消栓口服液生产工艺验证方案（连续3批前瞻性验证）

1 概述

1.1 验证背景

本方案为消栓口服液商业化生产工艺的工艺验证（Process Validation，PV）。验证采用前瞻性验证方式，在工艺规程、岗位操作规程、设备确认、检验方法、洁净环境及人员培训均处于受控状态的前提下，使用既定设备连续生产 3 批，采集关键工艺参数（CPP）与关键质量属性（CQA）数据，证明该工艺在规定参数范围内能够持续、稳定地生产出符合法定标准与企业内控标准的产品，工艺重现性良好，产品质量安全、有效、可控。

本方案中所引用工艺参数均来源于现行《消栓口服液生产工艺规程》及其配套岗位操作规程；凡与现行文件不一致之处，以现行批准文件为准。

1.2 产品基本信息

项目	内容
品名	消栓口服液
汉语拼音	Xiaoshuan Koufuye
剂型	口服液
性状	本品为棕黄色的液体；味甜
功能主治	补气，活血，通络。用于中风引起的半身不遂，口眼歪斜，言语蹇涩，口角流涎，下肢痿废，小便频数
用法用量	口服，一次 10 ml，一日 3 次
规格	每支装 10 ml
包装规格	10 支/小盒 × 10 小盒/箱（每箱 100 盒）
批准文号	略）
处方依据	2025版中国药典
贮藏	密封，置阴凉干燥处
有效期	24 个月
商业化批量	批配方：黄芪 600 kg 等，制成 300000 ml；配制定容 325 L±5 L（约 3.1 万支/批）
验证环境	配制、过滤、灌封等工序在D级洁净区进行；提取、浓缩、醇沉等工序在一般生产区进行

1.3 工艺流程

中药材前处理（净制、切制）→ 称量配料 → 煎煮提取（3 次）→ 滤过（100 目）→ 双效浓缩 → 醇沉（含醇量 75%）→ 静置（24 h）→ 回收乙醇 → 减压浓缩 → 配制（加蔗糖、苯甲酸钠，定容）→ 过滤 → 灌封 → 检漏、灭菌 → 灯检 → 贴签、包装 → 成品检验 → 入库。

1.4 主要设备信息

验证涉及的主要生产设备见下表。所有设备均须完成安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ），且确认与计量校准在有效期内（设备编号、确认报告名称与有效期在方案批准前填列）。

序号	设备名称	规格型号	数量（台）	使用工序
1	多能提取罐	TQ30	4	煎煮提取
2	双效节能蒸发器	WII2000	2	浓缩
3	醇沉罐	JC1000	4	醇沉、静置
4	乙醇回收塔	JH300-GF	1	回收乙醇
5	减压浓缩罐	QN-1000	2	减压浓缩
6	口服液灌封机	DSP-III	1	灌封
7	检漏灭菌器	KPMQ-2.4	1	检漏、灭菌
8	灯检机	略	4	灯检
9	喷码机	A-P	1	包装印字
10	全自动捆扎机	XQR	1	装箱捆扎
11	板框过滤机	略	略（待填）	配制过滤

注：设备生产厂家、设备编号等信息按设备管理台账另行填列，本方案不体现。

1.5 主要物料信息

物料类别	物料名称	质量标准 / 检验规程编号	供应商	有效期
中药材	黄芪、当归、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花	企业内控标准及检验操作规程	合格供应商	在有效期内
辅料	蔗糖	企业内控标准及检验操作规程	合格供应商	在有效期内
辅料	苯甲酸钠	企业内控标准及检验操作规程	合格供应商	在有效期内
辅料	乙醇	企业内控标准及检验操作规程	合格供应商	在有效期内
内包材	PVC/PE 复合片	企业内控标准及检验操作规程	合格供应商	在有效期内
外包材	小盒、大箱、说明书、封口签、不干胶带、打包带、产品合格证	企业内控标准及检验操作规程	合格供应商	在有效期内
工艺用水	饮用水、纯化水	企业内控标准及检验操作规程	自制	——

2 目的

1.确认消栓口服液生产工艺在现行工艺规程规定的参数范围内，能持续、稳定地生产出符合法定标准与企业内控标准的产品；

2.确认各关键工序的工艺参数设定合理、有效，设备适用，能够连续生产出质量均一的产品；

3.确认各岗位标准操作规程（SOP）的合理性与可操作性，建立生产全过程的操作标准与监控标准；

4.建立工艺验证基线数据，为后续工艺监控、持续工艺确认（CPV）、工艺优化、变更管理与再验证提供依据。

3 范围

3.1 产品范围

本方案覆盖消栓口服液（规格：每支装 10 ml；批量：批配方制成 300000 ml，配制定容 325 L±5 L）从中药材前处理后的称量配料开始，经煎煮提取、滤过、浓缩、醇沉、静置、回收乙醇、减压浓缩、配制、过滤、灌封、检漏灭菌、灯检，至贴签包装、成品检验入库的全过程。

3.2 场地范围

生产涉及的全部区域：提取、浓缩、醇沉、回收乙醇等工序在一般生产区进行；配制、过滤、灌封工序在十万级洁净区进行；灯检、贴签、包装在一般生产区（或按企业规定的洁净级别）进行。

3.3 设备范围

验证涉及的全部生产与检验设备，包括多能提取罐、双效节能蒸发器、醇沉罐、乙醇回收塔、减压浓缩罐、板框过滤机、口服液灌封机、检漏灭菌器、灯检机、喷码机、捆扎机，以及电子天平、量筒、pH 计、相对密度测定装置、高效液相色谱仪等检测仪器，均纳入设备确认及参数监控范围。

3.4 人员范围

参与本次验证的所有人员，包括生产岗位操作人员（配料、提取、浓缩、醇沉、配制、灌封、灭菌、灯检、包装）、质量控制人员（QA 现场监督与取样、QC 检验）、设备维护人员及验证实施小组成员。

3.5 文件范围

与验证相关的全部文件，包括批生产记录、批检验记录、工艺规程、岗位操作规程、设备操作规程、清洁操作规程、检验操作规程、取样操作规程、原辅料/包装材料/中间产品/成品质量标准、设备确认文件、仪器校准记录等。

3.6 物料范围

本次验证所用的全部中药材、辅料（蔗糖、苯甲酸钠、乙醇）、工艺用水及直接接触药品的包装材料（PVC/PE 复合片等），均须符合既定质量标准并来源于合格供应商，且经 QC 检验放行。

4 职责


部门 / 角色	岗位	职责
生产部	工艺员	起草验证方案与验证报告；组织方案培训；按既定参数组织生产操作；收集、统计验证数据；汇报偏差与变更
生产部	车间主管	审核工艺一致性与设备参数匹配性；组织人员培训与验证实施；参与偏差与变更处理
设备 / 工务部	设备管理员	确认各生产设备适用性、运行状态，确认计量/校准与设备确认在有效期内
质量部	验证专员	审核方案及报告的格式规范性与验证项目全面性
质量部	QC 负责人	审核检验项目及限度的合理性；按取样计划与检验 SOP 完成中间产品、成品检验并出具报告；监督样品检验
质量部	QA 负责人	制定取样计划；现场监控与取样；审核验证方案/报告；偏差调查与放行审核
生产部	生产负责人	审核方案及报告；审核偏差紧急措施与变更方案
质量部	质量负责人	批准验证方案与报告；批准偏差与变更报告；最终评价工艺有效性并签批

5 验证计划

验证方式：前瞻性验证。验证批数：连续 3 批，在相同工艺参数、相同设备、相同批量、相同操作人员条件下生产。


项目	内容
验证批次	第 1 批 / 第 2 批 / 第 3 批
计划批号	XS-26001、XS-26002、XS-26003
计划生产日期	________年____月____日至 ________年____月____日
计划批量	配制定容 325 L±5 L（每批）
验证地点	提取车间、制剂车间（十万级洁净区）、检验中心
辅助系统联动确认	纯化水系统、压缩空气系统、空调净化系统

6 参考和引用文件


序号	文件名称
1	《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）及附录《确认与验证》
2	《工艺验证检查指南》（国家药监局，2025-04-07 发布）
3	《中国药典》现行版一部、四部相关通则
4	部颁标准中药成方制剂第十一册 WS3-B-2214-96
5	《消栓口服液生产工艺规程》（企业现行版本）
6	中药材前处理工艺规程
7	各岗位操作规程、设备操作规程、清洁操作规程
8	中间产品、成品质量标准与检验操作规程
9	偏差管理规程、变更控制规程、取样管理规程、标签使用管理规程
10	ICH Q8（R2）药物研发 / Q9 质量风险管理 / Q10 药品质量体系；FDA《Process Validation: General Principles and Practices》(2011)

7 风险评估

7.1 风险分析方法

采用失效模式与影响分析（FMEA），从严重性（S）、可能性（P）、可检测性（D）三个维度评估风险，风险优先系数 RPN = S × P × D。风险等级划分：RPN > 16 为高风险（须采取紧急控制措施）；8 ≤ RPN ≤ 16 为中风险（须降低风险）；RPN ≤ 7 为低风险（可接受）。

7.2 工艺验证风险评估


风险类别	风险描述	S	P	D	RPN	风险等级	控制措施
人员风险	未培训或培训不合格，操作偏离规程	4	1	1	4	低	验证前开展专项培训并考核，保留培训记录
设备风险	设备未确认或超出确认/校准有效期	4	3	2	24	高	核查设备 IQ/OQ/PQ 报告及计量校准有效期，超期不得使用
物料风险	中药材、辅料质量不合格或混淆差错	4	2	2	16	中	使用合格供应商物料，双人复核称量，核查检验报告书与合格证
工艺风险	煎煮加水量、时间、次数偏离，影响浸出物收率	4	2	2	16	中	严格执行工艺参数，每批记录；中间产品检验相对密度与性状
工艺风险	醇沉含醇量偏离 75%，影响澄清度与杂质去除	4	2	2	16	中	乙醇定量加入并搅拌，取样测定含醇量
工艺风险	浓缩相对密度偏离（1.18~1.22，50 ℃）	3	2	2	12	中	在线监测真空度与温度，终点测定相对密度
工艺风险	配制定容与相对密度（1.04~1.10，室温）偏离	3	2	1	6	低	定容后复核体积，检验相对密度；配制时限≤ 2 h
工艺风险	灌封装量差异超出 10.3 ml±0.2 ml	4	2	1	8	中	每 30 min 检查装量，剔除不合格品；配制液 6 h 内灌封完毕
工艺风险	灭菌温度/时间偏离（121 ℃，30 min），影响微生物限度	4	2	2	16	中	灭菌柜温度分布验证；每柜记录温度—时间曲线
环境风险	洁净区悬浮粒子/微生物监测超标	3	1	2	6	低	生产前确认环境监測结果，控制洁净区人数
检测风险	分析方法未经验证或仪器未校准	3	1	1	3	低	核查分析方法验证/确认报告与仪器校准证书
交叉污染风险	清场不彻底导致混淆与污染	4	2	2	16	中	严格执行清场管理规程，取得清场合格证后方可生产

7.3 关键质量属性（CQA）评估


检验项目	质量标准（可接受标准）	对质量的影响	是否 CQA	控制工序
性状	棕黄色的液体；味甜	有效性	是	配制、成品
相对密度	中间浓缩液 1.18~1.22（50 ℃）；配制液 1.04~1.10（室温）	有效性	是	浓缩、配制
pH 值	按现行中间产品/成品质量标准（待填具体限度）	有效性/稳定性	是	配制
鉴别（薄层/HPLC，按现行标准）	符合规定	有效性	否	成品检验
含量 / 浸出物	按现行成品质量标准（待填具体限度）	有效性	是	提取、配制、成品
装量差异	10.3 ml±0.2 ml	有效性	是	灌封
澄明度 / 可见异物	无异物、杂质，封口严密	安全性	是	过滤、灌封、灯检
微生物限度	按现行成品质量标准（待填具体限度）	安全性	是	配制、过滤、灭菌
密封完整性	热封严密，检漏无泄漏	安全性/有效性	是	灌封、检漏
乙醇残留量	按现行成品质量标准（待填具体限度，如适用）	安全性	是	回收乙醇、减压浓缩

注：现行工艺规程未收载 pH 值、含量/浸出物、微生物限度等项目的具体限度，须在方案批准前依据现行中间产品及成品质量标准填入，不得以本方案替代质量标准。

7.4 关键工艺参数（CPP）评估


控制工序	控制项目	控制参数	偏离影响	是否 CPP
配料	称量复核	双人复核，核对品名、合格证、批号、数量	投料错误导致质量偏差	是
煎煮提取	加水量	第一次 1910 kg/罐，第二、三次各 1680 kg、1400 kg/罐（待核实，见注 1）	浸出不完全或药液量偏离	是
煎煮提取	浸泡与煎煮时间	室温浸泡 30 min；回流提取 1.5 h、1 h、1 h	浸出物收率波动	是
煎煮提取	煎煮次数	3 次	收率下降	是
滤过	筛网规格	100 目不锈钢筛网	药液含渣，影响澄明度	是
浓缩	真空度	一效 0.02~0.05 MPa；二效 0.05~0.08 MPa	相对密度偏离、热敏成分损失	是
浓缩	蒸发温度	一效 70~90 ℃；二效 55~70 ℃	同上	是
浓缩	浓缩终点	相对密度 1.18~1.22（50 ℃）	影响醇沉效果与配制定容	是
醇沉	含醇量	75 %（搅拌下徐徐加入乙醇）	杂质去除不彻底或有效成分损失	是
静置	静置温度与时间	室温，24 h	沉淀不完全，澄明度差	是
回收乙醇	回收率	≥ 60 %（分段回收至无醇味）	乙醇残留超标	是
减压浓缩	温度 / 真空度 / 终点体积	60~70 ℃；0.04~0.06 MPa；浓缩至 120 L	体积偏离影响定容与含量	是
配制	辅料投料量	蔗糖 54 kg、苯甲酸钠 0.9 kg	口感、防腐效力及稳定性偏离	是
配制	定容体积	加纯化水至 325 L±5 L	含量与装量偏离	是
配制	相对密度 / 时限	1.04~1.10（室温）；配制过程 ≤ 2 h	微生物负荷上升、含量偏离	是
过滤	滤材与澄清度	二层滤布 + 三层滤纸，滤至澄明	可见异物不合格	是
灌封	装量	10.3 ml/支，限度 ±0.2 ml	给药剂量不准	是
灌封	灌封速度	10~20 板/min，15 支/板	装量波动、封口不良	是
灌封	加热部位温度 / 预热时间	140~150 ℃，预热 12~20 min	封口不严	是
灌封	压缩空气压力	0.5~0.6 MPa	封口与成型不良	是
灌封	冷却水	水温 14~18 ℃，压力 0.15~0.2 MPa	冷却不足导致变形	否
灌封	灌封时限	配制液 6 h 内灌封完毕	微生物负荷上升	是
检漏、灭菌	灭菌温度 / 时间	121 ℃，30 min	微生物限度不合格	是
检漏、灭菌	检漏真空度 / 时间	0.04 MPa，5 min	漏封产品未被剔除	是
检漏、灭菌	装柜量	≤ 18000 支/柜	热分布不均，灭菌不彻底	是
灯检	目检	无异物、杂质，装量准确，封口严密	不合格品流入下工序	否

8 操作过程及工艺条件

8.1 投料比及投料量


物料名称	处方量（制成 300 ml）	批配方用量	用途
黄芪	600 g	600 kg	君药
当归	60 g	60 kg	臣药
赤芍	60 g	60 kg	臣药
地龙	30 g	30 kg	佐药
川芎	30 g	30 kg	佐药
桃仁	30 g	30 kg	佐药
红花	30 g	30 kg	佐药
蔗糖	54 g	54 kg	辅料（矫味）
苯甲酸钠	处方未列（工艺规程 5.5 项加入）	0.9 kg	辅料（防腐）
乙醇	适量	适量（按含醇量 75 % 计算）	辅料（醇沉）
纯化水	适量	加至 325 L±5 L	溶剂
制成	300 ml	300000 ml（配制定容 325 L±5 L）	——

注：每味净药材平均分成三份，分别投入多能提取罐（每罐一份）；上述加水量、煎煮时间均为单罐参数。

8.2 各工序工艺条件


工序	工艺条件与操作要点	中间控制要求
前处理	按中药材前处理工艺规程净制、切制	净药材符合质量标准
配料	双人复核称量，核对物料名称、合格证、品种、数量	每批
煎煮提取	每罐第一次加水 1910 kg（浸泡 30 min）回流提取 1.5 h；第二、三次各加水 1680 kg、1400 kg，分别回流提取 1 h	棕褐色液体；滤液总量 14900 kg±90 kg
滤过	管道过滤器，100 目不锈钢筛网，分次滤过，合并于提取液贮罐	挂状态标志
浓缩	双效节能蒸发器，一效真空 0.02~0.05 MPa、温度 70~90 ℃；二效真空 0.05~0.08 MPa、温度 55~70 ℃	相对密度 1.18~1.22（50 ℃）
醇沉	搅拌下徐徐加入乙醇，使含醇量达 75 %	含醇量 75 %
静置	醇沉罐中室温静置 24 h	取上清液
回收乙醇	乙醇回收塔分段回收至无醇味	回收率≥ 60 %
减压浓缩	减压浓缩罐，60~70 ℃，真空度 0.04~0.06 MPa	浓缩至 120 L
配制	加入蔗糖加热溶解，冷却至室温后加苯甲酸钠，加纯化水至 325 L±5 L，搅拌混合 5 min；板框过滤机（二层滤布 + 三层滤纸）滤至澄明	相对密度 1.04~1.10（室温）；配制过程 ≤ 2 h
灌封	口服液自动灌封包装机；装 PVC/PE 复合片，调整批号与有效期字头；预热 12~20 min（140~150 ℃）；压缩空气 0.5~0.6 MPa；冷却水 14~18 ℃、0.15~0.2 MPa；速度 10~20 板/min，15 支/板	装量 10.3 ml±0.2 ml，每 30 min 检查一次；外观整洁、热封严密、批号与有效期正确
检漏、灭菌	检漏灭菌柜；装量≤ 18000 支/柜；121 ℃、30 min 后抽真空检漏	真空度 0.04 MPa，5 min；每柜记录
灯检	灯检机目检	无异物、杂质，封口严密；不合格品倒出药液称重后销毁
贴签、包装	每支贴 1 个标签；每小盒 10 支 + 1 张说明书 + 2 个封口签；每箱 100 小盒 + 1 个产品合格证；小盒、大箱喷印批号、生产日期、有效期至	批号、有效期至清晰正确；贴签牢固位正；数量准确
成品检验	按成品质量标准全项检验（内控标准）	每批

9 验证前准备工作


序号	项目	确认内容	确认要求	确认结果
1	方案培训	对参与验证人员（生产、QC、QA、设备）进行本方案培训并考核	培训记录完整，考核合格	□符合 □不符合
2	批记录	批生产记录、批检验记录	齐全、有效，版本现行	□符合 □不符合
3	SOP 文件	工艺规程、岗位操作规程、设备操作规程、清洁操作规程	齐全、有效，与实际生产一致	□符合 □不符合
4	检验文件	检验操作规程、取样操作规程	齐全、有效，检验方法已验证/确认	□符合 □不符合
5	质量标准	原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准	齐全、有效，符合注册要求	□符合 □不符合
6	设备确认	生产设备 IQ/OQ/PQ 报告及有效期	已完成确认且在有效期内	□符合 □不符合
7	仪器校准	电子天平、pH 计、压力表、温度传感器、量筒等校准证书	均经校准且在有效期内	□符合 □不符合
8	设备清洁	生产设备已按清洁 SOP 清洁，无残留污染	清场合格证在有效期内	□符合 □不符合
9	物料放行	中药材、辅料、内包材检验报告书与合格证	检验合格，来源为合格供应商，在有效期内	□符合 □不符合
10	环境监测	洁净区悬浮粒子、沉降菌/浮游菌、压差、温湿度	监测合格，在验证有效期内（18~26 ℃，45 %~65 %）	□符合 □不符合
11	公用系统	纯化水系统、压缩空气系统、空调净化系统	已确认且日常监测合格	□符合 □不符合
12	分析方法	含量、相对密度、微生物限度等检验方法	已完成验证/确认（专属性、准确度、精密度）	□符合 □不符合

10 验证可接受标准

10.1 关键工艺参数可接受标准


工序	监控点	可接受标准	频次
配料	称量复核	双人复核，品名、数量、批号、合格证一致	每批
煎煮提取	加水量 / 时间 / 次数	1910 kg、1680 kg、1400 kg；1.5 h、1 h、1 h；3 次（单罐）	每批/每罐
煎煮提取	滤液总量	14900 kg±90 kg	每批
滤过	筛网规格	100 目不锈钢筛网	每批
浓缩	真空度 / 温度	一效 0.02~0.05 MPa、70~90 ℃；二效 0.05~0.08 MPa、55~70 ℃	每批（在线监测）
浓缩	浓缩液相对密度	1.18~1.22（50 ℃）	每批
醇沉	含醇量	75 %	每批
静置	静置时间 / 温度	室温，24 h	每批
回收乙醇	回收率	≥ 60 %	每批
减压浓缩	终点体积 / 温度 / 真空度	120 L；60~70 ℃；0.04~0.06 MPa	每批
配制	定容体积	325 L±5 L	每批
配制	配制液相对密度	1.04~1.10（室温）	每批
配制	配制时限	≤ 2 h	每批
灌封	装量	10.3 ml±0.2 ml	每 30 min（3 支/次）
灌封	灌封时限	配制液 6 h 内灌封完毕	每批
检漏、灭菌	灭菌温度 / 时间	121 ℃，30 min	每柜
检漏、灭菌	检漏真空度 / 时间	0.04 MPa，5 min	每柜
检漏、灭菌	装柜量	≤ 18000 支/柜	每柜
灯检	外观	无异物、杂质；封口严密	每批
包装	装盒 / 装箱数量	10 支/盒（含 1 说明书、2 封口签）；100 盒/箱（含 1 合格证）	随时/每箱

10.2 中间产品（中控）质量标准


中控项目	取样点	可接受标准
性状	提取液贮罐	棕褐色液体
相对密度	浓缩终点	1.18~1.22（50 ℃）
含醇量	醇沉罐	75 %
浓缩液体积	减压浓缩终点	120 L
性状	配制罐	棕黄色液体，味甜，澄明
相对密度	配制罐	1.04~1.10（室温）
pH 值	配制罐	按现行中间产品质量标准（待填）
含量 / 浸出物	配制罐	按现行中间产品质量标准（待填）
微生物限度	配制罐	按现行中间产品质量标准（待填）
装量差异	灌封机	10.3 ml±0.2 ml
密封完整性	检漏灭菌柜	检漏后无泄漏、热封严密

10.3 成品可接受标准


成品检测项目	可接受标准
性状	棕黄色的液体；味甜
鉴别	按现行成品质量标准
相对密度	按现行成品质量标准
pH 值	按现行成品质量标准
含量 / 浸出物	按现行成品质量标准
装量差异	符合《中国药典》现行版口服液装量要求；过程控制 10.3 ml±0.2 ml
微生物限度	按现行成品质量标准
澄明度 / 可见异物	无异物、杂质
密封完整性	热封严密，无泄漏
乙醇残留量	按现行成品质量标准
标签与印字	批号、有效期至清晰、正确；贴签牢固、位正

判定：3 批成品全部符合现行成品质量标准及企业内控标准，方可判定工艺验证通过。

10.4 物料平衡与收率


工序	计算方式	可接受限度
配制平衡率	（送至灌封量÷ 配制的总量）×100 %	94.5 % ≤ 平衡率 ≤ 100 %
配制收率	（配制收得量÷ 配制的总量）×100 %	94 % ≤ 收率 ≤ 100 %
灌封平衡率	［（灌封数量 + 废弃量 + 尾料量）÷ 领入数量］×100 %	98.5 % ≤ 平衡率 ≤ 100 %
灯检/包装	成品入库数 + 废弃数 + 取样数与领用数核对	数量准确，账物相符（按企业平衡管理规程）

注：物料平衡与收率计算公式以现行工艺规程“各工序物料平衡及收率计算”章节为准；超出限度须启动偏差调查，不得直接放行。

11 验证内容与取样计划

11.1 各工序验证内容


工序	验证内容	可接受标准
称量配料	双人复核称量，核对物料名称、合格证、批号、数量	称量误差符合称量操作规程，记录完整
煎煮提取	加水量、浸泡与煎煮时间、次数、滤液总量受控	各参数在规定范围内；滤液为棕褐色液体，总量 14900 kg±90 kg
浓缩	真空度、蒸发温度、终点相对密度受控	各参数在规定范围内；相对密度 1.18~1.22（50 ℃）
醇沉与静置	含醇量、静置温度与时间受控	含醇量 75 %；静置 24 h，上清液澄清
回收乙醇与减压浓缩	回收率、终点体积受控	回收率≥ 60 %；浓缩至 120 L
配制	定容体积、辅料投料量、相对密度、时限；滤液澄明度	325 L±5 L；相对密度 1.04~1.10（室温）；≤ 2 h；滤液澄明
过滤	滤材规格与滤液澄清度	二层滤布 + 三层滤纸；滤液澄明无异物
灌封	装量差异（每 30 min 测 3 支）、外观、密封性	10.3 ml±0.2 ml；热封严密，批号、有效期正确
检漏、灭菌	灭菌温度—时间曲线、检漏真空度与时间；热分布均匀性	121 ℃/30 min；0.04 MPa/5 min；灭菌后微生物限度符合标准
灯检	可见异物、装量、封口	不合格品被有效剔除，合格品澄明、封口严密
包装	装盒、装箱数量；喷码内容与清晰度	10 支/盒、100 盒/箱；批号、生产日期、有效期至清晰正确
成品	按成品质量标准全项检验（内控标准）	3 批全部合格

11.2 取样计划


取样点	取样对象	取样时机 / 频率	检测项目
提取液贮罐	提取滤液	每批，合并后	性状、总量（必要时测相对密度、pH）
浓缩罐出口	浓缩液	浓缩终点	相对密度（50 ℃）、性状
醇沉罐	醇沉液	醇沉结束后	含醇量（75 %）
配制罐	配制液	过滤后、灌封前（每批）	性状、相对密度、pH、含量/浸出物、微生物限度
灌封机	灌封半成品	每 30 min，3 支/次（开机、中段、末段必取）	装量差异、可见异物、密封性
检漏灭菌柜	灭菌后产品	每柜（冷点位置）	密封完整性、微生物限度
灯检后	合格品	每批	可见异物、装量、封口
成品库	成品	每批全检	按成品质量标准全项
稳定性考察（可选）	成品	每批留样	按稳定性考察方案（如适用）

12 数据评估与结论

5.对 3 批的 CPP 数据进行统计（均值、标准差、相对标准偏差 RSD），确认工艺参数受控、批间一致；

6.对所有 CQA 检验结果进行趋势分析，确认符合标准且无异常趋势；

7.对物料平衡与收率进行统计分析，确认在规定限度内；

8.3 批全部合格且参数受控 → 判定工艺验证通过，允许商业化生产；

9.出现单批超标或趋势异常→ 启动偏差调查，必要时补充验证批次或修订工艺规程后重新验证。

13 偏差处理

10.验证过程中出现的任何偏差须按《偏差管理规程》记录、分级、调查、评估与批准，并附于验证报告；

11.因取样或检验失误造成的偏差，经 QA 批准后可将该数据剔除并书面说明理由；

12.因工艺、设备、物料原因造成的偏差，不得采用“重新取样至合格”的做法，须查明根本原因、采取纠正与预防措施后，修订文件并重新验证；

13.所有偏差关闭后方可出具最终验证结论。

14 变更控制

14.验证过程中如需变更工艺参数、批量、设备或物料，须按《变更控制规程》提出变更申请，经质量负责人批准后方可实施；

15.重大变更（处方、工艺路线、关键设备、批量、关键物料供应商变更）须重新进行工艺验证或补充验证批次；

16.本方案经批淮后，任何对可接受标准的调整均须以变更形式记录，不得现场口头调整。

15 验证总结与评价

验证结束后 15 个工作日内出具《消栓口服液生产工艺验证报告》，内容包括：验证批信息、CPP/CQA 数据汇总与统计分析、中间产品与成品检验结果、物料平衡与收率、偏差与变更情况、结论与建议。报告经验证小组成员、生产负责人、QC 负责人、QA 负责人审核，质量负责人批准。


项目	结论	签名 / 日期
3 批生产是否连续完成	□是 □否	____________ / ________
CPP 是否全部在规定范围内	□是 □否	____________ / ________
CQA 是否全部符合标准	□是 □否	____________ / ________
物料平衡与收率是否在限度内	□是 □否	____________ / ________
偏差是否全部关闭	□是 □否（无偏差填“无”）	____________ / ________
最终结论	□验证通过 □验证不通过（部分通过/有条件通过）	____________ / ________

16 再验证

17.周期性再验证：建议每 3 年进行一次，或依据持续工艺确认（CPV）数据与客户投诉、年度质量回顾结果评估确定；

18.变更触发再验证：工艺路线、处方、关键工艺参数、关键设备、批量、关键物料供应商发生变更时；

19.趋势触发再验证：年度质量回顾或 CPV 中出现连续超标、明显不良趋势或多发偏差时；

20.持续工艺确认（CPV）：商业化生产后按年度汇总批生产与检验数据，监控工艺能力指数与质量趋势。

附录 A 所需文件清单（批准前填列）

序号	文件类别	文件名称 / 编号	版本	是否现行有效
1	工艺规程	消栓口服液生产工艺规程		□是 □否
2	工艺规程	中药材前处理工艺规程		□是 □否
3	设备 SOP	多能提取罐、双效节能蒸发器、醇沉罐、乙醇回收塔、减压浓缩罐、灌封机、检漏灭菌器等操作规程		□是 □否
4	清洁 SOP	设备清洁、洁净区清洁与消毒操作规程		□是 □否
5	检验 SOP	中间产品、成品检验操作规程		□是 □否
6	取样 SOP	取样操作规程		□是 □否
7	质量标准	原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准		□是 □否
8	管理规程	偏差管理、变更控制、清场管理、标签使用管理、物料贮存管理规程		□是 □否
9	确认文件	设备 IQ/OQ/PQ、洁净区环境监测、纯化水系统、压缩空气系统确认报告		□是 □否