专家解读 FDA 人用药品和生物制品容器密封系统指南草案相对 1999 年指南的变化

作者：Tim Sandle，博士

2026年8月，FDA发布了一份关于人用药品和生物制品容器密封系统的新草案指南。¹ 该文件定稿后，拟取代FDA 1999年5月的指南《人用药品和生物制品包装用容器密封系统》² 以及相关的2002年5月问答指南。³ 该草案目前正在征求意见。

此次拟议修订反映了自1999年以来在药品、包装技术、给药系统、分析科学、质量风险管理、流通模式和国际标准方面发生的变化。

1999年的指南要求容器密封系统保护剂型、与其保持相容、由安全材料制成，并且在需要用针头刺穿密封件时能够正常发挥作用。生产商需要评估的信息范围取决于剂型、给药途径以及产品与其包装之间发生相互作用的可能性。这些原则在2026年草案中仍可辨认。然而，FDA拟将其置于一个更明确、针对具体产品、基于风险且面向生命周期的框架内。其实践意义在于，包装不能再仅仅被视为待组装的组件的被动集合。这种新的整体性方法表明，材料、生产、完整性、功能性、储存条件、流通应力以及潜在的化学相互作用都可能影响产品质量和患者安全，因此需要将其作为一个系统进行评估。

FDA为何要取代1999年指南

1999年的文件主要围绕既定的剂型类别和传统包装技术进行组织。它认识到注射剂和吸入制剂比固体口服剂型需要更广泛的信息，并且液体比粉末或固体更可能与包装组件发生相互作用。 FDA解释说，新型药品和新的容器密封技术已取得长足进步。包装现在可能有助于配制最终剂量、递送药物、计量剂量，或构成组合产品的器械组成部分。该机构还指出有更新和修订的USP标准、更先进的材料和组件表征方法，并考虑了自1999年以来发布的FDA和ICH指南。

旧框架在科学上仍有价值，但它并未充分涵盖当今的包装和递送系统、当代的可提取物和浸出物科学、现代容器密封完整性检测，以及药品与医疗器械监管之间不断扩大的接口。

从一般风险层级到针对具体产品的风险管理

1999 年的指南使用了一个矩阵，将给药途径相关的关注程度与包装组件和剂型之间发生相互作用的可能性相关联。吸入气雾剂和注射用溶液处于高关注位置，而口服片剂和胶囊则被置于该层级的较低端。2026 年草案保留了风险区分，但这一区分有所扩展，并围绕风险水平和检测范围提出了更严格的条件。该指南指出，评估应针对具体产品，并应考虑处方、给药途径、剂型、包装材料、系统设计、生产工艺和临床使用。相关处方变量可能包括 pH、助溶剂、表面活性剂、螯合剂、防腐剂、稳定剂、脂质和载药量。

值得注意的是，在检测方面，修订后的方法不鼓励企业将某一剂型类别视为减少检测项目的充分理由。例如，即使是名义上低风险的口服或局部用产品，也需要对可能的可浸出物进行充分评估。反过来，两种给药途径相同的产品可能因为其处方或包装配置带来不同风险而需要不同的评估。实质上，这将决策机制从以宽泛分类为主转向以有记录的质量风险管理为主。

可提取物和可浸出物移至核心位置

1999 年的指南涉及提取研究和毒理学评价，尤其是针对可能与包装发生相互作用的产品。它描述了提取谱，并建议提取介质应反映剂型从包装组件中提取物质的能力。它还认识到，药品或安慰剂载体往往是首选的提取介质。2026 年草案赋予可提取物和可浸出物更为突出和结构化的作用。它将其评估描述为对可能与包装组件发生相互作用的产品的适用性评价的组成部分。⁴ 研究应采用针对具体产品、基于风险的方法进行设计，并应在整个产品生命周期中予以考虑。

对于可浸出物研究，草案建议在相关稳定性条件下对整个货架期进行评价。应代表商业包装系统，包括相关时的标签、粘合剂、外袋、包裹物和纸箱等次级组件。分析方法应经过适当验证，并且在有足够数据的情况下，可以建立可提取物与可浸出物之间的关系。草案还引入了更明确的毒理学框架，将化学表征、分析能力、患者暴露、途径特异性毒性和生命周期稳定性联系起来。它讨论了安全关注阈值、界定阈值和分析评价阈值。它建议对大多数长期使用药物采用每日 1.5 微克的安全关注阈值，同时认识到对于包括亚硝胺在内的具有特定毒理学关注的化合物，可能适用更低的值。对于眼内、鞘内或神经周围给药等途径，局部组织毒性可能还需要基于浓度的界定阈值。

容器密封完整性获得详细框架

1999 年的指南认识到防止产品受到微生物污染的重要性，并提及容器完整性、泄漏测试、真空泄漏测试、失重和培养基灌装。对于注射剂，无菌性和容器完整性是重要的适用性考量因素。然而，该文件并未提供统一的 CCIT 框架。这一框架现已纳入草案。对于无菌产品，CCIT 应证明所选系统提供了充分的无菌屏障，支持对相关生产参数（如压盖设置）的验证，在适用时作为适当的在线过程控制发挥作用，并表明在标示的储存条件下完整性可维持至有效期。草案特别关注极端温度下的瞬时完整性丧失。例如，弹性密封件在极低温度下可能暂时失去密封性能，并在升温后重新密封。因此，仅在恢复至环境条件后进行的测试可能无法检测到该事件。⁵

FDA 还列出了适用于西林瓶、安瓿、预灌封注射器、卡式瓶、软袋、泡罩包装、管瓶和袋装的方法。这些方法包括氦气泄漏测试、压力或真空衰减、染料侵入、质量提取、高压泄漏检测、气泡发射、密封完整性和爆破或蠕变测试。该机构鼓励采用先进的确定性技术，尽管并未断然排除染料侵入测试等概率性方法。

草案进一步鼓励以 CCIT 替代无菌测试，作为稳定性计划中证明包装完整性得以维持的措施，这反映了无菌测试公认的局限性。稳定性部分指出，对于无菌产品，完整性通常可每年以及在有效期末进行证明。这应推动无菌产品生产商走向整合的完整性策略。⁶

组合产品全面进入视野

组合产品是说明该指南为何需要现代化的最清晰例子之一。1999 年的指南讨论了预灌封注射器、透皮贴剂、滴管、喷雾器和吸入器的包装性能和药物递送。然而，新草案明确涉及同时也是器械组成部分的容器密闭系统，包括活塞注射器、泵、定量吸入器和静脉输液袋。当容器密闭系统同时也是器械组成部分时，额外的考量因素包括器械性能、工程、用户界面、设计控制、采购控制以及器械与药物或生物制品之间的相互作用。草案将这些期望与 21 CFR Part 4⁷ 以及（在适用时）纳入修订后器械质量体系法规的 ISO 13485:2016⁸ 要求联系起来。

FDA 还期望性能测试涵盖运输后、储存期间和使用中的相关条件。对于预灌封注射器，这可能包括滑动推力、启动力和密封完整性。对于定量吸入器，相关输出可能包括递送剂量均一性、阀门递送、空气动力学粒径分布和喷雾模式。当用户界面影响安全有效操作时，人因研究也可能相关。

生产、运输和极端储存成为评估的一部分

1999 年的指南指出，包装应在产品的整个货架期内保护产品，并涉及散装储存、相容性、稳定性以及某些包装处理。2026 年草案扩展了生命周期视角，要求进行风险评估，以评估清洗、涂层、冻干、灭菌、去热原、辐照、环氧乙烷和汽化过氧化氢（如适用）的影响。这是因为此类处理可能改变材料特性、产生可浸出物、影响功能性，或导致玻璃脱层和颗粒形成。

运输研究应考察环境和机械应力，包括光照、湿气、反应性气体、压缩、振动、冲击、气压变化和膨胀。冷链系统应在最差温度条件和运输条件下进行确认。可能需要进行冻融和热循环研究，以确认产品质量、完整性和功能性得以保持。

对申报资料和生命周期变更的更明确期望

1999 年的指南描述了 NDA、ANDA、BLA、IND 和 III 型药物主文件中预期包含的信息。新草案针对当前的电子申报对此进行了更新，并明确了容器密封性信息应位于电子通用技术文件中的位置。新草案包含一个拟议表格，将描述、材料标识、质量标准、适用性、可提取物和可浸出物、CCIT、工艺验证、稳定性、工程图纸和毒理学评估映射到相关的 eCTD 章节。它还要求提供包含相关报告超链接的摘要。

对于批准后变更，该草案指南规定，组件、构造材料、器械组成部分或相关生产工艺的变更应通过风险评估予以支持，评估其对鉴别、强度、质量、纯度和效力的影响。申报资料应包含相关的质量评价，并对任何省略的检测进行科学论证。

总结现行指南与草案指南之间的核心差异：1999 年的指南侧重于包装组件和系统是否适用并得到充分控制。2026 年草案要求企业说明如何识别产品特定风险、分析和毒理学证据如何应对这些风险、完整性和性能在实际生命周期应力下如何持续保持，以及包装变更如何保持受控。

参考文献：

1. Container Closure Systems for Human Drugs and Biological Products, Guidance for Industry [draft guidance], U.S. Department of Health and Human Services, August 2026: https://www.fda.gov/media/194220/download
2. Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, U.S. Department of Health and Human Services, May 1999: https://www.fda.gov/media/70788/download
3. Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics -- Questions and Answers, U.S. Department of Health and Human Services, May 2002: https://www.fda.gov/media/70794/download
4. Fu C, Zhang X, Lei S, Zou M, Wang L, Jiao J, Yang Q. Identification and quantification of extractables and leachables in laminated film and pouches for pharmaceutical packaging. J Pharm Biomed Anal. 2022;220:115015
5. Wuchner K, Brown HC, Canal F 等。关于肠外组合产品整体容器密封完整性方法的行业观点。Eur J Pharm Biopharm。2024;194:20-35。doi: 10.1016/j.ejpb.2023
6. Sandle, T.（2023）药典无菌检查：取样的统计学局限性，European Journal of Parenteral and Pharmaceutical Sciences，2023; 28 (2)：https://www.ejpps.online/post/pharmacopeial-sterility-test-the-statistical-limitations-of-sampling
7. 21 CFR Part 4 — 组合产品的监管，Subpart A — 组合产品的现行药品生产质量管理规范要求，78 FR 4321：https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-A/part-4
8. ISO 13485:2016 医疗器械 — 质量管理体系 — 用于法规的要求，International Standards Organization for Standardization，日内瓦

关于作者：

Tim Sandle 博士是一位制药专业人士，在微生物学和质量保证方面拥有丰富经验。他撰写了 30 多本与制药、医疗保健和生命科学相关的书籍，以及 170 多篇同行评审论文和约 500 篇技术文章。Sandle 已在 200 多场活动中发表演讲，他目前就职于 Bio Products Laboratory Ltd.（BPL），并且是曼彻斯特大学和伦敦大学学院的客座教授，同时也是制药行业的顾问。请访问他的微生物学网站 https://www.pharmamicroresources.com。