FDA 向 SCA Pharmaceuticals 发出 724202 号警告信，指其无菌配制与 ISO 5 气流可视化存在缺陷

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产品：

药品

收件人：

收件人姓名

Kenneth P. Bonnell

收件人职务

首席质量官

SCA Pharmaceuticals, LLC

8821 Knoedl Court
Little Rock, AR 72205-4600
United States

签发办公室：

药物评价与研究中心（CDER）

United States

警告信
WL # 724202

2026年9月14日

尊敬的 Bonnell 先生：

您于2013年12月13日，并最近于2025年12月5日，根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）第503B条[21 U.S.C. § 353b]¹，将您的设施注册为美国食品药品监督管理局（FDA）的外包设施。2025年10月20日至2025年10月30日，一名FDA检查员检查了您的设施，即位于阿肯色州小石城Knoedl Court 8821号的SCA Pharmaceuticals, LLC。检查期间，检查员注意到您在生产意图或预期为无菌的药品方面的做法存在严重缺陷，使患者面临风险。

FDA于2025年10月30日向您的设施签发了Form FDA 483。我们详细审查了您于2025年11月21日和2025年12月31日对我们Form FDA 483的回复，并确认收到您后续的往来函件。基于此次检查，看来您生产的药品违反了FDCA。

A. FDCA下的配制药产品

根据FDCA第503B(b)条，配制者可以向FDA注册为外包设施。由外包设施内持证药剂师配制或在其直接监督下配制的药品，如果满足FDCA第503B条的条件，则有资格豁免FDCA第505条[21 U.S.C. § 355(a)]的药品批准要求、FDCA第502(f)(1)条[21 U.S.C. § 352(f)(1)]关于标签载有充分使用说明的要求，以及FDCA第582条[21 U.S.C. § 360eee-1]的《药品供应链安全法案》要求。

外包设施定义见FDCA第503B(d)(4)条[21 U.S.C. § 353b(d)(4)]，是指位于一个地理位置或地址的设施，其——(i) 从事无菌药品的配制；(ii) 已选择注册为外包设施；且 (iii) 遵守本条的所有要求。外包设施必须遵守FDCA其他适用条款，包括关于现行药品生产质量管理规范（CGMP）的第501(a)(2)(B)条[21 U.S.C. § 351(a)(2)(B)]，以及关于不卫生条件的第501(a)(2)(A)条[21 U.S.C. § 351(a)(2)(A)]。一般而言，药品制备的CGMP要求规定于《联邦法规汇编》（CFR）第21篇第210和211部分。

B. 违反FDCA的行为

掺假药品

FDA调查员收集的证据表明，拟用于或预期为无菌的药品在不卫生条件下制备、包装或存放，因而可能受到污物污染或变得危害健康，导致你们的药品根据FDCA第501(a)(2)(A)条构成掺假。例如，调查员收集的证据表明：

1. 你们的设施缺乏对ISO 5区域的常规且严格的认证，包括在动态条件下进行的气流可视化研究。

2. 在ISO 5无菌加工区域内检出微生物污染后，你们公司未进行充分的产品评估并采取适当的纠正措施。

3. 你们的组分控制设计或维护不充分，未能防止因注射器胶塞棱纹之间存在异物（异常物质）而导致产品接触表面受到污染。

4. 你们的配制技术人员和无菌助理采用不良操作规范，在拟用于无菌的药品生产过程中将微生物污染风险引入ISO 5分级关键区域。

例如，在枸橼酸芬太尼2 mcg/mL 盐酸布比卡因0.125%批号#1125035913和/或盐酸美沙酮10 mg/mL批号#1125035922的生产过程中，你们的配制技术人员：

a. 在关键区域内或紧邻关键区域的区域快速移动，以致单向气流可能受到扰乱。

b. 身体前倾进入生物安全柜，使头部和上身进入ISO 5分级关键区域，从而扰乱单向气流。

c. 通过将戴手套的手直接置于以下部位上方而阻挡首过空气：

i. 进行无菌连接时悬挂的静脉输液袋接口。

ii. 灌装前消毒时的静脉输液袋接口。

iii. 将瓶盖拧到注射器上的过程中敞开的已灌装注射器和注射器盖托盘。

d. 在垂直流生物安全柜的柜内台面上或正上方进行无菌操作，这妨碍了在无菌连接以及将拟用于或预期为无菌的药品灌装到敞口无菌容器期间，来自周围无菌操作、湍流最小的单向首过空气。

e. 在无菌生产过程中经常将手臂搁在生物安全柜的工作台面上。这种做法可能将污染引入ISO 5工作区域。

此外，你们的无菌助理：

a. 在紧邻关键区域的区域快速移动，以致单向气流可能受到扰乱。

b. 以不足以实现对物料（如静脉输液袋接口）充分消毒水平的方式使用消毒剂，例如喷洒过快、从较远距离喷洒或未对静脉输液袋两面进行处理。在消毒之前，无菌助理经常用戴手套的手在ISO 7区域触摸静脉输液袋接口。

5. 你们的环境监测计划缺乏充分的常规环境监测，无法获取代表无菌生产条件的数据。例如，在枸橼酸芬太尼2 mcg/mL 盐酸布比卡因0.125%批号#1125035913的生产过程中：

a. 主动空气采样器被放置在生物安全柜的最右侧，而不是靠近无菌操作发生的区域，包括 ISO 5 级生物安全柜的左侧和中央部分。

b. 配药技术人员在进行人员监测时，并不总是仔细地将各个手指在培养基接触平板上滚动。配药技术人员只是快速地将每个指尖触碰培养基平板，而不是有条不紊地滚动指尖。

6. 你公司未能在动态条件下进行足够的气流可视化研究，以证明 ISO 5 区域内的单向气流。你们的气流可视化研究存在缺陷，原因如下：

a. 这些研究未能清楚地证明气流模式扫过并远离无菌操作发生处附近的 ISO 5 级 LAF 生物安全柜工作台面及其上的关键区域。相反，烟雾似乎从生物安全柜中呈弧形流出，位置明显高于关键区域，然后向上流向周围 ISO 7 级区域的天花板。

b. 在你们最近的气流可视化研究 VAL-25-044-FR 中，你们指出在无菌操作期间允许 (b)(4) 人进入 ISO 7 (b)(4) 房间 (b)(4)；然而，在 FDA 检查期间提供的烟雾研究视频中最多只包含 (b)(4) 人，未能证明 ISO 5 级关键区域内的气流模式不受洁净室房间 (b)(4) 内大量人员活动的影响。

FDA 调查员还收集了表明你们设施存在 CGMP 违规的证据，这些违规导致你们的药品根据 FDCA 第 501(a)(2)(B) 条被认定为掺假。违规行为包括，例如：

1. 你公司未能建立并遵循适当的书面程序，这些程序旨在防止声称无菌的药品受到微生物污染，并包括对所有无菌和灭菌工艺的验证（21 CFR 211.113(b)）。

2. 你公司未能在无菌加工区域建立足够的、经高效空气过滤器过滤的正压空气供应（21 CFR 211.42(c)(10)(iii)）。

3. 你公司未能彻底调查任何无法解释的差异或某批次或其任何组分未能符合其任何质量标准的情况，无论该批次是否已经分销（21 CFR 211.192）。

4. 你公司未能建立实验室控制，包括科学合理且适当的规格、标准、取样计划和检验程序，旨在确保组分、药品容器、密封件、中间物料、标签和药品符合适当的鉴别、强度、质量和纯度标准（21 CFR 211.160(b)）。

5. 你公司未能建立适用于质量控制的充分书面职责和程序，也未能遵守适用于质量控制的书面程序（21 CFR 211.22(d)）。具体而言，我们对检查期间所收集数据的审查显示，你公司未保存用于在调查中确定根本原因和纠正措施的生产录像。例如，在盐酸氯胺酮 10 mg/mL 批号 1125035065 的生产过程中，ISO 5 级关键区域内发生微生物污染后，你们的质量部门在偏差调查 EXC-2025-0045 中评估了生产录像，以检查无菌操作以寻找潜在根本原因。然而，你们没有将录像作为质量相关文件保存，而仅保留了静态图像。你们的首席质量官表示，录像保存约 (b)(4) 后即被覆盖。

外包设施必须遵守 FDCA 第 501(a)(2)(B) 条下的 CGMP 要求。FDA 关于药品制备 CGMP 要求的法规已在 21 CFR 第 210 和 211 部分中确立。FDA 打算为外包设施颁布更具体的 CGMP 法规。FDA 已发布修订版指南草案，Current Good Manufacturing Practice — Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities under Section 503B of the FD&C Act。该指南草案在定稿后，将描述 FDA 在外包设施方面的期望以及 21 CFR 第 210 和 211 部分中的 CGMP 要求，直至针对外包设施的更具体 CGMP 法规颁布为止。

根据 FDCA 第 301(a) 条 [21 U.S.C. § 331(a)]，将任何掺假药品引入或交付引入州际商业属被禁止行为。此外，根据 FDCA 第 301(k) 条 [21 U.S.C. § 331(k)]，如果对药品实施任何行为时，该药品已在州际商业运输后为销售而持有，且该行为导致药品掺假，也属被禁止行为。

C. 纠正措施

我们已审查你们对 2025 年 11 月 21 日和 2025 年 12 月 31 日 Form FDA 483 的回复。

你们的某些纠正措施似乎充分。然而，由于缺乏充分的支持性文件，我们无法全面评估你们的某些纠正措施：

1. 尽管你们表示已在所有 (b)(4) 个通风橱中进行了气流可视化研究，但你们未清楚证明这些研究是在 2025 年最近一次气流可视化评估期间在所有 (b)(4) 个通风橱中进行的。此外，尽管你们得出结论认为这些通风橱完全相同，因此在功能上等效，但这种方法未考虑 HEPA 过滤器性能的潜在差异，例如随时间推移颗粒物积累所导致的差异，也未考虑通风橱在房间内物理位置的影响——包括与门、回风口及其他可能影响生产活动所在区域气流的环境因素的接近程度。

你们的某些纠正措施似乎存在缺陷：

1. 您未能证明物料消毒不充分的可能根本原因对与生产期间 ISO 5 洁净区微生物超标相关的批次已放行部分没有影响。您在调查和回复中均表示您的物料消毒工艺是稳健的，但又得出结论认为微生物污染最可能是由于物料消毒不充分所致。 

您未能证明与批次已放行部分相关的物料中不存在微生物污染。您未能证明批次已放行部分的物料消毒工艺不包含与批次被拒收部分物料消毒相同的缺陷。此外，您未能启动任何纠正和预防措施计划，以确定是否需要改进您的物料消毒工艺以防止再次发生。

2. 您的目视检查系统似乎不充分，因为您将颗粒缺陷归类为重大缺陷，因此仅当缺陷率超过重大缺陷阈值 (b)(4)% 时才对观察到的颗粒进行表征和调查。外源性颗粒应归类为关键缺陷，内源性颗粒应根据多种因素进行评估，包括颗粒大小和给药途径，以确定适当的缺陷分类。您的 SOP ILP-001-LR《产品检查与缺陷分类》规定：“如果与‘溶液中的颗粒/物料’相关的 DRL（缺陷率限值）阈值被超过，则必须在事件期间对颗粒/物料进行鉴别。”根据您的目视检查数据，您在 2025 年 4 月至 2025 年 9 月期间的 (b)(4) 个独立批次中检测到 (b)(4) 至 (b)(4) 个颗粒，其中仅 (b)(4) 个批次超过了重大缺陷的 (b)(4)% 阈值。根据您的偏差日志，2025 年 4 月至 2025 年 9 月期间仅调查了 (b)(4) 起缺陷事件，且这些事件涉及任何缺陷率限值阈值超标，而不仅仅是涉及颗粒的事件。因此，您没有适当的系统来确保您识别并适当调查污染颗粒。

3. 您未承诺修订“[外]来（异常）物料，例如卡在胶塞棱纹之间的纸板”的微小缺陷分类，以考虑该外来物料的关键性。虽然您指出任何出现此缺陷的单位均被拒收，但适用于微小缺陷的缺陷率限值（(b)(4)%）不足以充分调查、趋势分析并在必要时采取纠正措施以降低此污染风险。

您未提供充分的文件证明异物被限制在注射器胶塞的肋部内、处于非产品接触区域，且不会对药品构成污染风险。此外，注射器灌装过程表明，异物确实会接触到注射器的产品接触区域。例如，任何被卡在注射器肋部内的纸板颗粒，在灌装过程中可能被压向注射器内壁，从而可能将颗粒引入随后接触药液溶液的表面。

除上述问题外，您应注意，CGMP 要求对药品生产实施质量监督和控制，包括原料、药品生产所用物料以及成品药的安全性。参见 FDCA 第 501 节。如果您选择与实验室签订合同以执行 CGMP 要求的某些职能，您必须选择合格的承包商，并对承包商的运营保持充分的监督，以确保其完全符合 CGMP。无论您是否依赖合同设施，您都有责任确保您生产的药品既未掺假也未贴错标签。[参见 21 CFR 210.1(b)、21 CFR 200.10(b)。]

FDA 强烈建议您的管理层对运营进行全面评估，包括设施设计、程序、人员、工艺、维护、物料和系统。特别是，此次审查应评估您的无菌工艺操作。具有相关无菌药品生产专长的第三方顾问应协助您进行此项全面评估。

D. 结论

本函中引用的违规行为并非旨在成为您设施内所有违规行为的完整陈述。您有责任调查并确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或其他违规行为的发生。您有责任确保您的公司遵守联邦法律的所有要求，包括 FDA 法规。

您应立即采取行动处理任何违规行为。未能充分处理任何违规行为可能导致在不另行通知的情况下采取法律行动，包括但不限于查封和禁令。

在收到本函后的十五 (15) 个工作日内，请以书面形式通知本办公室您为处理任何违规行为所采取的具体步骤。请包括为防止违规行为再次发生而采取的每一步骤的说明，以及相关文件的副本。本函向您告知我们的关切，并为您提供处理这些关切的机会。如果您认为您的产品未违反 FDCA，请包括您的理由和任何支持信息供我们考虑。如果您无法在十五 (15) 个工作日内完全处理此事项，请说明延迟的原因以及您将完成的时间。

所有通信均应引用上述警告信编号（# 724202），并包含一个明确标识该提交为“对警告信的回复”的主题行。如果您对本函内容有疑问，请联系 [email protected]。

此致，
/S/

Matthew J. Lash
代理主任
配药质量与合规办公室
合规办公室
药品评价与研究中心

抄送：Scott P. Luce，首席执行官

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1 见 Pub. L. No. 113-54, § 102(a), 127 Stat. 587, 587-588 (2013)。