GuideGxP创始人结合2026年FDA警告信分析检查员对OOS调查文件的关注点

作者：Aldo Xhango，GuideGxP 创始人

读够了 FDA 警告信，就会浮现出一种与实验室技术关系不大的模式。检查员很少引用一次执行得很糟糕的复测。他们引用的是没有人以书面形式说明理由的复测。

法规条文很短。21 CFR 211.192 要求对任何无法解释的差异或任何批次不符合其质量标准的情况进行彻底调查，无论该批次是否已放行，并要求将结论和后续措施记录下来。¹ FDA 关于不合格（OOS）检验结果调查的指南阐述了该机构如何评估此类调查。² 这两份文件都不要求文辞优雅。它们都要求你展示你的推理过程。

以下是检查员从你的文件中逐阶段重建出的推理过程，以及 2026 年执法中显示其失效的三个环节。

引用中的模式

在 2026 年 4 月致一家美国制造商的一封警告信中，该公司获得了一个不合格的微生物计数，无法通过其合同实验室鉴定出真菌菌种，在没有证据的情况下断定污染发生在操作、运输或检验过程中，随后凭借重新取样使不合格结果无效并放行了该批次。³ 同一封信还描述了含量偏低的效价测定中两个稳定性结果，凭借重新取样数据被判定无效，既未识别出实验室差错，也未记录任何理由。

2026 年 6 月致韩国一家制造商的一封信记录了更为蓄意的做法。在调查一种未知杂质时，该公司使用标记为待处置的玻璃器皿制备了第二份样品，以使其模仿原始不合格样品。该样品通过了，公司便以这一通过的假设检验作为其判定原始结果无效的依据。⁴

2026 年 5 月致一家欧洲无菌产品制造商的一封信则走了第三条路：调查是存在的，但缺乏充分的科学理由来支持其所确定的根本原因，且相关数据未同步记录。⁵

警告信是一面不完美的镜子。它们展示的是其他场所出了什么问题，而不是你的场所哪里做得好，而且它们到来时结果已经众所周知。它们也是唯一公开的记录，显示检查员在没有任何人在场解释的情况下冷读一份文件后得出了什么结论，这使它们成为行业内最接近评分标准的东西。

三个场所，三种产品，一个缺陷。在每一个案例中，结论都先于证据到来，而文件无法证明并非如此。

第一阶段：在判定任何结果无效之前必须存在什么

实验室调查不是寻找丢弃该数据的理由。它是对一个已陈述假设的检验，而且顺序很重要：假设在先，检验在后，结论最后。²

在初始结果可以被搁置之前，记录中应当包含四样东西：

• 一份关于出了什么问题的书面假设，具体到可以被证伪
• 可归因原因的证据，而不是其可能性
• 分析员实际完成的检查表，而不是随程序归档的空白版本
• 由分析员和主管在工作尚新鲜时进行的复核，而不是数周后当批次决定到期时再重建。

“分析员可能出错了”是一个假设。只有当记录中有某些内容支持它时，它才会成为一项发现：断裂的色谱柱筛板、设置错误的波长、用错误储备液配制的稀释液。缺少这些，结果就成立，调查继续推进。

2026年4月的信函是最清晰的例证。无法鉴定的菌种不是实验室污染的证明。它是一个未决问题，而企业以假设将其关闭。³

进入第二阶段的关键决策点

这是大多数记录中最薄弱的环节，因为正是在这一点上，实验室将问题移交给质量部门，文书也随之易手。

仅凭文件就必须能够回答三个问题：

• 是什么触发了升级，以及何时触发
• 哪项检测计划获得批准，由谁批准，以及是否在任何复检开始之前批准
• 在此期间样品是如何受控的，包括由谁持有以及经历了什么。

质量部门不能通过批准计划然后退居一旁来履行其职责。如果复检通过且从未发现可归因原因，调查并不以通过告终。它以一个批次决定告终，而这个决定必须以书面形式论证，同时面对原始结果可能如实反映情况的现实可能性。那一段——解释企业为何认为第一个数值不代表该批次的那一段——是文件中缺失最频繁的一段。

检测计划是最常事后补写的部分。它应规定复检次数、执行复检的分析员、可接受标准，以及关键的是，如果复检通过企业将怎么做。一个只描述通过路径的计划不是计划，而是期望。韩国的案例显示了当计划被设计为产生特定答案时会发生什么：复检变成了排练而非检测。⁴

取平均、离群值与重新取样

这是不合格结果悄然消失的三个地方。

当程序将平均值定义为报告结果时，取平均是正当的；当用它来以合格值稀释不合格值时，则是不正当的。如果取平均掩盖了质量标准本应检测出的变异性，那么平均值就不是结果；它是检查员将要求逐一查看的各次结果的汇总。²

离群值检验的作用范围很窄。它们可以支持对微生物学测定的调查，因为那里变异性是预期之中的，但它们不能仅凭统计学理由使化学测定结果无效，也不能追溯适用。如果该检验在结果出现之前未在程序中列明，那么事后就不能使用。²

重新取样是三者中被滥用最严重的。只有当原始样品可证明不适用时——容器错误、完整性受损、有记录的处理错误——它才站得住脚。作为第二意见则站不住脚。FDA在2026年4月明确提出了这一论点的微生物学版本：污染可能并非均匀分布，因此第二份通过的样品对第一份样品所来自的批次说明不了任何问题。³

作为ALCOA+链条的OOS记录

实验室记录必须包含源自所有已执行检测的完整数据。⁶“完整”是关键词，正是它使OOS文件成为数据完整性发现而非调查发现。

可归因、清晰、同步、原始、准确——加上实践中补充的完整、一致、持久和可获取——这不是贴在实验室墙上的海报。它是让第三方能够重建你的决定的一组属性。⁷ 可归因回答的是谁做的决定。同步回答的是何时做的，而它是最先崩塌的属性：在批次发运三周后才签署的审核，无论结论怎么写，都会告诉读者事件的先后顺序。原始回答的是仪器实际产生了什么，在任何人将其转录进汇总表之前。

2026年5月的欧洲案例正是围绕这一点：调查是做了，但调查背后的数据并未随着工作的进行而被记录，企业无法说明哪些结论建立在哪些观察之上。⁵

对你自己的文件做一个测试。两年后，一位从未见过你的分析员的审核者打开这份记录。这个人能否在不问任何人任何问题的情况下，重建出检测了什么、假设了什么、发现了什么、谁做的决定以及何时做的？如果答案依赖于机构记忆，那么这份文件今天就是不完整的。

一个可以直接套用的报告结构

下面的结构承载了检查员所要求的证据，按照问题提出的顺序排列。每个标题后面是它下面必须包含的内容。

1. 事件描述——结果、质量标准、方法、分析员、日期和时间。
2. 即时评估——在触碰任何东西之前检查了什么，包括系统适用性以及样品和对照品的完整性。
3. 所检验的假设——每个假设、针对它所做的检验以及结果，包括失败的假设。
4. 可归因原因——证据，或明确声明未发现可归因原因。后者是正当的结果，也是比一个牵强的第一种结果更强的记录。
5. 第二阶段计划——经批准的计划、批准日期和签名，以及预先确定的结果处理方式。
6. 结果与统计处理——每一个单独的值，任何取平均或剔除离群值的决定都要对照授权该做法的程序加以论证。
7. 批次影响与范围——其他可能受影响的批次、其他产品和其他分析员，以及划定该边界的依据。
8. 质量部门决定——处置结果、由谁做出，以及用一段非专业人士也能看懂的话说明理由。
9. 纠正和预防措施（CAPA）及有效性——改变了什么，以及企业将如何知道它起了作用。

这一切都不需要新系统。它需要的是在事情发生的当下，由做这件事的人把推理写下来，并保存在下一个读者能找到的地方。这就是这门学科的全部，也是检查员读一读的调查与检查员引用的调查之间的区别。

参考文献：

1. 21 CFR 211.192，生产记录审核。美国政府出版局，联邦法规电子版。
2. Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production — Level 2 Revision, Guidance for Industry，美国食品药品监督管理局，2022年5月。https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/investigating-out-specification-oos-test-results-pharmaceutical-production-level-2-revision
3. 警告信，Medical Products Laboratories, Inc.，CMS #721916，美国食品药品监督管理局，2026年4月9日。https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/medical-products-laboratories-inc-721916-04092026
4. 警告信，Huons Co., Ltd.，CMS #724650，美国食品药品监督管理局，2026年6月15日。https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/huons-co-ltd-724650-06152026
5. 警告信，Pharmathen International S.A.，CMS #723680，美国食品药品监督管理局，2026年5月27日。https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/pharmathen-international-sa-723680-05272026
6. 21 CFR 211.194(a)，实验室记录。美国政府出版局，电子版联邦法规汇编。
7. 《数据完整性与药品CGMP合规：问题与解答》，行业指南，美国食品药品监督管理局。https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/data-integrity-and-compliance-drug-cgmp-questions-and-answers

关于作者：

Aldo Xhango 是 GuideGxP 的创始人，该机构是一家独立出版方，为制药质量团队出版操作性 GMP/GxP 指南和标准操作规程。他的作品发布于 www.guidegxp.com，可通过 [email protected] 与他联系。