FDA 药品质量办公室发布 MAPP 5018.3，规定 ICH Q12 既定条件的实施评估流程
MAPP 5018.3 Implementation of Established Conditions as Described in ICH Q12
FDA 药品质量办公室发布 MAPP 5018.3，说明 OPQ 评估人员如何评估 ICH Q12 下的拟议既定条件（ECs）及其报告类别。该 MAPP 于 2024 年 11 月 29 日生效，适用于 CDER 和 CBER 监管的 NDA、BLA、ANDA 及其补充申请。
该 MAPP 说明了 OPQ 评估拟议既定条件及其报告类别的内部流程，可帮助读者了解 ICH Q12 在美国监管体系中的落地安排。
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政策与程序
药品质量办公室
ICH Q12 所述既定条件的实施
目录
目的 ...........................................................................1
背景 ................................................................1
政策 ..............................................................................3
职责 ........................................................5
程序 ..................................................................7
参考文献.................................................................19
生效日期 .........................................................20
变更控制表.......................................21
目的
本 MAPP 将帮助药品质量办公室（OPQ）的工作人员对拟定的既定条件（EC）及相关报告类别进行评估，并在适当情况下，与合规办公室/生产质量办公室（OC/OMQ）合作，对已批准的 EC 进行重新评估。
背景
EC 的概念——具有法律约束力的信息，“被认为对保证产品质量是必要的”——在国际人用药品技术要求协调理事会（ICH）行业指南 Q12《药品生命周期管理的技术与监管考虑》（ICH Q12）及其附件（2021 年 5 月）中有所概述。1 本 MAPP 与行业指南草案 ICH Q12：FDA 监管产品的实施考虑（ICH Q12 实施指南，2021 年 5 月）2 协同运作，后者支持 ICH Q12 在美国监管体系内的实施，同时与内部程序文件《ICH Q12 实施计划》协同运作，该计划设立了 OPQ 的 Q12 既定条件协调委员会（ECCC）和 Q12 评估实施团队（Q12AIT）。
1
我们定期更新指南。如需指南的最新版本，请查阅 FDA 指南网页 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents。
2
该指南定稿后，将代表 FDA 对该主题的当前思考。
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ICH Q12 提供了一个框架，以更可预测和高效的方式促进批准后化学、
生产和控制（CMC）变更的管理。ICH
Q12 包含监管工具和使能要素及相关指导原则，应
能增强业界管理批准后变更的能力，并提高业界与监管机构之间的透明度，
从而支持创新和持续
改进。ICH Q12 实施指南通过阐明其工具和使能要素如何在美国监管体系内实施，对 ICH Q12 形成补充。
ICH Q12 和 ICH Q12 实施指南适用于作为 NDA、BLA、ANDA 及其补充申请标的的原料药和
制剂 3，这些申请由药品评价与研究中心（CDER）和
生物制品评价与研究中心（CBER）监管。它们也适用于 CDER 和
CBER 监管的、含有器械组成部分且作为
NDA、BLA、ANDA 及其补充申请标的的组合产品 4。
所有批准后 CMC 变更必须按照现行药品生产质量管理规范（CGMP）要求进行管理。对 EC 的任何变更均在
PQS 下管理，并需要向 FDA 提交（PAS、CBE-30 或 CBE-0 补充申请，或年度
报告）。5 这与 21 CFR 314.70(a)(1)(i)、314.97(a) 和
601.12(a)(1) 中的法规一致。尽管这些法规未明确说明什么构成 EC，
但它们确实规定了基于风险的变更报告范式。此外，FDA 指南
文件就如何报告广泛的批准后变更提供了建议。6
法规中的基于风险范式和这些相关
指南文件中的建议一直是申请人确定申请中哪些要素通常会被视为 EC 的依据。应用与 EC 相关的 ICH Q12 工具
为申请人提供了机会，使其能够明确其申请中的产品、
生产工艺、设施和设备以及控制策略的哪些要素被视为
EC，因此变更时需要报告。
所有申请都包含 EC 和支持性信息的组合。支持性
信息不被视为 EC，但提供该信息是为了分享有关药物
开发和生产的信息，并为拟议 EC 及其报告类别提供背景和依据。在整个产品生命周期中获得的知识（包括
原料药和制剂的药学开发与表征以及平台知识）是
识别哪些要素属于 EC、哪些要素属于支持性信息的依据。
根据 ICH Q12 提出 EC 和报告类别完全是自愿的。如果未提出具体 EC，
则无需进行针对 EC 的特定评估；该申请的 EC 将是 FDA 基于基于风险范式通常视为 EC 的那些要素，
3
就本 MAPP 而言，原料药和制剂包括生物原料药和
生物制剂。
4
见 21 CFR 3.2(e)。
5
PAS=事先批准补充申请，CBE=变更即刻生效。
6
有关涵盖批准后变更的指南文件，见本 MAPP 的参考文献部分。
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21 CFR 314.70、314.97 和 601.12 中规定的报告变更，以及指南中
关于批准后变更的建议（例如，参见参考文献部分中的批准后变更
指南，包括与放大和批准后变更（SUPAC）相关的指南）。7 如果申请人提出了具体的 EC，但未
指定对这些 EC 的批准后变更的报告类别，则报告类别被视为
法规所规定且指南所建议的类别。8
申请人可以：
• 在原始申请或补充申请中指定应被视为 EC 的要素。9
这些要素可能不同于法规所规定且指南所建议的
通常被视为 EC 的要素。
• 为 EC 的变更提出与法规和指南一致的
报告类别。
• 为 EC 的变更提出与法规所规定且指南所建议的类别
不同的报告类别。
政策
• OPQ 评估团队在评估包含 EC 提案的原始申请和补充申请时，
将落实 ICH Q12 和 ICH Q12 实施指南（一旦定稿）中的科学和
监管概念。
• 评估人员将在具体申请的背景下评估 EC（例如，同一药品的
不同申请中，被视为 EC 的工艺参数可能不同）。
• EC 不得与 CGMP 要求相冲突（例如，申请人提出放弃
确定药品是否符合要求所必需的实验室活动
7
由于指南文件不具有强制性，申请人在每种情况下都可以选择遵循
法规，同时采取与指南建议不同的方法，并解释其偏离
指南的做法将如何满足适用的法律要求。
8
在本 MAPP 全文中，当我们使用“法规所规定且指南所建议”（及类似表述）时，
我们指的是背景部分中讨论的具体法规和指南文件。
9
EC 可以在事先批准的生产或有效性补充申请中提出，因为这些提交类型在
《处方药使用者付费法案》（PDUFA）和《生物类似药使用者付费法案》（BsUFA）承诺
函中有定义，或者在 PAS 中提出，如《仿制药使用者付费修正案》（GDUFA）承诺函中所定义。为
便于参考，本 MAPP 使用 PAS 来指代这些补充申请。PDUFA、BsUFA 和 GDUFA
承诺函可通过 FDA 使用者付费计划网站获取，网址为 https://www.fda.gov/industry/fda-
user-fee-programs。
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最终质量标准，包括每种活性成分的标识和规格，
在其放行之前）。
• 如果 ECs 是在申请修订中提出的，FDA 可能将该
修订视为重大修订（《处方药使用者付费法案》(PDUFA) 或
《生物类似药使用者付费法案》(BsUFA)）10 或非请求修订（《仿制药
使用者付费修正案》(GDUFA)）。11
• 审评人员将评估拟议 ECs 中要素的纳入或排除，以及
这些要素（如拟议）上市后变更的报告类别。
拟议 ECs 可适用于申请的整个 CMC 部分（模块 3：
质量）或模块 3 中提供的特定信息子集（例如，针对
电子通用技术文档 (eCTD) 第 3.2.S 节，或针对 eCTD 第
3.2.P.3.3 节）。
• 审评人员将遵循本 MAPP 处理以下相关事项：
o ECs 的位置和报告类别。
o ECs 的具体评估考虑：EC 识别和论证
以及与药物主文件 (DMFs) 中的原料药、组合产品的器械
组成部分、生产工艺和
分析方法相关的 ECs。
o 对拟议报告类别的评估。
o 向申请人提出的补充信息或修改请求。
o 关于设施和 PQS 评估的考虑，以支持 EC 和
报告类别评估。
10
FDA 决定是否审评某项修订，以及该修订是否应延长审评时钟，
基于确定完成全面审评的最有效路径，该审评解决申请缺陷，并在可能时，
导向首轮批准。参见行业指南草案《新药申请和生物制品许可申请的
良好审评管理原则和实践》(2018 年 9 月)。当最终确定时，本指南将代表 FDA 对此主题的当前思考。
11
非请求修订是包含 FDA 未要求信息的修订，但不需要科学评估的常规或
行政修订除外。非请求修订将根据其内容分类为重大或轻微。FDA 通常
接受在审评周期内提交的非请求修订，并调整申请的目标日期。然而，如果
学科评估几乎完成，且 (1) 提交的修订包含大量需要评估的新信息，或
(2) 修订在相关评估完成后提交，且正在准备信息请求、学科审评函或完整回复函
时，FDA 可能推迟评估，因为在这些时间提交修订会导致评估效率低下。参见行业指南
《ANDA 提交——根据 GDUFA 对简化新药申请的修订》(2018 年 7 月)。
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o 关于原始申请和补充申请中 PAI 和 PLI 的考虑事项，涉及拟定 EC 和报告类别。
o 申请行动。
o 在 OAI 设施分类后与已批准 EC 相关的上市后活动。 12
职责
• 来自项目与监管运营办公室（OPRO）的监管业务项目经理（RBPM）将：
o 检查提交材料中拟定的 EC（即封面函和 eCTD 第 3.2.R 节），或对已批准 EC 的变更。
o 请求额外的 OPQ 成员（质量监督办公室（OQS）评估员以及来自 ECCC 和 Q12AIT 13 的额外评估团队成员）加入 OPQ 评估团队。
o 根据需要安排与 EC 评估相关的团队会议。
o 管理与申请人就 EC 的沟通。 14
• 来自产品品质评估办公室（OPQA）I、II 或 III（取决于申请类型）以及药品生产评估办公室（OPMA）的评估员将：
o 检查提交材料中拟定的 EC（即封面函和 eCTD 第 3.2.R 节）。
o 评估 EC 和报告类别（如拟定），以确定是否批准该申请。
12
根据合规计划 7356.002 药品生产检查或合规计划 7356.843 上市后检查进行的检查，若被分类为 OAI，可能需要进行本 MAPP 中所述的与已批准 EC 相关的上市后活动。
13
有关说明，请参见 OPQ-SOP-0046。另请参见 ICH Q12 实施计划，其中描述了 ECCC 和 Q12AIT 成员在促进对拟定 EC 申请的评估中的角色和职责。
14
在本 MAPP 全文中，当评估团队向申请人请求信息或变更时，沟通通过 OPRO RBPM 进行。
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o 遵循四部和声的概念，15 份关于修订或补充信息及缺陷请求的信息请求和完整回复（CR）函的草案语言。
o 不迟于周期中点，告知 OQS 评估员哪些工厂实施 EC 或报告类别将比法规所规定并在指南中建议的提供更大的上市后监管灵活性。在评估 EC 和报告类别的可批准性时，使用 OQS 评估员关于实施 EC 的工厂的 PQS 的意见。
o OPMA 评估员还将：
当 OPMA 正在评估原始申请或补充申请时，告知检查与调查办公室（OII）被评估的工厂拟实施 EC。16
在需要时（例如 OAI），就工厂合规状态和整改情况咨询 OC/OMQ。
• OQS 评估员将：
o 确认提交材料通过 FDA 机构标识符（FEI）编号标明将实施 EC 的工厂，并与 OPRO 的 RBPM 协调，就工厂标识向产品生命周期管理（PLCM）文件发出任何必要澄清的信息请求。
o 通过评估与 PQS 有效性相关的已完成检查的信息（包括工厂的变更管理操作），进行 PQS 和工厂 17 评估。
o 视情况向 OPQA I、II 或 III 及 OPMA 评估员提供关于 PQS 有效性的反馈，以及 PQS 是否可能有能力管理拟议的 EC 和相关报告类别。
o 在需要时（例如工厂合规状态为 OAI），就工厂合规状态和整改情况咨询 OC/OMQ。
15
参见 MAPP 5016.8 Rev. 1《在质量相关评估沟通中使用四部和声》（2023 年 9 月）。
16
OPMA 评估员在评估 NDA/ANDA 上市后提交材料中指定的生产工厂时，应遵循内部 MAPP 4151.11《OPQ 设施评估管理——NDA/ANDA 上市后提交材料》（2023 年 2 月）。
17
适用于 OPMA 未被指派执行设施评估的那些补充申请。
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o 记录关于是否支持该申请行动的评估与结论，以及 ICH Q12 和 ICH Q12 实施指南中监管灵活性/工具的使用情况。
• OC/OMQ 工作人员将：
o 视情况回应来自 OQS 或 OPMA 的咨询，内容涉及设施的 OAI 分类、相关整改措施，以及该设施有效管理变更的能力。
o 在设施被 OAI 分类后，就与已批准 EC 相关的上市后活动与 OPQ 协作。
程序
EC 的位置与报告类别
相关 OPQ 办公室：OPRO；OPQA I、II 或 III；OPMA；OQS
1. OPRO RBPM 和审评员通过以下内容的存在来识别申请人何时提出了具体的 EC：(1) 申报资料封面函中的声明，以及 (2) 申报资料 eCTD 第 3.2.R 节中的声明，或包含 PLCM 文件（见 ICH Q12 实施指南第 II.C.1 节）。
2. 当提出 EC 时，OPRO RBPM 请求 ECCC、Q12AIT 和 OQS 的成员加入 OPQ 评估团队，然后安排团队会议。
3. 审评员检查 PLCM 文件（应位于 eCTD 第 3.2.R 节），以获取申请人提出的具体 EC 清单、其相关报告类别、其科学依据的 eCTD 位置，以及将实施这些 EC 的生产设施（按 FEI 编号）。当使用 PACMP 来建立 EC 或修订已批准的 EC 时，审评员咨询 ECCC。
4. 如果申请人提出一组有限的 EC（例如，针对生产工艺中的单个单元操作），审评员考虑申请人是否在适用的 eCTD 节中列出了所有 EC（例如，针对该单个单元操作）。如果申请人未在适当的 eCTD 节中包含声明，确认未提出 EC 的那些单元操作的变更将按照法规和指南建议进行报告，18 评估团队要求申请人确认该声明的准确性，并更新 PLCM 文件以使其清晰。
18
见脚注 7。
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5. 如果申请人在 PLCM 文件中提出一个通用报告类别，例如
“通知”，评估团队要求申请人提交一份修订后的 PLCM 文件，提供
充分信息以指明符合 21 CFR
314.70 或 21 CFR 601.12 的具体提交类型（即 PAS、CBE-30、CBE-0 或年度报告）。
6. 如果申请人提出了具体的 EC 但未提出具体的报告类别，
且未说明对已识别 EC 的批准后变更将
按照法规和指南中的建议进行报告，19 评估团队
向申请人索取此信息。
7. 如果 PLCM 文件未通过 FEI 编号明确标识将实施
特定 EC 的设施，评估团队向
申请人索取此信息。
EC 的具体评估考虑事项
EC 识别与论证的评估 相关 OPQ 办公室：OPQA I、II 或 III；OPMA；OQS
1. 不迟于周期中点，当 EC
或报告类别将提供比法规所示和指南建议更多的批准后监管灵活性时，
审评员将设施情况告知 OQS 审评员。
2. 如果针对已上市产品提出 EC，审评员可识别迄今提交的
申请中不符合当前质量期望的某些方面（例如，
产品标准未包含应受控制的特定杂质）。
如果不符合当前质量期望，评估团队可
要求申请人更新申请中与
所提议 EC 相关的那些方面。
3. 审评员确认 EC 与 CGMP 要求不冲突。
4. 在确定申请人提出的具体 EC 和报告类别是否
适当时，审评员考虑申请人的科学论证以及
OQS 提供的关于将实施 EC 的设施 PQS 的信息：
a. 论证应描述申请人如何识别拟作为
EC 的参数或属性，以及为何其他通常被视为
EC 的参数或属性（考虑法规和指南中的建议）未被如此对待。
19
同上。
来源办公室：药品质量办公室
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b. 论证应说明申请人为何确定有必要（或没有必要）对相关参数或属性进行控制，以确保产品质量。
c. 论证可基于开发研究、来自类似产品开发或生产的先验知识、商业化生产经验（针对已获批产品）、科学原理，或上述各项的组合。对于与生产工艺相关的 EC，请参见下文的其他考虑因素。
d. 申请人可使用先前就同一申请向 FDA 提交的信息，来支持其对 EC 的论证。PLCM 文件应包含支持 EC 论证所在位置的提交序列号和 eCTD 位置。
e. 生产场地应具备有效的 PQS，且应能够管理变更（参考 ICH 行业指南 Q10《药品质量体系》（2009 年 4 月）中的原则）。
DMF 中原料药或容器密闭系统的 EC 评估 20
相关 OPQ 办公室：OPQA III、OPMA
当原料药相关信息通过引用 II 型 DMF 纳入申请时，FDA 可批准作为申请一部分提出的与原料药相关的拟定 EC。此外，当容器密闭系统相关信息包含在 III 型 DMF 中时，FDA 可批准作为申请一部分提出的容器密闭系统拟定 EC。在此类情况下，申请人需要从 DMF 持有人处获得足够的信息，以论证申请中拟定的 EC 及其报告类别。
1. 审评员结合最终药品及其使用条件（例如给药剂量、给药途径）评估原料药 EC 的论证及报告类别。
2. 审评员查阅 DMF，以获取原料药 EC 及报告类别的相关论证。
3. 审评员审查每份 DMF，并确保在引用多份 DMF 以支持原料药拟定 EC 时提供了适当的论证。
20
在较少见的情况下，即药品相关信息通过引用 II 型 DMF 纳入时，也适用类似方法。请注意，生物制品的原料药、原料药中间体和药品信息不适合纳入 II 型 DMF；此类信息必须放在申请中（见 21 CFR 601.2(g)）。
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组合产品中器械组成部分的EC评估
相关OPQ办公室：OPQA I、II或III；OPMA
1. 评估人员在评价拟定的EC和产品的报告类别时，将药械组合产品作为一个整体考虑，包括各组成部分的作用和相互作用。
2. 评估人员遵循常规程序，视情况启动与器械与放射健康中心（CDRH）的咨询，由CDRH对与器械组成部分相关的EC进行评估。更多信息参见ICH Q12实施指南第II.C.4节和附录A。
生产工艺的EC评估
相关OPQ办公室：OPMA；OPQA I、II或III
1. 评估人员通常期望将单元操作及其顺序作为生产工艺的EC提出。
2. 评估人员评价为生产工艺提出的EC是否为确保产品质量所必需的输入（例如，工艺参数、来料属性）和输出（例如，过程控制、属性测量）。
3. 评估人员考虑申请人的开发方法、产品和工艺知识以及整体控制策略的相关要素。评估人员确保拟定的EC与所提供的论证相称（例如，在基于性能的方法中，EC可主要侧重于控制工艺输出而非工艺输入）。
4. 对于工艺参数，21评估人员在申请中评价以下信息，这些信息解释了申请人如何识别EC（另见ICH Q12中图1的决策树）：
a. 申请人的初始风险评估，该评估基于通过已执行研究获得的知识和先验知识的应用，以识别哪些工艺参数可能影响产品质量。
b. 申请人的关键性评估，该评估确定工艺参数可能对产品质量产生影响的程度。关键性评估应考虑危害的严重程度，以及所研究的范围是否充分涵盖了EC中有意义且预期的变异。关键性不应仅因参数的严格控制而被最小化。
21
根据ICH Q12，关键工艺参数以及无法合理排除对产品质量产生影响的其他工艺参数应被识别为EC。
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分析方法的ECs评估
相关OPQ办公室：OPQA I、II或III；OPMA
1. 审评员确定与分析方法相关的ECs是否包含确保该方法性能的要素，并确保拟定的ECs与所提供的论证相称。
2. 审评员在确定拟定ECs及其报告类别的适当性时，考虑申请人对方法参数与方法性能之间关系的理解、方法复杂性以及控制策略。
拟定报告类别的评估
相关OPQ办公室：OPQA I、II或III；OPMA
1. 审评员确认拟定报告类别是基于风险评估所论证的风险水平确定的，或者与21 CFR 314.70或601.12中定义的报告类别相称。申请人可能针对EC的特定、独特变更提出不同的报告类别，这应考虑到风险评估的结果。例如，申请人可以证明，更改工艺参数范围某一端时对质量的风险高于另一端，因此，对该范围任一端变更的报告类别可能不同。
2. 当报告类别与21 CFR 314.70或601.12不一致时：
a. 审评员评估申请人对拟定报告类别的论证，同时考虑申请人对与更改EC相关的产品质量潜在风险的评估，以及其对产品、工艺和整体控制策略的理解（见ICH行业指南Q9(R1)质量风险管理（2023年5月））。
b. 审评员确保对EC变更拟定报告类别的论证涉及对相关ECs可能必要的同步变更的风险。
3. 当拟定报告类别与21 CFR 314.70或601.12一致时，审评员无需继续评估报告类别的论证。
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关于对拟定的 EC 或报告类别提出补充信息或修改请求
相关 OPQ 办公室：OPRO；OPQA I、II 或 III；OPMA；OQS
1. 如果申请人提出的 EC 或报告类别没有充分的论证依据，评估团队应遵循四部分协调一致的理念，向申请人发出信息请求或缺陷函（视情况而定，需考虑审评流程所处的阶段），要求申请人提供此类论证依据。 22
2. 如果申请人对特定 EC 的论证依据不清晰，评估团队应要求申请人对被确定为 EC 的某些参数或属性与未被确定为 EC 的参数或属性提供进一步的论证依据（需考虑法规及指南中的建议）。
3. 如果评估人员不同意在拟定的 EC 子集中缺少某一参数或属性，评估团队应要求申请人修订 PLCM 文件，以纳入缺失的 EC。在请求中，评估团队应解释为何该参数或属性应作为 EC，以及为何申请人将其排除的论证依据不充分。
4. 如果评估人员不同意某一拟定 EC 中所提议的灵活性（例如，参数范围过宽），评估团队应向申请人发出信息请求，要求其提供支持所提议灵活性所需的补充信息，或要求修订该拟定 EC。
5. 如果申请人将支持性信息定义为 EC，评估团队可要求申请人将此类信息从拟定的 EC 中移除。
6. 如果报告类别具有适当的科学论证依据，但 PQS 评估发现该设施管理变更的能力存在疑虑，评估团队应向申请人发出信息请求，要求将报告类别修改至与法规及指南中的建议相称的水平。未解决的 PQS 缺陷导致无法实施更灵活的报告类别，或申请人未适当修订报告类别的，可能被视为缺陷。
7. 评估团队必须认定申请人拟定的 EC 和报告类别可接受，方可建议批准该申请。 23 如果在审评周期内与申请人的沟通未能解决与
22
参见 ICH Q12 实施指南第 II.C 节：既定条件。
23
根据 21 CFR 314.125(b)(1)、314.127(a)(1) 和 601.2(d)，如果未建立适当的控制措施以保持质量（NDA/ANDA）或安全性、纯度及效价（BLA），FDA 可拒绝批准申请。因此，未能提供适当控制措施以保持质量或安全性、纯度及效价的 EC 或报告类别，是发出 CR 函的理由。
发起办公室：药品质量办公室
生效日期：2024 年 11 月 29 日 第 12 页，共 21 页
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MANUAL OF POLICIES AND PROCEDURES
CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH MAPP 5018.3
proposed ECs or reporting categories, the assessment team communicates its
outstanding concerns to the applicant as deficiencies in a CR letter. 24
Considerations Regarding the Facility and PQS Assessment in Support of EC and
Reporting Category Assessment
Relevant OPQ offices: OQS, OPMA
1. OPQ assessors conduct a facility evaluation by assessing information from completed
inspections related to CGMP compliance and they evaluate PQS 25 effectiveness for
facilities that will implement and manage ECs and associated reporting categories
listed in the PLCM document.
a. For original applications and supplements where OPMA is assigned to perform
the facility assessment:
i. OPMA assessors conduct an initial facility evaluation for facilities listed in
the PLCM document where ECs are to be implemented and inform the
assessment team no later than the facility target date if:
a) Any facility where ECs are to be implemented is not CGMP compliant.
b) The compliance history shows a trend of CGMP noncompliance (e.g.,
OAI to Voluntary Action Indicated (VAI) in the last 5 years or a history of
recommended OAI downgraded to VAI).
ii. OQS assessors conduct a PQS assessment 26 for those facilities where ECs or
reporting categories proposed by the applicant are more flexible than 21 CFR
314.70 or 601.12 and current postapproval change guidance. 27 OQS assessors
inform the assessment team if they have concerns with the PQS that should be
considered as the team assesses the appropriateness of ECs and reporting
categories.
a) One example of an issue that may raise concerns about the facility’s
ability to implement proposed flexibilities for ECs is a demonstrated lack
of data integrity.
24
Action letters sent to the applicant should contain template language specific to ECs.
25
Though implementation of ICH Q10 is not a CGMP requirement, ICH Q12 states that an effective PQS as
described in ICH Q10 is essential to support implementation of ICH Q12.
26
This involves assessing information from completed facility inspections and assessments (such as remote
regulatory assessments). Regarding ICH Q10 enablers and PQS elements, see appendix 2 of ICH Q12 for
principles of change management and attachment B of compliance program 7356.002—Drug Manufacturing
Inspections for examples of indicators of an advanced PQS.
27
See footnote 6.
Originating Office: Office of Pharmaceutical Quality
Effective Date: 11/29/2024 Page 13 of 21
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MANUAL OF POLICIES AND PROCEDURES
CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH MAPP 5018.3
b) Examples of issues that may raise concerns about the facility’s ability to
implement proposed flexibilities for reporting categories include, but are
not limited to, (i) identified hazards and their associated risks or
postapproval changes for drugs manufactured at the facility that have not
been evaluated through the facility’s change management procedures, and
(ii) failure to follow established change management procedures.
c) If there is uncertainty about a facility’s PQS (e.g., incomplete information
about certain aspects of a facility’s PQS relevant to ICH Q10), this should
not, on its own, limit the ability to establish ECs or grant requested
flexibility with reporting categories that are scientifically supported.
b. For supplements where OPMA is not assigned to perform the facility assessment,
OQS assessors conduct both the initial facility evaluation and a PQS assessment.
When a new facility is proposed to be added to an application with previously
approved ECs and OQS identifies concerns regarding the PQS at the new facility,
the assessment team considers the impact of those concerns on the approvability
of requested flexibility with reporting categories as applied to that facility.
2. When there are residual PQS risks or pending CGMP compliance remediation actions
that may affect change management following an OAI-to-VAI classification of the
facility, OPMA or OQS assessors should consult OC/OMQ for further information on
these risks or remediations and incorporate this information into their assessment as
needed.
3. OPMA and OQS assessors document assessments in their respective discipline
templates.
Considerations Regarding PAIs and PLIs for Original Applications and Supplements
With Proposed ECs and Reporting Categories
Relevant OPQ office: OPMA
1. OPMA assessors do not request or initiate a PAI or PLI solely because of uncertainty
about the PQS’s ability to support ICH Q12 implementation or because an applicant
is proposing ECs or reporting categories that differ from regulations and as
recommended in guidance.
2. If a PAI or PLI has been initiated per normal practices for a facility that will
implement proposed ECs, OPMA assessors share knowledge of the proposed ECs
with the inspection team. The inspection team follows compliance program
7346.832—Preapproval Inspections 28 to assess the following:
28
Coverage of objective 4 helps FDA’s decision-making related to the facility’s effectiveness in developing
new products and implementing changes within a facility. Objective 4 provides an opportunity for investigators
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a. Integrity of development studies at the facility that support relevant ECs.
b. Ability of the facility to manage changes. 29
3. OPMA assessors evaluate inspection findings and share relevant inspection
information related to proposals for ECs and reporting categories in the application
with the assessment team to be considered in the assessment of ECs and reporting
categories.
4. If OPMA assessors note PAI or PLI observations that impact the effectiveness of the
PQS in implementing and managing ECs, they notify the assessment team as soon as
possible to inform its assessment 30 of ECs and reporting categories, as appropriate
(e.g., the team may choose to send an information request, discipline review letter, or
CR letter to highlight the need to revise ECs or reporting categories to conform with
regulations).
a. One example of an issue that may raise concerns about the facility’s ability to
implement proposed flexibilities for ECs is a demonstrated lack of data integrity.
b. Examples of issues that may raise concerns about the facility’s ability to
implement proposed flexibilities for reporting categories include, but are not
limited to, (i) identified hazards and their associated risks or postapproval changes
for drugs manufactured at the facility that have not been evaluated through the
facility’s change management procedures, and (ii) failure to follow established
change management procedures.
c. If concerns related to the PQS are subsequently addressed through the facility's
response to inspection findings, the assessment team should not revise their
assessment of scientific justifications for ECs and reporting categories unless
relevant supporting information has changed (e.g., data from previously
undisclosed batches).
5. OPMA assessors, in conjunction with the assessment team, can recommend a
postapproval inspection to assess residual concerns with the maintenance and
oversight of ECs for applications that otherwise meet the standards for approval.
to observe and document examples of mature quality practices that exceed CGMP requirements and are
indicative of an advanced quality system.
29
As detailed in compliance program 7346.832, this can include an assessment of change management
effectiveness for already marketed products. For example, an assessment of complaints, deviations, failures,
adverse drug experience reports, and the periodic product reviews or product quality reviews for related
products can provide information about the facility’s ability to effectively manage change relevant to the EC
proposals for the application subject to the PAI or PLI.
30
The assessment team should follow normal procedures for integrated quality assessment; initial assessments
of the application are made by the assessment team while inspections are progressing, and may be modified
further based on outcomes from the inspections.
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Application Actions
Relevant OPQ offices: OPRO; OPQA I, II, or III
1. OPQ follows normal procedures when acting on applications and uses the appropriate
action letter templates with language regarding ECs.
2. When an original application or supplement with ECs is approved, OPRO and OPQA
I, II, or III ensure that the following language is included in the approval action letter:
It is your responsibility to monitor the compliance of facilities
implementing established conditions (ECs) approved in this
application. If a facility that implements ECs approved in this
application is classified as Official Action Indicated (OAI), changes to
ECs for this application relevant to operations managed by that
facility should be submitted per [21 CFR 314.70 or 21 CFR 601.12],
and not per the Product Lifecycle Management (PLCM) document,
until FDA has communicated to the facility that these concerns have
been satisfactorily resolved. You may monitor the current compliance
status of the facility in the Agency’s Inspection Classification
Database at https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-
and-criminal-investigations/inspection-classification-database.
Postapproval Activities Related to Approved ECs Following an OAI Facility
Classification
Relevant OPQ offices: OPRO; OPQA I, II, or III; OPMA
Relevant OC office: OC/OMQ
1. If the initial classification for a surveillance inspection, 31 postapproval inspection 32
(e.g., an OII final determination that is referred to CDER), for-cause inspection, or
remote regulatory assessment of a facility where approved ECs are implemented is
OAI, OC/OMQ (surveillance inspection) or OPMA (postapproval inspection)
considers whether these concerns impact the ability of that facility to effectively
manage changes in its case evaluation.
2. When the inspection is finalized as OAI, OC/OMQ (surveillance inspection) or
OPMA (postapproval inspection) enters and maintains a final OAI alert for the
facility/FEI per normal procedures.
31
As described in compliance program 7356.002, surveillance inspections are a type of CGMP inspection.
32
See compliance program 7356.843—Postapproval Inspections for postapproval inspection procedures. In
addition to actions described in this MAPP that ensure supplements are filed at the right category, FDA may
request that an applicant submit a supplement to modify ECs named in the application.
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3. OPMA requests that OPRO identify all applications with approved ECs managed by
the facility.
4. OPRO identifies impacted applications through system reports that match the OAI
alert to application projects designated with an EC identifier.
5. OPMA; OPRO; OPQA I, II, or III; and OC/OMQ coordinate on the relevant
communications to facilities and applicants as described below to ensure that
supplements are submitted using the correct reporting category 33:
a. Communication to the facility: When the facility is classified as OAI and there are
concerns with its ability to effectively manage changes for approved ECs, OPMA
(postapproval inspection) or OC/OMQ (surveillance inspection) includes the
following language in the inspection decision letter to inform the facility of the
impact of findings on managing ECs:
Following review of inspection findings and your responses to
deficiencies observed on the inspection, FDA has concerns regarding
your facility’s ability to effectively manage changes to approved
products under your quality system. You should contact holders of
approved applications for drugs manufactured at your facility and
inform them of FDA’s findings. Until FDA has communicated that
these concerns have been satisfactorily resolved, changes to approved
application products should be submitted per [21 CFR 314.70 or 21
CFR 601.12] and guidance, even if the Product Lifecycle Management
(PLCM) document for an approved application identifies alternate
reporting categories for established conditions (ECs).
b. Communication to the applicant: While the facility is OAI, CDER ensures that
CMC changes relevant to the OAI facility are submitted with reporting categories
consistent with regulation and guidance. When a supplement is submitted per the
PLCM document at a lower reporting category than required by regulation or
recommended in guidance for an EC managed by the OAI facility, OPRO and
OPQA I, II, or III reclassify the supplement category to one that is consistent with
21 CFR 314.70 or 21 CFR 601.12 (or as described in relevant postapproval
change guidance) or inform the applicant to resubmit the supplement with the
appropriate supplement category. 34
In addition to standard language sent to the applicant when a change in a
supplement category is appropriate, OPRO ensures the following language is sent
to the applicant in the communication regarding supplement
reclassification/resubmission:
33
FDA follows normal procedures to review CMC supplements per internal MAPP 4151.11.
34
Ibid.
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ANDA supplement:
Due to the current compliance status of [insert name and FEI] and
concerns communicated by FDA to the facility regarding its ability to
effectively manage changes, please resubmit this supplement with a
filing category that complies with 21 CFR 314.70. Postapproval
changes should be filed per 21 CFR 314.70, and not per the Product
Lifecycle Management (PLCM) document, until FDA has
communicated to the facility that these concerns have been
satisfactorily resolved. You may monitor the current compliance status
of the facility in the Agency’s Inspection Classification Database at
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-
criminal-investigations/inspection-classification-database.
NDA/BLA supplement:
Due to the current compliance status of [insert name and FEI] and
concerns communicated by FDA to the facility regarding its ability to
effectively manage changes, FDA has recategorized the supplement to
a [PAS or CBE30] to comply with [21 CFR 314.70 or 21 CFR
601.12]. Postapproval changes should be filed per [21 CFR 314.70 or
21 CFR 601.12], and not per the Product Lifecycle Management
(PLCM) document, until FDA has communicated to the facility that
these concerns have been satisfactorily resolved. You may monitor the
current compliance status of the facility in the Agency’s Inspection
Classification Database at https://www.fda.gov/inspections-
compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-
classification-database.
c. Follow-up communication to the facility: When FDA has confirmed that the
facility has satisfactorily addressed deficiencies and has determined that the
facility is in compliance with CGMP, OPMA (postapproval inspection) or
OC/OMQ (surveillance inspection) includes the following language in the
relevant inspection decision letter to inform the facility of the impact of its
resolution of deficiencies in managing ECs:
FDA finds that previously communicated deficiencies regarding your
facility’s ability to effectively manage changes to approved products
under the quality system have been satisfactorily addressed. You
should contact holders of approved applications for drugs
manufactured at your facility and inform them of FDA’s findings.
Postapproval changes to approved application products may now be
appropriately submitted using alternate reporting categories for
established conditions (ECs) identified in a Product Lifecycle
Management (PLCM) document for those applications.
d. Once OPMA or OC/OMQ has sent the communication in step 5.c and the OAI
alert has been removed, OPRO and OPQA I, II, or III may resume accepting
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supplements for ECs for an approved application relevant to the subject facility
according to the reporting categories in the approved PLCM document.
REFERENCES
• Compliance programs
• 7346.832—Preapproval Inspections
• 7356.002—Drug Manufacturing Inspections
• 7356.843—Postapproval Inspections
• Guidances for Industry 35
o Postapproval Changes
Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and
Specified Synthetic Biological Products (July 1997)
Changes to an Approved NDA or ANDA (April 2004)
CMC Postapproval Manufacturing Changes To Be Documented in Annual
Reports (March 2014)
CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products
To Be Documented in Annual Reports (December 2021)
Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry,
Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA
(October 2022)
Postapproval Manufacturing Changes to Biosimilar and Interchangeable
Biosimilar Products: Questions and Answers (July 2024); Draft
SUPAC: Manufacturing Equipment Addendum (December 2014)
SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms; Scale-Up and
Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro
Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (November
1995)
35
When final, the guidances for industry marked “Draft” in this list will represent FDA’s current thinking on
these topics.
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SUPAC-IR: Questions and Answers about SUPAC-IR Guidance (February
1997)
SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms; Scale-Up and
Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro
Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (September
1997)
SUPAC-SS: Nonsterile Semisolid Dosage Forms; Scale-Up and Postapproval
Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing
and In Vivo Bioequivalence Documentation (May 1997)
o General
ANDA Submissions—Amendments to Abbreviated New Drug Applications
Under GDUFA (July 2018)
Good Review Management Principles and Practices for New Drug
Applications and Biologics License Applications (September 2018); Draft
ICH Q12: Implementation Considerations for FDA-Regulated Products (May
2021); Draft
o ICH
Q9(R1) Quality Risk Management (May 2023)
Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009)
Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product
Lifecycle Management and its Annexes (May 2021)
• MAPPs
o MAPP 5016.8 Rev. 1 Using Four-Part Harmony in Quality-Related Assessment
Communications (September 2023)
o Internal MAPP 4151.11 OPQ Facility Evaluation Management for NDA/ANDA
Postapproval Submissions (February 2023)
EFFECTIVE DATE
• This MAPP is effective on November 29, 2024.
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CHANGE CONTROL TABLE
Effective Revision Revisions
Date Number
11/29/2024 Initial N/A
11/29/2024 N/A Administrative update, reflects FDA reorganization
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来源：FDA Pharmaceutical Quality Documents · fda.gov