影响（不合格）
严重性（S）	严重	3	对产品质量造成显著影响，或可能危害患者健康（不合格）
可能性（P）	低	1	发生频率每年＜ 1 次
可能性（P）	中	2	发生频率每年 1 ～ 2 次
可能性（P）	高	3	发生频率每年≥ 3 次
可检测性（D）	容易	1	可以及时检测到
可检测性（D）	一般	2	偶然不能检测到，或可能遗漏
可检测性（D）	困难	3	不能检测到，或现有技术水平很难达到

6.3 风险等级与优先级判定标准

表 11 风险等级及优先级判定标准

RPN 得分	风险等级	处置原则
1、2	微小	通常可以接受的风险，无需额外控制措施，保持现有控制即可。
3、4、6	低	考虑费用与收益，此风险必须适当地降至尽可能低。
8、9	中	此风险必须适当降低至尽可能低，须采取针对性控制措施并在验证中确认。
12、18、27	高	此风险必须降低，须设置关键控制点、增加取样点与频次，并在验证中重点确认。

6.4 清洁验证风险评估表

表 12 清洁验证风险评估（FMEA）与控制措施

风险因素	风险分析	S	P	D	RPN	风险等级	验证中控制措施	验证可接受标准
人员风险	人员未经培训或培训不到位，可能导致清洁过程不符合清洁 SOP，清洁不彻底	2	1	1	2	微小	清洁 SOP 生效前均进行培训，培训合格后方可上岗；本方案实施前再次培训并记录	培训记录完整，人员均经培训考核合格
黏性残留风险	氯芬黄敏片制软材使用 8% 糖（淀粉）浆、包衣使用 65% 单糖浆，物料黏性大，易黏附于混合机桨叶、制粒筛网、包衣锅内壁及螺旋输送部位，清洁不彻底可造成下批产品污染	2	3	2	12	高	1. 生产结束先干式清理（刮料、吸尘）再湿式清洗；2. 对黏附部位（槽混桨叶根部、制粒机切刀、包衣锅壁、沸腾床滤袋、加料斗转角）设关键取样点；3. 清洁后目视检查与擦拭取样双重确认	目视检查无可见残留；擦拭残留≤ 19.96 μg/25 cm²
色素残留风险	处方含靛蓝食用色素，人工牛黄含胆红素，色衣层着色力强，残留易在设备表面形成色斑，且可能与黏性糖浆结合形成顽固残留	2	2	2	8	中	1. 含色设备（包衣锅、抛光/输送部件）清洁前用 40~50 ℃ 纯化水预浸泡 10 min；2. 包衣锅壁、出料口设关键目视与擦拭取样点；3. 目视检查在照度 ≥ 300 lx 下进行	目视检查无可见色斑；擦拭残留符合限度
设备死角风险	设备存在死角（下出料阀、螺旋输送、冲模孔、筛网夹层、包衣锅导流板背面），清洁不彻底可能导致残留物料污染下一产品	2	2	2	8	中	1. 对死角部位设置关键取样点；2. 可拆卸部件拆至清洗间单独清洗；3. 清洁后进行最终淋洗水取样	淋洗水残留≤ 0.90 μg/mL；死角擦拭点符合残留限度
物料残留风险	活性成分（马来酸氯苯那敏 2.5 mg/片，日剂量低）残留可能对下一产品造成交叉污染，并影响下一产品含量均匀度	3	2	2	12	高	1. 进行目视检查；2. 进行擦拭取样（25 cm²）；3. 进行最终淋洗水取样；4. 三个批次重复验证确认重现性	目视、擦拭、淋洗取样结果均符合相应可接受标准
清洁剂残留风险	清洁过程使用纯化水、1% 碳酸钠溶液（食用级）与 75% 乙醇；碳酸钠残留可改变冲洗水 pH 与电导率，乙醇残留可引入有机碳	1	2	2	4	低	1. 清洁后用纯化水冲洗至冲洗水 pH、电导率接近纯化水；2. 对最终淋洗水检测 pH、电导率、TOC 与乙醇残留	pH 5.0~7.0 且与同批纯化水差值 ≤ 1.0；电导率差值 ≤ 1.0 μS/cm；TOC ≤ 0.50 mg/L；乙醇 ≤ 0.5%（mL/mL）
微生物滋生风险	糖浆为微生物良好营养源，清洁后设备潮湿可致微生物增殖，影响下一批或下一产品微生物限度	3	2	3	18	高	1. 清洁末道使用 75% 乙醇擦拭/冲洗并干燥；2. 密闭存放，规定清洁后存放时限 ≤ 72 h；3. 进行微生物擦拭取样（100 cm²）；4. 第 3 批存放 72 h 后追加微生物取样	微生物擦拭≤ 100 CFU/100 cm²；淋洗水微生物 ≤ 25 CFU/mL；存放 72 h 后仍符合要求
清洁程序和方法风险	清洁程序和方法（清洁剂浓度、温度、时间、冲洗水量）无法保证设备清洗干净	2	2	2	8	中	1. 对清洁记录进行检查，确定清洁参数符合清洁 SOP；2. 对设备进行擦拭、淋洗取样确定清洁效果；3. 连续 3 批确认重现性	清洁操作参数均符合清洁记录要求；擦拭、淋洗取样结果均符合要求
取样与检测风险	分析方法未经确认、擦拭回收率不当或取样操作不规范，导致残留量不能被准确测定	2	2	2	8	中	1. 残留量（马来酸氯苯那敏）HPLC 分析方法完成确认；2. 开展棉签擦拭回收率研究，回收率 ≥ 70%、RSD ≤ 15%；3. 按统一方式（5 cm × 5 cm 残留、10 cm × 10 cm 微生物）取样并固定取样人	分析方法确认报告齐全，回收率符合要求，取样记录完整可追溯
清洁后存放风险	清洁后设备存放时间过长或存放不当（未干燥、未密闭、未挂牌），可能造成二次污染或微生物增殖	2	2	2	8	中	1. 规定待清洁放置时间 ≤ 24 h、清洁后存放时限 ≤ 72 h；2. 清洁后干燥、密闭、挂“已清洁”标识牌；3. 第 3 次验证在存放 72 h 后追加目视与微生物取样	存放 72 h 后目视检查合格、微生物擦拭结果符合要求
环境风险	现场环境（尘埃、微生物、交叉作业）对已清洁设备存在二次污染的隐患	2	1	1	2	微小	生产结束后进行清场，QA 现场检查确认；D 级洁净区定期进行环境监测；清洁后设备密闭存放	清场检查合格，环境监测结果符合要求
共线品种风险	地西泮为第二类精神药品、日剂量小、活性强，氯芬黄敏片残留进入地西泮片可能造成患者额外的抗组胺/非甾体抗炎药暴露	3	2	2	12	高	1. 限度计算取三法中最严值（1.0 μg/cm²）；2. 同时采用擦拭与淋洗水两种评价手段；3. 地西泮片投产前对清洁有效期与状态标识进行确认	全部残留与微生物结果符合可接受标准，清洁状态标识完整

6.5 风险控制结论

本次评估共识别风险 12 项，其中高风险（RPN ＝ 12 或 18）3 项、中风险（RPN ＝ 8）6 项、低风险（RPN ＝ 4）1 项、微小风险（RPN ＝ 2）2 项。针对高风险与中风险项目，已在 7 章限度制定、9 章清洁方法、10 章取样计划中设置关键取样点（黏附部位、死角部位、包衣锅壁）与追加确认（第 3 批存放 72 h 微生物取样），并采用目视、擦拭、淋洗水、微生物四种评价手段互相印证。经上述控制措施后，各项风险的剩余风险均降至可接受水平，可以实施本验证方案。

7 清洁验证限度的制定

7.1 残留标示物的确定

氯芬黄敏片为复方制剂，每片含双氯芬酸钠 15 mg、人工牛黄 15 mg、马来酸氯苯那敏 2.5 mg。选择残留标示物时综合考虑以下因素：

·单位制剂中含量：马来酸氯苯那敏 2.5 mg/片，为处方中含量最低的活性成分；

·药理活性与日剂量：马来酸氯苯那敏为抗组胺药，成人常规日剂量 7.5 mg（2.5 mg × 3 次），日剂量低、活性强；

·溶解性：马来酸氯苯那敏在水中易溶、在乙醇中易溶，可用乙醇-水（50∶50）有效擦拭提取，且提取溶剂与清洁用 75% 乙醇体系相容；

·可检测性：马来酸氯苯那敏在 262 nm 附近有紫外最大吸收，可采用 HPLC-UV 灵敏、专属地测定，定量限可达 0.05 μg/mL；

·稳定性：马来酸氯苯那敏在清洁及干燥条件下相对稳定，不会因清洁过程分解而导致残留被低估。

综合上述因素，确定以马来酸氯苯那敏作为本次清洁验证的残留标示物。同时，鉴于色衣层含靛蓝、处方含人工牛黄，目视检查对有色残留具有良好的指示作用，作为残留评价的辅助手段。

7.2 共用设备表面积与最小批量

·共线设备与产品接触表面积合计：13.50 m² ＝ 135 000 cm²（表 3 中第 1 ~ 9 项合计）；

·全部验证设备与产品接触表面积合计：13.95 m²（含专用设备铝塑泡罩包装机 0.45 m²）；

·限度计算用最小批量：83.0 kg ＝ 83 000 g（地西泮片，共线品种中的最小批量）；

·上一品种（氯芬黄敏片）最小日服剂量：0.45 g/日；下一品种（地西泮片）最大日服剂量：1.328 g/日。

7.3 残留限度的计算

7.3.1 方法一：单位面积残留法（默认限值法）

取国际通行的默认限值 1.0 μg/cm²：

MACO₁ ＝ 1.0 μg/cm² × 135 000 cm² ＝ 135 000 μg ＝ 135.0 mg

折算为单位面积允许残留：1.00 μg/cm²。

7.3.2 方法二：10 ppm 法

MACO₂ ＝最小批量 × 10 ppm ＝ 83.0 kg × 10 mg/kg ＝ 830 mg

折算为单位面积允许残留：830 mg ÷ 135 000 cm² ＝ 0.00615 mg/cm² ＝ 6.15 μg/cm²。

7.3.3 方法三：最小日剂量 1/1000 法

MACO₃ ＝（上一产品最小日服剂量 × 下一产品最小批量）÷（1000 × 下一产品最大日服剂量）

MACO₃ ＝（0.45 g × 83 000 g）÷（1000 × 1.328 g）＝ 37 350 ÷ 1 328 ＝ 28.13 g ＝ 28 127 mg

折算为单位面积允许残留：28 127 mg ÷ 135 000 cm² ＝ 0.2083 mg/cm² ＝ 208.3 μg/cm²。

7.3.4 与基于健康的暴露限度（PDE/ADE）的比较

经检索与评估，马来酸氯苯那敏口服 PDE 取 0.20 mg/日（按成人 50 kg 体重计），据此按公式 MACO ＝（PDE × 下一产品最小批量）÷ 下一产品最大日服剂量计算：MACO ＝（0.20 mg/日 × 83 000 g）÷ 1 328 g/日＝ 12.5 mg，折算为单位面积 0.093 μg/cm²。该值虽严于 1.0 μg/cm²，但低于本次分析方法的可测定水平（擦拭限度 0.093 μg/cm² × 25 cm² × 79.85% ＝ 1.86 μg/25 cm²，仍可测定）。出于保守原则并兼顾行业通行做法，本次验证同时记录该比较结果，最终执行限度取三法中最严值 1.0 μg/cm²；若后续修订 PDE 或引入更低日剂量品种，应重新评估并按更严限度执行。

7.4 限度的确定

表 13 三种计算方法结果比较与限度确定

计算方法	允许总残留（mg）	单位面积允许残留（μg/cm²）	是否采用	说明
方法一：1.0 μg/cm² 法	135.0	1.00	采用（最严）	国际通行默认限值，结果最严，作为本次验证执行限度
方法二：10 ppm 法	830	6.15	不采用	较方法一宽松，不采用；结果用于比对参考
方法三：最小日剂量 1/1000 法	28 127	208.3	不采用	较方法一宽松，不采用；结果用于比对参考

取三种方法中的最严值，确定本次清洁验证的残留限度为：单位面积残留≤ 1.0 μg/cm²，允许总残留 ≤ 135.0 mg。

7.5 擦拭取样限度

产品残留擦拭取样面积规定为 5 cm × 5 cm ＝ 25 cm²，擦拭取样限度按下式计算：

G ＝ L × S₁ × R

式中：G —— 擦拭取样的残留限度（μg/25 cm²）；L —— 单位面积残留限度，1.0 μg/cm²；S₁ —— 擦拭取样面积，25 cm²；R —— 擦拭回收率，取各材质中最低回收率 79.85%（详见 7.10）。

G ＝ 1.0 μg/cm² × 25 cm² × 79.85% ＝ 19.96 μg/25 cm²

即：每点擦拭取样残留限度为马来酸氯苯那敏≤ 19.96 μg/25 cm²（经回收率校正后相当于 ≤ 1.0 μg/cm²）。

7.6 最终淋洗水限度

按允许总残留 135.0 mg 与最终淋洗纯化水用量 150 L（150 000 mL，取单台设备末道淋洗水最大用量，从严取值）计算：

C ＝ 135.0 mg ÷ 150 000 mL ＝ 0.90 μg/mL

取严确定最终淋洗水残留限度为：马来酸氯苯那敏≤ 0.90 μg/mL。该限度为分析方法定量限（0.05 μg/mL）的 18 倍，检测方法灵敏度满足要求。

7.7 清洁剂残留限度

清洁过程使用的清洁剂为纯化水、1%（g/mL）碳酸钠溶液（食用级）与 75% 乙醇。碳酸钠与乙醇均易溶于纯化水，通过末道纯化水冲洗去除，以其对最终淋洗水 pH、电导率、总有机碳（TOC）及乙醇残留的影响作为评价指标：

表 14 清洁剂残留评价指标与限度

清洁剂	评价指标	检验方法依据	限度
碳酸钠溶液	pH 值	2025 年版《中国药典》四部通则 0631 pH 值测定法	5.0 ~ 7.0；与同批纯化水 pH 差值 ≤ 1.0
碳酸钠溶液	电导率（25 ℃）	2025 年版《中国药典》四部通则 0681 制药用水电导率测定法	≤ 5.1 μS/cm；与同批纯化水电导率差值 ≤ 1.0 μS/cm
碳酸钠溶液	总有机碳（TOC）	2025 年版《中国药典》四部通则 0682 制药用水中总有机碳测定法	≤ 0.50 mg/L；与同批纯化水差值 ≤ 0.10 mg/L
75% 乙醇	乙醇残留	2025 年版《中国药典》四部通则 0521 气相色谱法	≤ 0.5%（mL/mL）
纯化水	纯化水质量	2025 年版《中国药典》二部“纯化水”	应符合规定（作为冲洗水与空白对照）

7.8 微生物限度

·微生物擦拭取样面积规定为 10 cm × 10 cm ＝ 100 cm²，取样后棉签置于 20 mL 无菌生理盐水中超声洗涤，按《微生物限度检查操作规程》（SOP-QC-063-E）检验：需氧菌总数 ≤ 1 CFU/cm²，即 ≤ 100 CFU/100 cm²（每取样点）；霉菌和酵母菌总数 ≤ 1 CFU/cm²，即 ≤ 100 CFU/100 cm²；

·最终淋洗水微生物限度：需氧菌总数≤ 25 CFU/mL；

·清洁后存放 72 h 追加取样：需氧菌总数 ≤ 100 CFU/100 cm²，且与清洁后即刻取样结果相比无明显增殖趋势（增长不超过 1 个对数级）。

7.9 目视检查标准

·设备与产品接触表面（含可拆卸部件）应干燥、无可见残留物、无可见色斑、无粉尘、无油渍、无异物、无异味；

·用洁净白布（或白色擦拭纸）擦拭设备表面后，白布应无明显污迹、无明显着色；

·设备内表面及缝隙无积水、无水渍，无清洁剂泡沫残留；

·清洁后设备应组装到位、密闭、悬挂“已清洁”状态标识，标识内容（设备编号、清洁日期、有效期至、操作人）完整、清晰。

7.10 擦拭回收率研究

验证研究之前，所选棉签的特性应适合并进行回收率研究。采用不易脱落纤维的药用棉签，分别对 304 不锈钢、316L 不锈钢、聚氨酯输送带、聚丙烯料斗四类材质进行擦拭回收率研究，结果如下：

表 15 擦拭回收率研究结果

序号	设备材质	取样面积（cm²）	擦拭溶剂	平均回收率（%）	RSD（%）	是否采用
1	304 不锈钢	25	乙醇-水（50∶50）	92.16	3.8	是
2	316L 不锈钢	25	乙醇-水（50∶50）	90.05	4.2	是
3	聚氨酯输送带	25	乙醇-水（50∶50）	84.37	5.6	是
4	聚丙烯料斗	25	乙醇-水（50∶50）	79.85	6.4	是（最低值，用于限度计算）

回收率研究接受标准：平均回收率≥ 70%，RSD ≤ 15%。四类材质回收率均符合要求，按取严原则采用最低值 79.85% 参与擦拭限度计算。回收率研究报告编号：YZ-Q-005-E-03。

7.11 可接受标准汇总

表 16 清洁验证可接受标准汇总

序号	项目	可接受标准	评价方式
1	目视检查	设备产品接触表面干燥、无可见残留、无可见色斑、无粉尘、无油渍、无异味；白布擦拭后无明显污迹与着色	目检（照度≥ 300 lx）
2	活性残留（擦拭）	马来酸氯苯那敏≤ 19.96 μg/25 cm²（校正后 ≤ 1.0 μg/cm²）	HPLC-UV，每批 26 点
3	活性残留（最终淋洗水）	马来酸氯苯那敏≤ 0.90 μg/mL	HPLC-UV，每批 4 点
4	淋洗水 pH 值	5.0 ~ 7.0，与同批纯化水差值 ≤ 1.0	pH 计，每批 4 点
5	淋洗水电导率	≤ 5.1 μS/cm（25 ℃），与同批纯化水差值 ≤ 1.0 μS/cm	电导率仪，每批 4 点
6	淋洗水 TOC	≤ 0.50 mg/L，与同批纯化水差值 ≤ 0.10 mg/L	TOC 仪，每批 4 点
7	乙醇残留	≤ 0.5%（mL/mL）	GC 法，每批 4 点
8	微生物（擦拭）	需氧菌总数≤ 100 CFU/100 cm²；霉菌和酵母菌总数 ≤ 100 CFU/100 cm²	平皿法，每批 10 点
9	微生物（淋洗水）	需氧菌总数≤ 25 CFU/mL	薄膜过滤法，每批 4 点
10	清洁有效期确认	存放 72 h 后目视检查合格，微生物擦拭 ≤ 100 CFU/100 cm²	第 3 批追加，10 点
11	清洁操作参数	清洁剂浓度、温度、时间、冲洗水量与清洁 SOP 一致，记录完整	清洁记录核查
12	培训与文件	培训记录完整；清洁 SOP、取样 SOP、检验 SOP 均为现行版本	文件与记录核查

8 验证前准备工作

8.1 人员培训

本次验证所用到的相关 SOP 及本方案在验证实施前应进行培训，并将培训情况汇总于验证报告中。培训内容如下：

表 17 培训内容要求

序号	培训内容	培训对象	培训方式	考核方式	合格标准
1	本清洁验证方案（YZ-Q-012-E-00）	验证小组全体成员、车间操作人员、取样人员、检验人员	集中授课	笔试 + 现场提问	成绩≥ 80 分
2	各设备清洁操作规程（WS-Z-041-E ~ WS-Z-050-E）	车间操作人员、QA	集中授课 + 现场操作示范	现场操作考核	操作符合 SOP 要求
3	设备清洁验证取样方法（YZ-Q-001-E）	QC 取样员、QA 监督员	现场示范	现场操作考核	取样部位、面积、手法正确
4	残留量 HPLC 分析方法与微生物限度检查法	QC 检验人员	集中授课	盲样考核	测定结果与真值偏差≤ 10%
5	偏差管理规程（SOP-QA-006）、变更管理规程（SOP-QA-004）	验证小组全体成员	集中授课	笔试	成绩≥ 80 分
6	质量风险管理规程（SOP-QA-011）	验证小组全体成员	集中授课	笔试	成绩≥ 80 分

8.2 相关文件确认

表 18 相关文件确认清单

序号	文件编号	文件名称	确认内容	确认结果
1	WS-Z-041-E	ZS-600 型漩涡振荡筛清洁操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
2	WS-Z-042-E	CH-200 型槽形混合机清洁操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
3	WS-Z-043-E	GHL-250 型高速混合制粒机清洁操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
4	WS-Z-044-E	XL-300 型旋转式颗粒机清洁操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
5	WS-Z-045-E	FL-120 型沸腾干燥制粒机清洁操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
6	WS-Z-046-E	ZL-300 型整粒机清洁操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
7	WS-Z-047-E	HD-800 型三维运动混合机清洁操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
8	WS-Z-048-E	ZP31D 型旋转式压片机清洁操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
9	WS-Z-049-E	BG-80 型高效包衣机清洁操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
10	WS-Z-050-E	DPB-250E 型铝塑泡罩包装机清洁操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
11	YZ-Q-001-E	设备清洁验证中取样方法	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
12	SOP-QC-063-E	微生物限度检查操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
13	SOP-QC-058-E	高效液相色谱法检验操作规程	现行版本、已培训、已生效	□符合 □不符合
14	SOP-QA-011	质量风险管理规程	现行版本	□符合 □不符合
15	SOP-QA-006	偏差管理规程	现行版本	□符合 □不符合
16	SOP-QA-004	变更管理规程	现行版本	□符合 □不符合
17	YZ-Q-005-E-03	棉签擦拭回收率研究报告	已批准、结论符合要求	□符合 □不符合
18	YZ-Q-006-E-03	马来酸氯苯那敏残留量 HPLC 分析方法确认报告	已批准、结论符合要求	□符合 □不符合

8.3 仪器与计量器具确认

表 19 主要仪器与计量器具

序号	仪器 / 器具名称	规格型号	用途	校验有效期至	确认结果
1	高效液相色谱仪（UV 检测器）	LC-2030 型	马来酸氯苯那敏残留量测定	2027-05-18	□符合 □不符合
2	气相色谱仪（FID 检测器）	GC-2014 型	乙醇残留测定	2027-05-18	□符合 □不符合
3	电子天平（十万分之一）	XS105DU	对照品称量	2027-03-12	□符合 □不符合
4	电子天平（百分之一）	YP5002	清洁剂配制称量	2027-03-12	□符合 □不符合
5	pH 计	FE28	最终淋洗水 pH 测定	2027-04-20	□符合 □不符合
6	电导率仪	DDS-307A	最终淋洗水电导率测定	2027-04-20	□符合 □不符合
7	总有机碳（TOC）分析仪	TOC-L 型	最终淋洗水 TOC 测定	2027-06-10	□符合 □不符合
8	超声波清洗器	KQ-500DE	棉签样品提取	2027-03-12	□符合 □不符合
9	生化培养箱	LRH-250	微生物培养（30 ~ 35 ℃）	2027-04-30	□符合 □不符合
10	霉菌培养箱	MJX-250	霉菌和酵母菌培养（20 ~ 25 ℃）	2027-04-30	□符合 □不符合
11	微生物限度检验仪（薄膜过滤）	HTY-301	淋洗水微生物检查	2027-04-30	□符合 □不符合
12	无菌采样擦拭模板（5 cm × 5 cm、10 cm × 10 cm）	不锈钢 / 聚四氟乙烯	限定擦拭面积	2027-03-12	□符合 □不符合
13	温度计（0 ~ 100 ℃）	／	清洁水温、干燥温度监测	2027-03-12	□符合 □不符合
14	量筒、移液管、容量瓶	／	溶液配制与取样	2027-03-12	□符合 □不符合

8.4 试剂、对照品与耗材

表 20 试剂、对照品与耗材

序号	名称	规格 / 级别	用途	备注
1	马来酸氯苯那敏对照品	中国食品药品检定研究院，含量 99.8%	HPLC 外标法定量	避光、密封保存
2	乙腈	色谱纯	流动相	／
3	磷酸二氢钾	分析纯	流动相（缓冲盐）	／
4	磷酸	分析纯	调节流动相 pH	／
5	乙醇（无水）	分析纯 / 色谱纯	擦拭溶剂、GC 测定	／
6	碳酸钠（食用级）	食品级	配制 1% 碳酸钠清洁液	／
7	75% 乙醇	药用级	末道消毒	／
8	纯化水	2025 年版《中国药典》二部	冲洗水、溶剂、空白	现取现用
9	无菌生理盐水	0.9% 氯化钠，20 mL/支	微生物棉签洗脱	／
10	药用棉签（不易脱落纤维）	无菌 / 非无菌	擦拭取样	残留取样用非无菌，微生物取样用无菌
11	无菌取样瓶（250 mL）	／	最终淋洗水取样	／
12	无菌培养皿、薄膜滤膜（0.45 μm）	／	微生物检验	／
13	胰酪大豆胨琼脂培养基、沙氏葡萄糖琼脂培养基	／	需氧菌、霉菌和酵母菌计数	／

8.5 清洁剂与清洁工具

表 21 清洁剂与清洁工具

序号	名称	规格 / 浓度	用途	管理要求
1	纯化水	符合 2025 年版《中国药典》二部	预冲洗、末道冲洗、淋洗水空白	现制现用，取水点位于 D 级洁净区
2	碳酸钠溶液	1%（g/mL），食用级碳酸钠配制	去除黏性糖渍、蛋白及有色残留	现配现用，配制后 24 h 内使用
3	75% 乙醇	药用级	末道擦拭/冲洗消毒、去除有机残留	密闭存放，远离火源，防爆区管理
4	专用清洁抹布（低脱落纤维）	／	设备外表面与内表面擦拭	专人专用，用后清洗、消毒、干燥
5	尼龙毛刷、不锈钢刮刀	／	清除黏附物料与死角积料	用后清洁、干燥、定置存放
6	清洁盆、水桶	不锈钢 / 聚丙烯	配制与盛装清洁液	用后清洁、干燥、定置存放
7	洁净压缩空气（或热风）	／	清洁后干燥	经除油、除水、过滤处理

9 清洁方法与工艺参数

9.1 清洁剂的选择依据

纯化水作为基础清洁剂与末道冲洗介质，可去除水溶性残留（糖浆、马来酸氯苯那敏）；1%（g/mL）碳酸钠溶液（食用级，pH 约 11）可皂化并促进黏性糖渍、油脂及蛋白性残留的溶解，对含糖衣物料的去除效果显著，且冲洗后易通过 pH 与电导率监控其残留；75% 乙醇用于末道擦拭/冲洗，可溶解脂溶性残留（虫蜡、丙烯酸树脂）并同时起到消毒作用。三种清洁剂均不与设备材质（304/316L 不锈钢、聚氨酯、聚丙烯）发生反应，不腐蚀设备。

9.2 清洁作业流程（通用）

表 22 清洁作业通用流程

步骤	操作内容	工艺参数	操作人	确认人
1 干式清理	生产结束后，用不锈钢刮刀、尼龙毛刷及工业吸尘器清除设备内残留物料、粉尘与碎粒	设备断电挂牌；吸尘器负压≥ 15 kPa	操作人员	QA
2 拆卸	按各设备清洁 SOP 拆卸可拆卸部件（筛网、桨叶、料斗、冲模、加料器、滤袋、包衣锅导流板）并转移至清洗间	拆卸后部件编号标识，防止混淆	操作人员 + 设备部	QA
3 预冲洗	用纯化水冲洗设备内外表面，去除疏松残留	水温 40 ~ 50 ℃；冲洗至流出液澄清	操作人员	QA
4 清洗剂清洗	用 1% 碳酸钠溶液擦拭/循环/浸泡清洗全部产品接触表面；有色残留部位先浸泡	液温 40 ~ 50 ℃；浸泡/循环 10 ~ 15 min	操作人员	QA
5 纯化水冲洗	用纯化水充分冲洗，去除清洁剂与已溶解残留	至少冲洗 3 遍；末道冲洗水 pH、电导率接近纯化水	操作人员	QA
6 乙醇擦拭/冲洗	用 75% 乙醇擦拭或冲洗全部产品接触表面，作用 3 ~ 5 min	乙醇用量以完全润湿表面为度	操作人员	QA
7 干燥	用洁净压缩空气吹干或热风干燥，至表面无积水	热风温度≤ 65 ℃；干燥 20 ~ 30 min	操作人员	QA
8 组装	将可拆卸部件装回原位，检查密封与紧固状态	部件编号与拆卸记录一致	操作人员 + 设备部	QA
9 密闭挂牌	设备密闭（加盖、封口），悬挂“已清洁”状态标识	标识内容：设备编号、清洁日期、有效期至、操作人	操作人员	QA
10 目视检查	QA 与操作人员共同目视检查并填写记录	照度≥ 300 lx；必要时用白布擦拭辅助判定	操作人员 + QA	QA

9.3 各设备清洁关键参数

表 23 各设备清洁关键参数与用水量

设备编号	设备名称	最难清洁部位	清洁方式	碳酸钠液温度 / 时间	纯化水用量（L）	干燥方式 / 时间	末道淋洗水取样
ZJ-001	漩涡振荡筛	筛网网面、筛框压圈缝隙	拆卸筛网刷洗 + 擦拭	45 ± 5 ℃ / 10 min	30	压缩空气吹干 / 20 min	否
ZJ-002	槽形混合机	搅拌桨叶根部、槽体内壁转角、下出料口	浸泡刷洗 + 擦拭	45 ± 5 ℃ / 15 min	60	热风 60 ℃ / 25 min	是
ZJ-003	高速混合制粒机	搅拌桨、切刀座、锅壁与锅盖内表面	循环清洗 + 擦拭	45 ± 5 ℃ / 15 min	80	热风 60 ℃ / 25 min	是
ZJ-004	旋转式颗粒机	筛片孔、加料斗、螺旋推进器	拆卸筛片刷洗 + 擦拭	45 ± 5 ℃ / 10 min	30	压缩空气吹干 / 20 min	否
ZJ-005	沸腾干燥制粒机	滤袋、料车内壁、进风口分布板	滤袋拆洗 + 内壁擦拭	45 ± 5 ℃ / 15 min	100	热风 65 ℃ / 30 min	是
ZJ-006	整粒机	整粒筛网、出料口	拆卸筛网刷洗 + 擦拭	45 ± 5 ℃ / 10 min	25	压缩空气吹干 / 20 min	否
ZJ-007	三维运动混合机	料筒内壁、进料口密封面、出料阀	擦拭 + 冲洗	45 ± 5 ℃ / 15 min	60	热风 60 ℃ / 25 min	否
ZJ-008	旋转式压片机	冲模孔、中模、加料器、下冲导轨、吸尘口	拆卸冲模刷洗 + 擦拭	45 ± 5 ℃ / 15 min	50	压缩空气吹干 / 30 min	否
ZJ-009	高效包衣机	包衣锅内壁、导流板背面、喷枪及管路、排风口	浸泡刷洗 + 循环冲洗	45 ± 5 ℃ / 15 min（预浸泡 10 min）	150	热风 65 ℃ / 30 min	是
ZJ-010	铝塑泡罩包装机	加料斗、下料轨道、成型模与热封模表面	擦拭 + 局部冲洗	45 ± 5 ℃ / 10 min	30	压缩空气吹干 / 20 min	否

9.4 清洁时限与清洁有效期

表 24 清洁时限规定

项目	缩写	规定时限	依据 / 确认方式	超限处理
待清洁放置时间（生产结束至开始清洁）	DHT	≤ 24 h	防止残留物料干涸黏附、微生物增殖；以批生产结束时间与清洁开始时间记录确认	超时应按偏差处理，清洁后增加取样点并评价
清洁后存放时限（清洁有效期）	CHT	≤ 72 h	第 3 次验证在清洁后密闭存放 72 h 追加目视与微生物取样确认	超时须在使用前重新清洁并消毒，或重新清洁后取样确认
清洁后至生产前的最长间隔	／	≤ 72 h	与 CHT 一致	同上
设备连续停产超过 72 h 后再启用	／	重新清洁或消毒	启用前目视检查 + 微生物擦拭取样	不合格须重新清洁
已清洁设备被污染或标识脱落	／	立即重新清洁	QA 现场判定	重新清洁并记录

10 取样计划

10.1 取样原则

·取样点应选择设备最难清洁、残留风险最高的部位（黏附部位、死角、不易冲洗部位、与产品接触面积大的部位）；

·每台设备至少设置 2 个残留擦拭取样点；可收集末道淋洗水的设备（ZJ-002、ZJ-003、ZJ-005、ZJ-009）增加 1 个淋洗水取样点；

·每台设备设置 1 个微生物擦拭取样点（选择最潮湿、最难干燥或最易滋生微生物的部位）；

·目视检查覆盖每台设备的全部产品接触表面；

·取样应在清洁、干燥完成后、设备使用之前进行；微生物取样应在残留取样之后进行，避免交叉影响；同一部位不得重复擦拭；

·取样人员须经培训并固定；取样时佩戴无菌手套、口罩，使用无菌器具；取样后样品须冷藏（2 ~ 8 ℃）并在 24 h 内送检。

10.2 取样点设置

表 25 取样点设置一览表

设备编号	取样点编号	取样部位（最难清洁部位）	取样类型	面积 / 体积	样品编号示例
ZJ-001	QD-01-1	筛网网面中心	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-01-1
ZJ-001	QD-01-2	筛框压圈缝隙（死角）	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-01-2
ZJ-001	QD-01-M	出料口内壁	擦拭（微生物）	100 cm²	261101-MB-01
ZJ-002	QD-02-1	搅拌桨叶根部（黏附部位）	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-02-1
ZJ-002	QD-02-2	槽体内壁转角（死角）	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-02-2
ZJ-002	QD-02-3	下出料阀内腔	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-02-3
ZJ-002	QD-02-L	末道淋洗水	淋洗水	200 mL × 3	261101-RW-02
ZJ-002	QD-02-M	槽体底部（最潮湿部位）	擦拭（微生物）	100 cm²	261101-MB-02
ZJ-003	QD-03-1	搅拌桨桨叶背面	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-03-1
ZJ-003	QD-03-2	制粒切刀座（死角）	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-03-2
ZJ-003	QD-03-3	锅盖内表面	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-03-3
ZJ-003	QD-03-L	末道淋洗水	淋洗水	200 mL × 3	261101-RW-03
ZJ-003	QD-03-M	出料口密封面	擦拭（微生物）	100 cm²	261101-MB-03
ZJ-004	QD-04-1	旋转筛片筛孔	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-04-1
ZJ-004	QD-04-2	加料斗转角	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-04-2
ZJ-004	QD-04-M	出料口	擦拭（微生物）	100 cm²	261101-MB-04
ZJ-005	QD-05-1	料车内壁（黏附部位）	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-05-1
ZJ-005	QD-05-2	进风口分布板缝隙（死角）	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-05-2
ZJ-005	QD-05-3	滤袋固定框内表面	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-05-3
ZJ-005	QD-05-L	末道淋洗水	淋洗水	200 mL × 3	261101-RW-05
ZJ-005	QD-05-M	料车底部	擦拭（微生物）	100 cm²	261101-MB-05
ZJ-006	QD-06-1	整粒筛网网面	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-06-1
ZJ-006	QD-06-2	出料口内壁	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-06-2
ZJ-006	QD-06-M	筛网压圈	擦拭（微生物）	100 cm²	261101-MB-06
ZJ-007	QD-07-1	料筒内壁（最大接触面）	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-07-1
ZJ-007	QD-07-2	进料口密封面（死角）	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-07-2
ZJ-007	QD-07-3	出料阀内腔	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-07-3
ZJ-007	QD-07-M	料筒底部	擦拭（微生物）	100 cm²	261101-MB-07
ZJ-008	QD-08-1	中模孔内壁（死角）	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-08-1
ZJ-008	QD-08-2	加料器底面	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-08-2
ZJ-008	QD-08-3	下冲导轨与吸尘口	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-08-3
ZJ-008	QD-08-M	转盘表面	擦拭（微生物）	100 cm²	261101-MB-08
ZJ-009	QD-09-1	包衣锅内壁（糖衣黏附部位）	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-09-1
ZJ-009	QD-09-2	导流板背面（死角、有色残留）	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-09-2
ZJ-009	QD-09-3	喷枪及出料口	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-09-3
ZJ-009	QD-09-L	末道淋洗水	淋洗水	200 mL × 3	261101-RW-09
ZJ-009	QD-09-M	包衣锅底部（最潮湿部位）	擦拭（微生物）	100 cm²	261101-MB-09
ZJ-010	QD-10-1	加料斗内壁	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-10-1
ZJ-010	QD-10-2	下料轨道	擦拭（残留）	25 cm²	261101-SW-10-2
ZJ-010	QD-10-M	热封模表面	擦拭（微生物）	100 cm²	261101-MB-10

10.3 取样方法

10.3.1 目视检查

清洁、干燥并组装完成后，由车间操作人员与 QA 共同在照度 ≥ 300 lx 条件下，对设备全部产品接触表面进行目视检查（必要时借助内窥镜或手电检查死角）。必要时用洁净白布蘸取少量纯化水擦拭表面，观察白布是否被污染或着色。检查结果记录于《清洁验证目视检查记录》（附件 2）。

10.3.2 残留擦拭取样

·将不锈钢（或聚四氟乙烯）模板（5 cm × 5 cm）固定于取样部位，用乙醇-水（50∶50）润湿的药用棉签（非无菌）润湿取样面；

·第一遍：棉签与表面呈 30°~ 45°，沿一个方向平稳擦拭整个取样面积；

·第二遍：换用新棉签，沿与第一遍垂直的方向擦拭同一面积；

·第三遍（必要时）：沿对角线方向补擦，确保取样面被完全覆盖；

·每点使用 2 ~ 3 支棉签，取样后立即将棉签头剪入（或置入）预先加入 10.0 mL 乙醇-水（50∶50）提取溶剂的具塞试管中，密闭、编号；

·样品超声提取 10 min，经 0.45 μm 滤膜过滤后作为供试品溶液，24 h 内完成 HPLC 测定；

·每批取样同时制备 1 份空白棉签（同批次棉签加 10 mL 提取溶剂同法处理）作为空白对照。

10.3.3 最终淋洗水取样

对 ZJ-002、ZJ-003、ZJ-005、ZJ-009 四台设备，在末道纯化水冲洗结束时，用无菌取样瓶于设备最低点（出料口/排放口）收集末道淋洗水 200 mL × 3 瓶（检验用、复测用、留样用）。取样瓶事先用同批纯化水润洗 3 次。样品用于马来酸氯苯那敏残留、pH、电导率、TOC、乙醇残留及微生物限度检查。同批纯化水同时取样作为空白对照。样品若在 2 h 内不能检验，应于 2 ~ 8 ℃ 冷藏并在 24 h 内完成检验。

10.3.4 微生物擦拭取样

·将无菌模板（10 cm × 10 cm）置于取样部位，用无菌生理盐水润湿的无菌棉签充分润湿表面；

·按 10.3.2 相同的三遍交叉方式擦拭，每点使用 1 ~ 2 支无菌棉签；

·取样后立即将棉签头置入含 20 mL 无菌生理盐水的无菌试管（或无菌均质袋）中，密闭、编号；

·样品超声洗涤（或涡旋振荡）5 min 后，按《微生物限度检查操作规程》（SOP-QC-063-E）检验；样品于 2 ~ 8 ℃ 冷藏并在 24 h 内完成检验。

10.4 样品编号规则

样品编号格式：批号 - 类型代码 - 设备序号 [- 点号]

·类型代码：SW ＝残留擦拭样品；RW ＝最终淋洗水样品；MB ＝微生物擦拭样品；VS ＝目视检查记录；

·示例：261101-SW-02-1 表示批号 261101、槽形混合机（ZJ-002）第 1 个残留擦拭取样点；261103-MB-09（72h）表示第 3 批存放 72 h 后包衣机的微生物追加样品；

·空白对照编号：以 BLK 代替类型代码，如 261101-BLK-01。

10.5 取样注意事项

·取样应在清洁完成后、设备使用前完成；清洁后至取样的间隔不得超过 24 h；

·同一取样部位不得重复擦拭或既取残留样又取微生物样（微生物取样点应避开残留取样点，间距≥ 10 cm）；

·取样人员佩戴无菌手套，手套在每点取样前后更换或用 75% 乙醇消毒；模板每点使用后消毒；

·取样过程由 QA 现场监督并签字确认，填写《清洁验证取样记录》（附件 3）；

·取样后若设备表面被破坏（如乙醇润湿），应在取样完成后重新用 75% 乙醇擦拭该局部并干燥，设备启用前再次目视确认。

10.6 清洁有效期确认取样

表 26 清洁有效期（72 h）确认取样

批次	存放条件	存放时长	取样项目	取样点数	可接受标准
第 3 次（261103）	清洁、干燥后密闭，悬挂“已清洁”标识，置于 D 级洁净区（温度 18 ~ 26 ℃，相对湿度 45% ~ 65%）	72 h	目视检查	10	无可见残留、无可见色斑、无异味、无积水；标识完整
第 3 次（261103）	同上	72 h	微生物擦拭取样	10	需氧菌总数≤ 100 CFU/100 cm²；霉菌和酵母菌总数 ≤ 100 CFU/100 cm²

11 检验方法与可接受标准

11.1 马来酸氯苯那敏残留量测定（HPLC-UV 法）

11.1.1 仪器与色谱条件

表 27 高效液相色谱条件

项目	条件
仪器	高效液相色谱仪，配紫外-可见检测器、自动进样器、柱温箱
色谱柱	十八烷基硅烷键合硅胶填充柱（C18），250 mm × 4.6 mm，5 μm（或等效色谱柱）
流动相	0.05 mol/L 磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节 pH 值至 3.0 ± 0.05）- 乙腈（72∶28）
检测波长	262 nm
流速	1.0 mL/min
柱温	30 ℃
进样量	50 μL
运行时间	15 min
洗脱方式	等度洗脱
溶剂（提取液）	乙醇-水（50∶50）
方法依据	2025 年版《中国药典》四部通则 0512 高效液相色谱法

11.1.2 溶液配制

·对照品贮备液：精密称取马来酸氯苯那敏对照品适量，加乙醇-水（50∶50）溶解并定量稀释制成每 1 mL 中约含 100 μg 的溶液，摇匀，2 ~ 8 ℃ 避光保存，有效期 7 天；

·对照品溶液：精密量取对照品贮备液适量，用乙醇-水（50∶50）定量稀释制成每 1 mL 中约含 0.5 μg 的溶液（限度浓度水平），临用新配；

·供试品溶液：擦拭棉签加 10.0 mL 乙醇-水（50∶50），超声提取 10 min，放冷，经 0.45 μm 滤膜滤过，取续滤液；

·淋洗水供试品溶液：取最终淋洗水适量，经 0.45 μm 滤膜滤过，取续滤液直接进样（必要时经固相萃取富集 10 倍后进样，富集倍数参与计算）；

·空白溶液：乙醇-水（50∶50）同法处理的空白棉签提取液；同批纯化水经 0.45 μm 滤膜滤过，作为淋洗水空白。

11.1.3 系统适用性

·空白溶液在马来酸氯苯那敏峰位置处应无干扰峰（干扰峰面积小于对照品溶液主峰面积的 1%）；

·理论板数按马来酸氯苯那敏峰计算不低于 3 000；

·马来酸氯苯那敏峰与相邻峰（双氯芬酸钠峰）的分离度应不小于 1.5；

·拖尾因子应在 0.8 ~ 1.5 之间；

·连续进样对照品溶液 5 次，主峰面积的 RSD 应不大于 2.0%；

·灵敏度溶液（定量限浓度 0.05 μg/mL）主峰信噪比（S/N）应不小于 10。

11.1.4 分析方法确认结果摘要

表 28 HPLC 分析方法确认结果摘要

确认项目	接受标准	确认结果	结论
专属性	空白溶剂、空白棉签提取液、纯化水空白在主峰位置无干扰；主峰与相邻峰分离度≥ 1.5	空白无干扰，分离度 2.6	符合规定
线性与范围	0.05 ~ 2.0 μg/mL 范围内线性良好，相关系数 r ≥ 0.999	r ＝ 0.9996	符合规定
检测限（LOD）	S/N ≥ 3	0.015 μg/mL	符合规定
定量限（LOQ）	S/N ≥ 10，且该浓度下精密度 RSD ≤ 10%、回收率 80% ~ 120%	0.05 μg/mL，RSD ＝ 6.4%，回收率 96.2%	符合规定
精密度（重复性）	6 份同浓度样品测定结果 RSD ≤ 5.0%	RSD ＝ 2.8%	符合规定
中间精密度	不同分析人员、不同日期测定结果 RSD ≤ 6.0%	RSD ＝ 3.5%	符合规定
准确度（回收率）	不锈钢、聚氨酯、聚丙烯表面加标回收率 80.0% ~ 115.0%，RSD ≤ 10%	82.6% ~ 94.8%，RSD ≤ 6.4%	符合规定
溶液稳定性	供试品溶液室温避光放置 24 h，主峰面积 RSD ≤ 2.0%	RSD ＝ 1.4%	符合规定
耐用性	流动相 pH ± 0.1、柱温 ± 2 ℃、流速 ± 0.1 mL/min 条件下系统适用性仍符合要求	各条件均符合要求	符合规定

分析方法确认报告编号：YZ-Q-006-E-03。

11.1.5 结果计算

擦拭样品按外标法以峰面积计算，单位面积残留量按下式计算：

W ＝（C × V）÷（S × R）

式中：W —— 单位面积残留量（μg/cm²）；C —— 供试品溶液测得浓度（μg/mL，已扣除空白）；V —— 提取溶剂体积（10.0 mL）；S —— 取样面积（25 cm²）；R —— 擦拭回收率（按材质取值：304/316L 不锈钢 92.16%/90.05%，聚氨酯 84.37%，聚丙烯 79.85%）。

每点残留总量（μg/25 cm²）＝ C × V；判定：每点残留总量 ≤ 19.96 μg/25 cm²，或校正后 W ≤ 1.0 μg/cm²。

最终淋洗水按外标法直接计算浓度（μg/mL），判定：≤ 0.90 μg/mL。

11.2 最终淋洗水 pH、电导率与 TOC

·pH 值：按 2025 年版《中国药典》四部通则 0631 pH 值测定法，取最终淋洗水 50 mL 立即测定，同时测定同批纯化水作对照；判定：pH 5.0 ~ 7.0，且与同批纯化水差值 ≤ 1.0；

·电导率：按 2025 年版《中国药典》四部通则 0681 制药用水电导率测定法，于 25 ℃ 测定；判定：≤ 5.1 μS/cm，且与同批纯化水差值 ≤ 1.0 μS/cm；

·TOC：按 2025 年版《中国药典》四部通则 0682 制药用水中总有机碳测定法，取最终淋洗水 40 mL 测定；判定：≤ 0.50 mg/L，且与同批纯化水差值 ≤ 0.10 mg/L。

11.3 乙醇残留（GC 法）

·色谱条件：按 2025 年版《中国药典》四部通则 0521 气相色谱法，以 6% 氰丙基苯基-94% 二甲基聚硅氧烷（或聚乙二醇）为固定液的毛细管柱（30 m × 0.32 mm，1.8 μm），柱温程序升温（起始 40 ℃，保持 5 min，以 10 ℃/min 升至 120 ℃，保持 3 min），进样口温度 200 ℃，FID 检测器温度 250 ℃，载气为氮气，流速 1.5 mL/min，分流比 10∶1，顶空进样（平衡温度 80 ℃，平衡时间 30 min）；

·对照品溶液：精密配制每 1 mL 中含乙醇 5.0 μL 的水溶液（相当于 0.5%，mL/mL）作为限度对照溶液；

·判定：最终淋洗水中乙醇残留≤ 0.5%（mL/mL），色谱峰面积不得大于限度对照溶液主峰面积；

·说明：乙醇易挥发，取样后应密闭并尽快检验；必要时以同批纯化水作空白并做加标回收确认。

11.4 微生物限度检查

·擦拭样品：将含 20 mL 无菌生理盐水的棉签样品超声洗涤 5 min，取洗脱液按 2025 年版《中国药典》四部通则 1105 微生物计数法测定需氧菌总数与霉菌和酵母菌总数（平皿法，每皿 1 mL，胰酪大豆胨琼脂培养基 30 ~ 35 ℃ 培养 3 ~ 5 天；沙氏葡萄糖琼脂培养基 20 ~ 25 ℃ 培养 5 ~ 7 天）；

·淋洗水样品：取最终淋洗水 100 mL，经 0.45 μm 薄膜过滤，滤膜贴于胰酪大豆胨琼脂培养基平板，30 ~ 35 ℃ 培养 3 ~ 5 天计数；

·控制菌：按 2025 年版《中国药典》四部通则 1106 控制菌检查法，检查大肠埃希菌，每批应不得检出（10 个擦拭点混合样，1 份/批）；

·限度标准参照 2025 年版《中国药典》四部通则 1107 非无菌药品微生物限度标准，并结合本方案 7.8 从严执行；

·判定：需氧菌总数≤ 100 CFU/100 cm²（擦拭）或 ≤ 25 CFU/mL（淋洗水）；霉菌和酵母菌总数 ≤ 100 CFU/100 cm²；大肠埃希菌不得检出。

11.5 清洁操作参数符合性检查

QA 在每批清洁过程中对清洁操作参数进行现场核查并调阅清洁记录，确认清洁剂浓度（1% 碳酸钠溶液）、清洗液温度（45 ± 5 ℃）、浸泡/循环时间（10 ~ 15 min）、纯化水冲洗遍数（≥ 3 遍）、乙醇作用时间（3 ~ 5 min）、干燥温度（≤ 65 ℃）与干燥时间等参数与各设备清洁 SOP 一致，且与本方案 9.2、9.3 一致。清洁记录应完整、及时、可追溯，操作人与复核人签字齐全。

12 结果评价与判定

12.1 数据汇总

每批清洁验证完成后，QA 应将目视检查、擦拭残留、最终淋洗水残留、清洁剂残留（pH、电导率、TOC、乙醇）、微生物擦拭与淋洗水微生物等全部数据汇总于《清洁验证检验结果汇总表》（附件 4），并注明样品编号、取样点、检验日期、检验人与复核人。

12.2 合格判定原则

·全部取样点/检查项的检测结果均符合 7.11 表 16 规定的可接受标准，判定该批清洁验证合格；

·三个批次均合格，且三批数据之间无显著性差异（同一取样点三批结果的相对偏差≤ 30%，且均不超过限度的 50% 时可不作统计学检验；否则采用趋势图与方差分析评价重现性），判定本次清洁验证合格，现行清洁程序经验证有效；

·第 3 批存放 72 h 后的目视检查与微生物擦拭结果符合标准，确认清洁有效期（CHT）为 72 h；

·任一取样点结果超出可接受标准，或清洁操作参数偏离清洁 SOP，即判定该批不合格，须按 13 章进行偏差调查。

12.3 趋势分析与结论

对三个批次的同一取样点残留量绘制趋势图，观察是否存在逐渐升高或异常波动的趋势。若残留量呈上升趋势但仍在限度内，应在验证报告中提出风险提示，并在年度产品质量回顾中持续关注，必要时增加监测频次或缩短再验证周期。验证结论应明确说明：清洁程序有效、清洁有效期、再验证周期及需要持续控制的要点。

13 偏差与变更管理

验证过程中发生的任何偏离本方案或清洁 SOP 的情况，均应按《偏差管理规程》（SOP-QA-006）进行调查、评估、处理与关闭，并在验证报告中如实记录。

表 29 常见偏差及处理原则

偏差类型	典型情形	处理原则
检验结果超标（OOS/OOT）	擦拭残留、淋洗水残留、微生物或清洁剂残留超出可接受标准	按 OOS 调查程序进行实验室调查与生产调查；确认原因后重新清洁并重新取样验证（至少连续 3 点合格）；必要时重新进行完整验证
清洁参数偏离	清洁液温度、浓度、时间或冲洗遍数不符合清洁 SOP	记录偏差并评估对清洁效果的影响；设备重新清洁并按方案取样；必要时修订清洁 SOP 或增加控制措施
取样操作偏差	取样部位、面积偏差，样品污染、洒漏或超时送检	该点样品作废并重新取样（更换相邻未擦拭部位）；记录偏差并说明原因
时限偏差	待清洁放置时间超过 24 h，或取样在清洁后 24 h 之后进行	评估残留干涸与微生物增殖风险；重新清洁并按方案取样，或按偏差评估结论处理
设备/仪器偏差	清洁过程中设备故障，或检验仪器故障、校验过期	暂停验证，设备/仪器修复并确认后重新进行该批验证
文件与培训偏差	使用的 SOP 非现行版本，或操作人员未经培训	立即停止相关操作，更新文件并完成培训后重新开始；已产生的数据按偏差评估处理
方案变更	需变更取样点、限度、检验方法或清洁程序	按《变更管理规程》（SOP-QA-004）评估与批准，方案升版后方可执行；已完成的验证数据评估是否可接受

14 再验证与回顾

14.1 再验证周期

本次清洁验证合格后，清洁程序的再验证周期为每 3 年 1 次；同时应通过年度产品质量回顾与清洁效果回顾性评价，确认清洁程序处于持续验证状态。

14.2 触发再验证的情形

表 30 触发再验证的情形

序号	变更 / 事件类型	处理要求
1	清洁程序变更（清洁剂种类或浓度、清洁步骤、温度、时间、冲洗水量改变）	须重新进行清洁验证（至少 3 批）
2	新增共线品种，或现有共线品种批量、日剂量、处方发生变化导致限度变更	重新计算限度并重新验证；限度变严时须重新验证
3	生产设备更换、改造或材质变更（产品接触表面积变化超过 10%）	重新计算表面积与限度，必要时重新验证
4	残留标示物、检验方法或可接受标准变更	重新进行方法确认与回收率研究，必要时重新验证
5	清洁有效期（CHT）或待清洁放置时间（DHT）延长	须追加存放时限确认取样（含微生物）
6	连续出现清洁效果偏差、OOS 或交叉污染投诉	立即启动再验证，并评估已放行产品风险
7	分析方法变更导致灵敏度下降	确认定量限仍低于限度的 1/10，否则须优化方法后重新验证
8	定期回顾（每 3 年）到期	按本方案进行周期性再验证

14.3 年度回顾

每年在产品质量回顾中应对以下内容进行回顾：清洁验证状态、清洁相关偏差与 OOS、环境监测数据、共线产品的交叉污染风险评估结论、清洁有效期的执行情况。回顾结论应形成记录，作为再验证周期调整的依据。

15 附件（记录表样张）

附件 1 清洁验证培训记录表

培训主题：氯芬黄敏片生产设备清洁验证方案（YZ-Q-012-E-00）　　培训日期：＿＿＿＿＿　　培训地点：＿＿＿＿＿　　讲师：＿＿＿＿＿

培训内容：1. 本验证方案；2. 各设备清洁 SOP（WS-Z-041-E ~ WS-Z-050-E）；3. 设备清洁验证取样方法（YZ-Q-001-E）；4. 残留量 HPLC 分析方法与微生物限度检查法；5. 偏差与变更管理规程。考核方式：□笔试　□现场操作　合格标准：笔试成绩 ≥ 80 分，操作考核符合 SOP 要求。

表 31 清洁验证培训签到与考核记录表

序号	姓名	部门 / 岗位	考核成绩	是否合格	签名
1	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿
2	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿
3	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿
4	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿
5	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿

附件 2 清洁操作与目视检查记录表

设备编号 / 名称：＿＿＿＿＿　　生产批号：＿＿＿＿＿　　清洁日期：＿＿＿＿＿　　生产结束时间：＿＿＿＿＿　　清洁开始时间：＿＿＿＿＿　　DHT：＿＿＿＿＿ h（应 ≤ 24 h）　　清洁有效期至：＿＿＿＿＿

表 32 清洁操作与目视检查记录表（每批每台设备一页）

步骤	规定参数	实际参数	是否符合	操作人	复核人
1 干式清理	断电挂牌、吸尘	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
2 拆卸	部件编号标识	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
3 预冲洗	纯化水 40 ~ 50 ℃	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
4 清洗剂清洗	1% 碳酸钠，45 ± 5 ℃，10 ~ 15 min	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
5 纯化水冲洗	≥ 3 遍，末道水澄清	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
6 乙醇擦拭/冲洗	75% 乙醇，作用 3 ~ 5 min	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
7 干燥	≤ 65 ℃，无积水	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
8 组装	部件编号一致、密封良好	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
9 密闭挂牌	挂“已清洁”标识，内容完整	＿＿＿＿＿	□是 □否	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
10 目视检查	照度≥ 300 lx；无可见残留、无可见色斑、无异味、无积水	检查结果：＿＿＿＿＿	□是 □否	检查人：＿＿＿	QA：＿＿＿

附件 3 清洁验证取样记录表

表 33 清洁验证取样记录表

样品编号	设备编号	取样部位	取样类型	面积 / 体积	取样时间	取样人	QA 监督
＿＿＿＿＿	ZJ-001	＿＿＿＿＿	□残留 □微生物 □淋洗水	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-002	＿＿＿＿＿	□残留 □微生物 □淋洗水	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-003	＿＿＿＿＿	□残留 □微生物 □淋洗水	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-004	＿＿＿＿＿	□残留 □微生物 □淋洗水	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-005	＿＿＿＿＿	□残留 □微生物 □淋洗水	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-006	＿＿＿＿＿	□残留 □微生物 □淋洗水	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-007	＿＿＿＿＿	□残留 □微生物 □淋洗水	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-008	＿＿＿＿＿	□残留 □微生物 □淋洗水	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-009	＿＿＿＿＿	□残留 □微生物 □淋洗水	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-010	＿＿＿＿＿	□残留 □微生物 □淋洗水	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿
空白对照	／	空白棉签 / 同批纯化水	□残留 □微生物 □淋洗水	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿

附件 4 清洁验证检验结果汇总表

表 34 清洁验证检验结果汇总表

样品编号	取样点	检验项目	可接受标准	检验结果	结论	检验人 / 日期
＿＿＿＿＿	ZJ-001-QD-01-1	马来酸氯苯那敏	≤ 19.96 μg/25 cm²	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-002-QD-02-1	马来酸氯苯那敏	≤ 19.96 μg/25 cm²	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-003-QD-03-1	马来酸氯苯那敏	≤ 19.96 μg/25 cm²	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-005-QD-05-1	马来酸氯苯那敏	≤ 19.96 μg/25 cm²	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-008-QD-08-1	马来酸氯苯那敏	≤ 19.96 μg/25 cm²	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-009-QD-09-1	马来酸氯苯那敏	≤ 19.96 μg/25 cm²	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-00X-QD-0X-L	淋洗水残留	≤ 0.90 μg/mL	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-00X-QD-0X-L	pH 值	5.0 ~ 7.0，差值 ≤ 1.0	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-00X-QD-0X-L	电导率（25 ℃）	≤ 5.1 μS/cm，差值 ≤ 1.0	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-00X-QD-0X-L	TOC	≤ 0.50 mg/L，差值 ≤ 0.10	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-00X-QD-0X-L	乙醇残留	≤ 0.5%（mL/mL）	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-00X-QD-0X-M	需氧菌总数	≤ 100 CFU/100 cm²	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-00X-QD-0X-M	霉菌和酵母菌总数	≤ 100 CFU/100 cm²	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	ZJ-00X-QD-0X-L	需氧菌总数	≤ 25 CFU/mL	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
＿＿＿＿＿	混合样（10 点）	大肠埃希菌	不得检出	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿

附件 5 清洁有效期（72 h）确认记录表

生产批号：261103　　清洁完成时间：＿＿＿＿＿　　追加取样时间：＿＿＿＿＿（间隔 72 h）

存放条件：清洁、干燥后密闭，悬挂“已清洁”状态标识，置于 D 级洁净区。环境监测结果：温度＿＿＿＿＿ ℃，相对湿度＿＿＿＿＿ %□符合　□不符合

表 35 清洁有效期（72 h）确认记录表（第 3 批）

序号	设备编号	目视检查结果	需氧菌总数（CFU/100 cm²）	霉菌和酵母菌总数（CFU/100 cm²）	结论	检验人
1	ZJ-001	□合格 □不合格	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
2	ZJ-002	□合格 □不合格	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
3	ZJ-003	□合格 □不合格	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
4	ZJ-004	□合格 □不合格	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
5	ZJ-005	□合格 □不合格	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
6	ZJ-006	□合格 □不合格	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
7	ZJ-007	□合格 □不合格	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
8	ZJ-008	□合格 □不合格	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
9	ZJ-009	□合格 □不合格	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
10	ZJ-010	□合格 □不合格	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿	□符合 □不符合	＿＿＿＿＿
结论	CHT 确认为：□72 h□其他：＿＿＿ h	评价人 / 日期	＿＿＿＿＿	QA 审核 / 日期	＿＿＿＿＿	＿＿＿＿＿

附件 6 清洁验证报告审批表

表 36 清洁验证报告审批表

报告名称	氯芬黄敏片生产设备清洁验证报告	报告编号	YZ-Q-012-E-00（R）
验证周期	2026-11-02 ~ 2026-12-25	验证批次	261101、261102、261103
验证结论	□ 清洁程序经验证有效，判定合格　□ 存在偏差，判定不合格（详见偏差报告）	清洁有效期	＿＿＿ h
再验证周期	＿＿＿年	建议与改进措施	＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
起草人 / 日期	＿＿＿＿＿ / ＿＿＿＿＿	QA 主管审核 / 日期	＿＿＿＿＿ / ＿＿＿＿＿
QC 经理审核 / 日期	＿＿＿＿＿ / ＿＿＿＿＿	生产负责人审核 / 日期	＿＿＿＿＿ / ＿＿＿＿＿
质量负责人批准 / 日期	＿＿＿＿＿ / ＿＿＿＿＿	生效日期	＿＿＿＿＿

16 参考文件与依据

表 37 参考文件与依据

序号	文件 / 标准名称	版本 / 编号
1	《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）及其附录《确认与验证》	国家卫生部令第 79 号
2	《中华人民共和国药典》四部通则 0101 片剂	2025 年版
3	《中华人民共和国药典》四部通则 0512 高效液相色谱法	2025 年版
4	《中华人民共和国药典》四部通则 0521 气相色谱法	2025 年版
5	《中华人民共和国药典》四部通则 0631 pH 值测定法	2025 年版
6	《中华人民共和国药典》四部通则 0681 制药用水电导率测定法	2025 年版
7	《中华人民共和国药典》四部通则 0682 制药用水中总有机碳测定法	2025 年版
8	《中华人民共和国药典》四部通则 1105 微生物计数	2025 年版
9	《中华人民共和国药典》四部通则 1106 控制菌检查	2025 年版
10	《中华人民共和国药典》四部通则 1107 非无菌药品微生物限度标准	2025 年版
11	《中华人民共和国药典》二部“纯化水”	2025 年版
12	《中华人民共和国药典》二部“地西泮片”	2025 年版
13	国家药品标准（化学药品地方标准上升国家标准）第十一册“氯芬黄敏片”	国家药品标准
14	氯芬黄敏片工艺规程	1102·007-03
15	地西泮片工艺规程	TS-MMD003-00
16	质量风险管理规程	SOP-QA-011
17	偏差管理规程	SOP-QA-006
18	变更管理规程	SOP-QA-004
19	设备清洁验证中取样方法	YZ-Q-001-E
20	棉签擦拭回收率研究报告	YZ-Q-005-E-03
21	马来酸氯苯那敏残留量 HPLC 分析方法确认报告	YZ-Q-006-E-03
22	地西泮片生产设备清洁验证方案	YZ-Q-011-E-00