FDA 就韩国 Hanlim Pharm 工厂无菌生产违规发出警告信 320-27-03

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参考编号：: 320-27-03
产品：: 药品

收件人：

收件人姓名

Jungjin Kim 先生

收件人职务

董事长

Hanlim Pharm Co., Ltd.

Seocho-Daero, 52-Gil 42
Seongdong-gu
Seoul
South Korea

(b)(4)

签发办公室：: 药品评价与研究中心（CDER）; United States

2026年10月2日

警告信
参考编号：320-27-03

致 Jungjin Kim 先生：

本警告信告知您，美国食品药品监督管理局（FDA）对贵公司设施进行检查期间发现了重大违规行为。请立即处理本信中所述的违规行为，不得延误，包括确保分配适当资源以全面解决违规问题并防止其再次发生。本信并非贵公司设施现存违规行为的完整清单。确保贵公司遵守联邦法律（包括 FDA 法规）的所有要求是您的责任。未能充分解决违规行为可能导致监管或法律行动，恕不另行通知，包括但不限于查封和禁令。

FDA 检查

在2026年4月16日至4月24日期间，对贵公司药品生产设施 Hanlim Pharm Co., Ltd.（FDA 企业标识 (FEI) 3004886113，地址：2-27 Yeongmun-ro, Yonginsi Ceoin-gu, Gyeonggi-do）进行检查时，发现并记录了违规行为。本次检查依据 FDA 的法定权限和公共卫生职责进行，以保护公众免受不安全、无效和劣质药品的危害。

本警告信概述了成品药现行药品生产质量管理规范（CGMP）法规的重大违规行为。参见《美国联邦法规》第21篇第210和211部分（21 CFR 第210和211部分）。

由于贵公司的生产、加工、包装或贮存方法、设施或控制措施不符合 CGMP，贵公司的药品根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C 法案）第501(a)(2)(B)条，21 U.S.C. 351(a)(2)(B)，被认定为掺假。

我们详细审查了贵公司2026年5月15日对我们 Form FDA 483 的回复，并确认收到贵公司后续的往来函件。

违反《联邦食品、药品和化妆品法案》的行为

以下是在我们检查和审查期间发现的违规行为。提醒您，这并非贵公司设施违规行为的完整清单。

1. 贵公司未能建立并遵循适当的书面程序，以防止声称无菌的药品受到微生物污染，且该程序应包括所有无菌和灭菌工艺的验证（21 CFR 211.113(b)）。

不良无菌操作规范和洁净室行为

你们生产无菌 (b)(4) 药品（包括 (b)(4)）。我们在装配和灌装操作期间观察到不良无菌操作，包括但不限于：

操作人员反复将手臂、躯干和头部越过敞开的无菌管、(b)(4) 以及敞开的 (b)(4)，在 (b)(4) 干预期间破坏了第一气流。
操作人员直接在敞开的瓶、(b)(4) 和瓶盖上方使用 (b)(4)。
观察到一名操作人员在 (b)(4) 生产线的 A 级区工作，穿着明显有污渍的洁净服。

烟雾研究不充分

动态气流可视化（烟雾）研究表明，气流模式未能充分保护无菌工艺生产线（包括暴露的无菌产品和产品接触设备）免受重大污染危害。

例如，你们的动态烟雾研究未能证明在隔离 (b)(4) 打开时对生产线提供单向气流保护。研究表明，空气以锐角向上朝回风口移动，在 (b)(4) 打开的整个期间，无菌工艺生产线的关键区域均未受到保护。这一根本性设计缺陷使周围较低级别（10000 级/ISO 7）洁净室中质量较低的空气被卷入 100 级（ISO 5）无菌工艺生产线，对产品无菌性构成严重风险。

我们还观察到你们生产设备中的其他设计缺陷，导致人体工程学不良和无菌操作缺陷，从而损害了单向气流。

此外，烟雾研究不完整，未能充分评估关键无菌工艺操作期间的气流方向性。

在你们的回复中，你们表示将评估并重新设计 (b)(4) 灌装线 (b)(4)，以解决 FDA 指出的缺陷，并将对重新设计后的生产线进行烟雾研究。此外，你们表示将开展广泛的课堂和实操培训以及资质确认，以改善无菌操作人员的行为。

我们认可你们重新设计 (b)(4) 溶液生产线的承诺，以及停用 (b)(4) 溶液生产线的决定。

你们的回复不充分。它缺乏一个全面的程序，以在商业生产期间有效监控人员操作，鉴于我们过去检查中发现的糟糕无菌行为，这一点尤其令人担忧。

此外，你们的回复未能提供充分的计划来改进你们的气流可视化程序。值得注意的是，你们的回复缺乏充分的措施来改进质量保证监督，并确保由合格的专题专家对未来气流单向性研究进行彻底和客观的评估。

你们的无菌生产工艺应经过设计，操作应予执行，以防止对无菌产品造成污染危害。洁净室和无菌工艺生产线的设计缺陷，或无菌操作的不当执行，都可能促使污染进入关键工艺区域。

针对本函，请提供：

你们为确保遵守适当无菌操作规范、洁净室行为及书面程序而制定的系统性计划，包括但不限于对以下事项的独立评估及相应的纠正和预防措施（CAPA）：
o 基于对无菌工艺操作的大量回顾性审查和前瞻性观察，评估实际操作的适宜性。
o 生产管理监督方面的缺陷，以及为确保对所有批次实施有效且常规的监督而确定的具体改进措施。
o 质量部门（QU）对无菌工艺及其支持操作的监督频率和深度（例如审计、临时检查、日常互动）。
o 书面程序和操作人机工程学的充分性。
o 该评估还应评价不良无菌技术和洁净室行为可能如何影响了你们药品的质量和无菌性。
对你们无菌工艺操作中气流单向性进行独立、全面的评估。确保在动态条件下进行烟雾试验，对无菌工艺生产线的气流单向性进行全面完整的评估，包括无菌干预措施的影响以及与周围洁净室的动态相互作用。在你们完成无菌操作整改后，使用适当的做法（例如中性浮力介质）进行这些烟雾试验，以恰当地显现气流。

2. 你们公司未能设置独立或划定的区域或其他必要的控制系统以防止污染或混淆（21 CFR 211.42(c)），并且你们公司未能建立和遵循适当的控制程序来监测产出并验证那些可能导致中间物料和药品特性变异的制造工艺的性能（21 CFR 211.110(a)）。

设备清洁和灭菌不充分

你们的无菌工艺操作设计不充分，无法防止你们的无菌 (b)(4) 药品受到污染。

例如，你们未对关键的容器-密封件接触表面进行适当灭菌，如 (b)(4)、料斗、轨道和 (b)(4) 设备，以及 (b)(4)、料斗、轨道和 (b)(4) 设备。相反，你们用杀孢子消毒剂擦拭这些表面。

为确保无菌性，只有经过灭菌的设备才能直接接触无菌配方、容器和密封件。

环境监测不充分

你们还未能确保对用于无菌生产无菌 (b)(4) 药品的洁净级别区域进行充分的环境监测（EM）。

用于监测关键区域的 EM 程序存在缺陷。你们未能证明为浮游菌空气采样、表面监测和非活性颗粒采样所设定的位置和频率经过充分论证，且足以迅速发现污染风险。例如，采样不足以评估容器和密封件附近的环境，也不足以评估面向你们 ISO 5（A 级）空间的隔离屏障表面。

由于你们未建立充分的 EM 程序，你们缺乏日常环境控制的证据，而这是确保无菌工艺产品无菌性的基础。

在您的生产环境中，持续保持警觉的人员与环境监测程序对于及时发现并应对潜在的产品污染危害至关重要。无菌生产设施中环境控制的失效最终可能对患者构成严重危害。

目视检查程序不充分

你们针对无菌(b)(4)药品的目视检查程序存在缺陷。你们公司未能将缺陷分类作为目视检查程序的常规组成部分。此外，你们未建立适当的可接受标准。值得注意的是，你们的工艺已出现显著的缺陷率。

对可见颗粒物污染进行适当评估非常重要。在对可见颗粒进行分类时，应特别关注外源性或异物，因为它可能提示存在不卫生或微生物污染的可能。无菌生产操作的设计应能防止外来污染物，此类污染应触发彻底调查和适当的CAPA。

在你们的回复中，你们表示将评估你们的(b)(4)灌装线并改进其设计。你们表示还将修订清洁和消毒程序，并开展EM风险评估及随后的EM性能确认。此外，你们的回复承诺改进目视检查设备，更好地对剔除品进行分类并建立可接受标准。

你们的回复不充分。它未能系统性地解决对稳健无菌工艺操作的需求，以及收集更有意义的数据以支持无菌操作控制的需求。它也缺乏细节，说明你们将如何确保未来使用可灭菌设备，并在无菌生产过程中发生重大活动或暴露的位置以足够的频率开展EM。此外，你们未能提供改进后目视检查程序的细节，包括你们将如何确保在适当情况下进行彻底调查。

针对本函，请提供：

对与你们无菌工艺、设备和设施相关的所有污染危害进行全面、独立的风险评估，包括但不限于：
o ISO 5区域内所有人员交互（例如，尽可能减少或消除(b)(4)干预）
o 设备适用性（例如，可靠性、能力、人体工程学、位置）和足够的洁净室空间
o ISO 5区域及周围房间的空气质量，包括但不限于风量和气流
o 设施布局
o 人员流和物料流（在所有用于进行和支持无菌操作的房间内的移动，以及所有物料转移）
o 消毒实践和程序
o 具体的CAPA建议，以全面解决风险评估中识别出的设计和控制危害
一份详细的整改计划，包含时间表，以处理污染危害风险评估中发现的问题。描述将对你们工厂的无菌工艺操作设计和控制做出的具体、切实的改进，并解释该 CAPA 计划将如何有力地整改你们存在缺陷的无菌生产操作。包括对你们的无菌工艺生产线和洁净室 (b)(4) 设计的全面变更。此外，描述你们对经过大规模整改的操作进行确认和验证的计划。
一份基于对你们清洁和消毒程序的回顾性评估的 CAPA 计划，其中包括对你们清洁和消毒流程与实践的适当整改，以及完成时间表。在评估和 CAPA 计划中包括以下内容：
o 对你们设备清洁、消毒和灭菌生命周期管理流程中薄弱环节的详细总结
o 一份改进清单，并解释每项改进将如何提高清洁和消毒的有效性
o 改进对正确清洁和消毒执行的持续核查
o 以及任何其他需要的整改
一份针对你们药品目视检查程序的全面、独立评估和整改计划，以确保符合 CGMP。评估和整改应包括但不限于以下内容：
o 对你们的 100% 可见颗粒物检查实践实施改进，包括定义关键、主要和次要缺陷，并建立相关的单项缺陷限度。
o 确保有足够的方法、设备和人员资质，以可重现地检出可见颗粒物，包括历史上在你们操作中发现的颗粒物。
o 开展严格的确认研究，以确保你们的 (b)(4) 可见颗粒物检查系统能够一致且可重现地检出你们药品中遇到的各种可见颗粒物。
o 对于难以检查的药品（例如 (b)(4) 容器），酌情实施破坏性试验和其他先进技术（例如 (b)(4)），并使用具有统计学显著性的样本量来检测缺陷。
o 纳入产品特定知识、工艺经验、偏差调查分析、投诉数据、召回数据和质量风险管理，以改进目视检查程序。
o 对你们目视检查程序的相关整改，包括新制定的书面程序、设备和方法。包括你们独立顾问所作审查和建议的总结。

3. 你们公司的质量部门未能履行其职责，确保所生产的药品符合 CGMP，并符合既定的鉴别、强度、质量和纯度标准（21 CFR 211.22）。

你们公司未能建立一个有足够职责和权限来监督药品生产的质量部门（QU）。例如，你们未能确保：

遵守支持药品有效期的稳定性计划（21 CFR 211.166(a)）。
在实验室记录中同步记录环境监测（EM）和人员监测采样数据（21 CFR 211.194(a)）。

针对本函，请提供：

对贵公司生产和实验室运营中所使用的文件系统进行全面评估，以确定哪些文件管理规范存在不足。包括一份详细的 CAPA 计划，全面整改贵公司的文件管理规范，以确保贵公司在整个运营过程中保留可追溯、清晰、完整、原始、准确、同步（ALCOA）的记录。
一份全面的评估和整改计划，以确保贵公司的 QU 获得有效运作所需的权力、独立性和资源，包括但不限于：
o 确定贵公司所使用的程序是否稳健且适当
o 规定在整个运营过程中由 QU 进行独立监督，以确保程序令人满意并遵循适当的规范
o 在 QU 作出批处置决定之前，对每个批次及其相关信息进行完整和最终审核
o 对调查进行监督和批准，并履行所有其他 QU 职责，以确保所有产品的鉴别、含量、质量和纯度
o 此外，描述高层管理层将如何支持贵公司稳健的质量保证，包括但不限于及时提供资源，以便主动发现和解决新出现的生产/质量问题，确保持续受控状态

无效的质量体系

本函中的重大缺陷表明，贵公司未按照 CGMP 运行有效的质量体系。除对生产和实验室运营缺乏有效的管理监督外，我们发现贵公司的 QU 未能行使适当的权力和/或未充分履行其职责。高层管理层应立即全面评估贵公司的全球生产运营，以确保贵公司的系统、流程和产品符合 FDA 要求。

贵公司的质量体系不充分。有关建立和维护符合 CGMP 的质量体系的指南，请参见 FDA 指南：Q8(R2) 药品研发，网址 https://www.fda.gov/media/71535/download，Q9(R1) 质量风险管理，网址 https://www.fda.gov/media/167721/download，以及 Q10 药品质量体系，网址 https://www.fda.gov/media/71553/download。

药品生产已停止并暂停

我们确认贵公司承诺暂停该设施面向美国市场的 (b)(4) 药品生产，并停止所有其他 (b)(4) 溶液的生产。

如果贵公司计划恢复任何受 FD&C 法案监管的生产运营，请在恢复药品生产运营之前通知本办公室。如果贵公司恢复 CGMP 活动，贵公司有责任解决所有缺陷和系统性
缺陷，以确保贵公司能够持续符合 CGMP。此外，鉴于我们在贵公司发现的违规行为的性质，贵公司应聘请一名符合 21 CFR 211.34 规定的合格顾问，协助贵公司满足 CGMP 要求。在贵公司寻求解决与 FDA 的合规状态之前，该合格顾问还应对贵公司的整个运营进行全面的六系统审计¹以评估 CGMP 合规性，并评估所有 CAPA 的完成情况和有效性。

使用顾问并不免除贵公司遵守 CGMP 的义务。贵公司的高级管理层仍负责解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续的 CGMP 合规。

在向本局提交的通知中，请提供贵公司整改措施的摘要，以证明贵公司已适当完成所有 CAPA。

设施违规行为重复发生

在此前的警告信（WL 320-19-01）中，FDA 已引用过类似的 CGMP 违规行为。贵公司在回复中针对这些违规行为提出了具体的整改措施。违规行为重复发生表明，高级管理层对药品生产的监督和控制不足。

无菌工艺的附加指南

参见 FDA 指南文件 Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice，以帮助贵公司在使用无菌工艺生产无菌药品时满足 CGMP 要求，网址为 https://www.fda.gov/media/71026/download。

结论

贵公司负责调查并确定任何违规行为的根本原因，并实施纠正和预防措施，以确保未来和持续的合规，从而使这些违规行为及任何其他违规行为不再发生。

在所列贵公司为药品生产商的任何违规行为得到完全解决且我们确认贵公司符合 CGMP 之前，FDA 可能暂缓批准新的申请或补充申请。我们可能重新检查，以核实贵公司已完成针对任何违规行为的纠正措施。

未能解决任何违规行为还可能导致 FDA 根据 FD&C 法案第 801(a)(3) 条、21 U.S.C. 381(a)(3)，拒绝 Hanlim Pharm Co., Ltd.（地址：2-27 Yeongmun-ro, Yonginsi Ceoin-gu, Gyeonggi-do）生产的物品入境美国。根据该授权，看似掺假的物品可能被扣留或拒绝入境，因为其生产所使用的方法和控制似乎不符合 FD&C 法案第 501(a)(2)(B) 条、21 U.S.C. 351(a)(2)(B) 含义范围内的 CGMP。

请在本函收到后十五 (15) 个工作日内，将贵公司的书面回复发送至 [email protected]²。请在信中注明贵公司书面回复的 FEI 3004886113 以及收件人：合规官 Philip Kreiter。

如果贵公司有信息认为可证明贵公司的产品未违反 FD&C 法案和 FDA 法规，请将该信息一并提供供我们考虑。

FDA 将警告信发布在 www.FDA.gov 上。

此致，
/S/

Francis Godwin
主任
生产质量办公室
合规办公室
药品评价与研究中心
美国食品药品监督管理局

抄送：美国注册代理人
Toscano Consulting Group, Inc
(b)(4)

_____________________

1 即根据 FDA 指南文件《Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations》，包括质量体系、设施与设备系统、物料系统、生产系统、包装与标签系统以及实验室控制系统。

2 根据《仿制药使用者付费修正案》（GDUFA）2023-2027 财年（FY）再授权计划增强内容（也称为 GDUFA III 承诺函），您的工厂可能有资格参加警告信后会议，以就您的纠正措施计划的充分性和完整性获得 FDA 的初步反馈。