EMA/CHMP 发布药物基因组学优良实践指南修订概念文件并启动征求意见

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2025年12月1日

EMA/282050/2025

人用药品委员会（CHMP）

关于良好药物基因组学实践指南修订的概念文件

由方法学工作组（MWP）同意 2025年8月

由CHMP通过并发布征求意见 2025年12月1日

公开征求意见开始 2025年12月1日

征求意见结束（评论截止日期） 2026年3月1日

由MWP同意 2026年9月

由CHMP通过 2026年10月5日

拟议的修订指南将取代《良好药物基因组学实践指南》（EMA/CHMP/718998/2016）。

关键词药物基因组学、良好实践、药物基因组学分析、生物标志物、研究设计、药代动力学、DNA测序关于良好药物基因组学实践指南修订的概念文件

EMA/282050/2025 第2/6页

引言

自2018年首次发布以来，良好药物基因组学实践指南在塑造最佳实践、确保一致性以及为监管机构和利益相关方提供清晰框架方面发挥了关键作用。正如其实施时所预期的那样，基因组学领域在科学进步、技术创新和新兴监管考量的推动下持续发展。

为反映这些发展，必须修订良好药物基因组学实践指南，纳入新的证据、方法和最佳实践。通过这样做，本指南修订旨在为监管机构和行业利益相关方提供一个改进的框架，支持最高标准的实践，同时促进创新和进步。

本指南修订将考虑专家的反馈、近期的科学发现以及初始指南应用中的经验教训。修订后的文件将力求保持其核心目标，同时纳入与该领域最新进展相一致的改进。

此外，修订后的指南将合并并纳入以下文件中的更新内容：

‘EMA/CHMP/281371/2013 药物基因组学在药品药物警戒中应用关键方面指南’。

1. 问题陈述

药物基因组学领域的进步要求对现有指南进行修订，以确保其持续的相关性和适用性。除纳入新的科学知识外，本次修订还旨在对已涵盖的主题提供更大的清晰度，为监管机构和利益相关方提供更精确、更具可操作性的指导。

需要重大修订或纳入新指导的问题包括：

药物基因组学方法学

a. 测序技术

b. 具体分析问题

i. 多态性基因与底物特异性

ii. 不同血统中的脱氧核糖核酸（DNA）变异

iii. 能力验证

解释和建议

a. 表型与基因型相关性

b. 一般性与特定药品使用建议

报告和命名
药物基因组学研究设计

a. 干预性研究

b. 非干预性研究

药物警戒中的药物基因组学

2. 讨论（关于问题陈述）

通过整合以下关键修订内容，修订后的指南旨在为药物基因组学在药物开发、监管决策和临床实践中的应用提供更全面、更科学严谨的框架：

药物基因组学方法学

a. 测序技术

测序技术的改进，特别是产生更长读长的能力，现在可以更准确地区分复杂的基因结构，例如杂合基因、具有高度序列同源性的基因以及基因组定相。这些进展对药物遗传学变异的识别和解读具有重要意义。因此，修订后的指南将纳入关于使用第三代长读长测序的内容，并将纳入此前未详细阐述的质量控制措施方面的内容。直接核糖核酸（RNA）测序和表观遗传学测序不在本指南范围内。现行指南的质量控制部分也将进行修订，以反映这些方面。良好药物基因组学实践指南修订概念文件

EMA/282050/2025 第 3/6 页

b. 具体分析考量

i. 多态性基因与底物特异性

细胞色素 P450（CYP）酶，例如 CYP2D6 酶，具有高度多态性，在代谢多种外源物（包括药品、环境化学物质、膳食化合物和内源性化合物（内源物））方面发挥着关键作用。已鉴定出超过 170 种单倍型

，CYP2D6 多态性带来了重大的分析挑战，需要采用专门的方法，修订后的指南将对此加以阐述。

活性物质的代谢酶可表现出特异性，即酶与不同底物（即药物）结合的亲和力

。当 DNA 变异导致酶功能降低时，底物特异性至关重要。在这些情况下，相对于野生型酶的功能受损程度可能因所代谢的具体药品而异。在本次指南修订中，将特别关注 CYP3A4/CYP3A5 的相互作用。鉴于这两种酶共享大量底物，且相当比例的欧洲血统人群携带无功能的 CYP3A5 等位基因，在相关药物的开发和监管评估（上市前和上市后）中应仔细考虑这一点。

修订后的指南还将考虑药物转运体（例如 ABCB1、SLCO1B1）。

ii. 不同血统中的 DNA 变异

近年来，随着对DNA变异在不同祖先群体间差异的认识不断提高，有必要重新评估此类数据在药物基因组学中的解读和应用方式。遗传祖先在影响个体间药品暴露和反应差异方面起着关键作用，因为与祖先相关的不同遗传变异可影响获益-风险特征。这种变异性对仅在广义定义人群中检测最常见变异的传统方法提出了挑战，并呼吁采用更精细、针对特定人群的变异选择策略。为确保药品的安全开发和适当的上市后药物警戒策略，必须将相关药物基因组学数据和不同人群的遗传特征纳入产品信息，从而使无论遗传背景如何都能实现最佳治疗。修订后的指南将处理这些复杂问题，并就如何将不同人群间的药物基因组学差异整合到药品开发实践中提供建议。修订后的指南还将讨论已知多态性的相关示例以及产品信息中的措辞。

iii. 能力验证

指南修订将纳入有关适当等位基因检测的信息，包括质量要求。

解读与建议

a. 表型与基因型相关性

修订后的指南将扩展表型与基因型相关性及其如何转化为临床建议的内容，例如明确区分具有相关临床建议的表型与基于酶功能的推理性外推，并讨论因频繁合并使用特定药物基因组诱导剂或抑制剂而导致表型转换的相关方面。本指南将进一步为遗传信息在药品中的使用提供信息。

b. 药品使用建议

上市许可前后药品使用建议需要更加明确。当药品主要由单一药物基因组产物代谢时，必须确保将该基因的无功能变异纳入安全性方案。如果具体给药建议基于特定DNA变异或单倍型，则必须明确说明。在此类情况下，准确理解药物基因组中*1（野生型）命名至关重要，以避免误读并确保准确的临床指导。

报告与命名良好药物基因组学实践指南修订概念文件

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明确无误的等位基因和基因型命名对于监管评估（上市前和上市后）至关重要，因为缺乏明确命名会严重妨碍药物基因组学结果的解读，并阻碍适当剂量调整的确定。

修订后的指南将：

就药物基因组及其单倍型的国际公认等位基因和基因型命名的正确使用提供指导。
推荐用于识别和定义药物基因组学相关基因型及相关表型的国际公认来源。

指南中使用的命名法必须予以更正和完善，最重要的是要保持一致使用。总体而言，它应体现出这样一种认识：很大一部分遗传变异仍未被采样，且并非所有具有功能相关性的变异都已被知晓。

修订后的指南将进一步扩展其定义，纳入对“等位基因”、

“单倍型”和“变异”的区分，并定义功能类别（“功能丧失”、“功能获得”）。将为“变异”、“突变”、“多态性”、“单核苷酸

多态性（SNP）”、“结构变异”和“拷贝数变异（CNV）”等术语提供定义。尽管现行版指南已有所体现，但围绕“常见”和“罕见”变异的措辞应更加审慎地选择，以反映我们日益加深的认识：变异频率在不同人群中存在差异，因此频率阈值的解读必须谨慎，并应结合不同人群加以应用。

药物基因组学研究设计

a. 干预性研究

修订后的指南将就如何在从0期到IV期的临床开发中最佳利用药物基因组学提供建议。它将成为设计干预性研究的全面参考，将遗传变异性与药物安全性和有效性之间的联系纳入考量。将特别强调参考现有

指南，例如《ICH M12药物相互作用研究指南》、

《EMA/CHMP/37646/2009药物基因组学方法在药品药代动力学评价中应用的指南》，以及《EMA/446337/2011反思文件》

与药物基因组生物标志物相关的临床开发方法学问题

以及患者选择'的相关章节，并为其适用情形提供总体背景。详细涵盖的主题将包括：

利用药代动力学/药效学数据支持基因型指导的给药（包括对稀疏采样、建模方法以及相关临床终点选择的讨论）
随机对照试验（RCT）在建立基因型-药品反应关系方面的具体要点（例如样本量规划、罕见变异分析的检验效能、多重检验校正）
复杂试验设计，如富集设计、适应性设计（ICH E20 临床试验适应性设计）以及主方案
RCT 背景下的全基因组关联研究
将药物基因组学研究发现纳入产品信息（与《产品特性概要指南（SmPC）》保持一致）

b. 非干预性研究

修订后的指南将新增一个章节，说明如何生成和利用与药物基因组学相关的真实世界数据（RWD），这是对现行版本指南的补充。

使用真实世界数据的非干预性研究可以为干预性研究信息有限或缺失的人群提供见解，包括但不限于不同种族群体、年龄群体、患有肾功能或肝功能损害等合并症的患者、长期合并用药的患者，以及有罕见药物不良反应风险的患者（EMA/99865/2025 关于在非干预性研究中利用真实世界数据生成真实世界证据以支持监管用途的反思文件良好药物基因组学实践指南修订概念文件

EMA/282050/2025 第 5/6 页

目的）。真实世界数据还可用于扩展对试验人群真实世界临床结局的认识，或支持为药物基因组学研究确定合适的试验人群。

药物基因组学在药品药物警戒中的应用

修订后的指南将纳入并更新“EMA/CHMP/281371/2013 药物基因组学在药品药物警戒中应用的关键方面指南”中的相关要素。目的是将与药品生命周期相关的药物基因组学方面整合到单一指导文件中。

3. 建议

考虑到上述要点，方法学工作组（MWP）建议修订良好药物基因组学实践指南。MWP 和药物警戒风险评估委员会（PRAC）还建议合并并修订药物基因组学在药品药物警戒中应用的关键方面指南。

4. 拟议时间表

概念文件草案将于 2025 年第四季度发布以公开征求意见，意见截止日期为 2026 年第一季度。概念文件将于 2026 年第三季度定稿，预计由人用药品委员会（CHMP）于 2026 年第四季度通过。

指南草案将于 2027-2028 年发布以公开征求意见，并举办有外部参与者参加的研讨会。指南将于 2028 年定稿。

5. 编制所需资源

将成立一个负责指南修订的临时起草小组，由 MWP 成员、方法学欧洲专业专家社区（ESEC）成员以及来自欧洲药品监管网络（EMRN）的药物警戒专家组成。将安排每月定期会议，以推进指南起草并监测进展。整个过程将征求 MWP、各科学委员会（CHMP、PRAC、先进疗法委员会（CAT））和各工作组（科学建议工作组（SAWP）和肿瘤学工作组（ONCWP））的意见。预计 2028 年需要举办一次研讨会。

6. 影响评估（预期）

该指南将增进对药物基因组学领域方法学概念和挑战的理解。它将概述药物基因组学的最佳实践，确保一致性，并为监管机构和利益相关方提供清晰的框架，预计将有益于公共卫生。

7. 相关方

关于这一主题的指导预计对以下委员会和工作组具有重要意义，在指南草案发布前将征求其意见：CHMP、PRAC、CAT、SAWP 和 ONCWP。将通过公开征求意见收集来自产业界、学术界和医疗保健专业人员的意见，并于 2028 年通过一次与外部利益相关方的专门研讨会进一步推进。良好药物基因组学实践指南修订概念文件

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8. 参考文献、指南等

参见良好药物基因组学实践指南以了解现行版指南

参见药物基因组学在药品药物警戒中应用关键方面指南

当前版本指南的产品

参见《药物基因组学方法在药品药代动力学评价中应用的指南》

药品

参见 ICH M12《药物相互作用研究指南》_Step 5

参见《关于药物基因组学生物标志物在临床开发和患者选择中相关方法学问题的反思文件》

与临床开发和患者选择相关

参见《产品特性概要（SmPC）指南》

参见《关于在非干预性研究中使用真实世界数据生成用于监管目的的真实世界证据的反思文件》

用于监管目的的真实世界证据