FDA 就 GLP 非临床研究数据完整性问题向 Lovelace Biomedical Research Institute 发出警告信（27-HFD-45-10-01）

递送方式：

VIA UNITED PARCEL SERVICE AND VIA E-MAIL

产品：

药品

收件人：

收件人姓名

Robert W. Rubin

收件人职务

CEO

Lovelace Biomedical Research Institute

2425 Ridgecrest Drive SE
Albuquerque, NM 87108
United States

签发办公室：

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

United States

警告信

FDA 参考编号：27-HFD-45-10-01

尊敬的 Rubin 先生：

本警告信向您告知，美国食品药品监督管理局（FDA）于 2025 年 4 月 7 日至 18 日在 Lovelace Biomedical Research Institute（LBRI）进行检查期间所发现的缺陷情况。代表 FDA 的检查员审查了 LBRI 作为以下非临床实验室研究试验机构的职责：

• 方案 (b)(4)：“(b)(4)”，研究药物为 (b)(4)，由 (b)(4) 委托开展
• 方案 (b)(4)：“(b)(4)”，研究药物为 (b)(4)，由 (b)(4) 委托开展

本次检查是 FDA 生物研究监测计划的一部分，该计划包括旨在评估研究实施情况并帮助确保研究数据质量和完整性的检查，依据为《美国联邦法规》第 21 篇第 58 部分（21 CFR 58）《非临床实验室研究药品非临床研究质量管理规范》（GLP）。

检查结束时，FDA 检查员向您出示并讨论了 Form FDA 483《检查观察记录》。我们确认已收到您 2025 年 5 月 9 日对 Form FDA 483 的书面回复。

根据我们对 FDA 企业检查报告、随该报告提交的文件以及您 2025 年 5 月 9 日书面回复的审查，您似乎未遵守《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）中的适用法定要求以及 21 CFR 58 中适用于非临床实验室研究实施的适用法规。我们希望强调以下内容：

质量保证部门（QAU）未能审查最终研究报告，以确保所报告的结果准确反映该非临床实验室研究的原始数据 [21 CFR 58.35(b)(6)]。

QAU 必须审查最终研究报告，以确保所报告的结果准确反映该非临床实验室研究的原始数据。您试验机构的 QAU 未遵守这些要求。

具体而言，对于方案 (b)(4)，在原始数据中发现的以下观察结果未记录在最终研究报告中：

1. 对于34只动物中的20只，最终研究报告未包含2024年10月1日至1月3日期间记录的所有笼边异常临床观察，包括但不限于打喷嚏；流鼻涕或鼻出血；液态、稀软、黏液样或半固体粪便；眼窝凹陷；会阴肿胀；腹胀；弓背姿势；食欲低下；以及呼吸沉重。

2. 最终研究报告未包含以下给药问题的描述，这些问题记录在静脉给药和采血的原始数据表上：

a. 动物3002，在2023年10月16日给药期间，输注供试品后在笼底躺卧了一小时十分钟。

b. 动物3004和3005，在2023年10月16日给药期间，在输注供试品时拔出了其静脉导管。

c. 动物1003和1004，在2023年11月1日给药期间，在输注对照品时拔出了其静脉导管。

d. 动物4005，在2023年11月11日给药期间，供试品浸润至左隐静脉周围组织。

具体而言，对于方案(b)(4)，原始数据中记录的以下关注点和观察结果未在最终研究报告中记录：

3. 最终研究报告未包含所有48只动物在2022年11月21日至2023年7月13日期间记录的所有笼边异常临床观察，包括异常粪便观察的发生情况，如血便或暗红色、液态、稀软、黏液样或不成形粪便。

4. 最终研究报告未包含以下给药问题的描述，这些问题记录在吸入暴露和PK采血的原始数据表上：

a. 动物2006，在2023年1月10日给药期间，在给药的最后几分钟内出现来自气溶胶给药系统的呼吸不规则。

b. 动物5008，在2023年4月2日给药期间，出现呼吸不规则，并被间歇性地从气溶胶给药系统中移出。

c. 动物2004，在2023年4月5日给药期间，出现呼吸不规则，并在剂量暴露的前30分钟后被从气溶胶给药系统中移出。

d. 动物3004，在2023年6月14日，因口鼻部肿胀而未给药。

我们承认，上述发现的这一情况未包含在您收到的Form FDA 483中，因此您的书面回复未直接涉及本函中讨论的违规行为。

在您2025年5月9日对Form FDA 483的书面回复中，关于笼边异常临床观察，您表示将把动物管理系统记录审核的文件记录添加到研究档案中，并将在2025年5月31日前为方案(b)(4)和(b)(4)的最终研究报告添加附录。您还表示，SOP-1106（最终报告的编写）和SOP-1882（在LBRI保存的动物记录和动物研究数据）将在2025年6月15日前更新。关于各个给药相关问题，您的书面回复承认最终报告未具体讨论各个给药问题。您表示将把这些问题审核的文件记录添加到研究档案中，并将在2025年5月31日前视情况为最终报告添加附录。我们确认收到修订后的最终研究报告，两份报告的日期均为2025年5月30日。

虽然我们认可贵检测机构已采取和计划采取的纠正和预防措施，但你们的回复不充分，因为其中未包含关于纠正措施计划的足够细节。具体而言，你们未提供关于更新后的 SOP 的足够细节，包括拟议或已完成更新的性质。你们的纠正措施计划也未包含关于更新后的 SOP 或关于规范非临床实验室研究实施的 FDA 法规（包括 QAU 的角色和职责）的任何培训。此外，修订后的最终研究报告未完全解决各个给药问题。最后，你们的纠正措施计划未包含对任何计划开展的、用以检查是否遵守更新后程序（如适用）的审计的描述。缺少这些细节，我们无法确定你们的纠正措施是否足以防止未来发生类似违规行为。

由于该检测机构的 QAU 未能确保最终研究报告中报告的结果准确反映非临床实验室研究的原始数据，FDA 对贵检测机构开展的非临床研究所产生和报告的数据的完整性感到担忧。

我们强调，作为依据 21 CFR 58 开展非临床实验室研究的检测机构，你们有责任确保提交给 FDA 的非临床实验室研究按照 FDA 法规开展和报告，以保证研究数据的质量和完整性。你们未能按照 FDA 法规开展和报告非临床研究，这引发了人们对贵机构所收集数据的有效性和完整性的担忧。

本函并非旨在列出贵检测机构所开展的研究性新药非临床实验室研究缺陷的完整清单。确保遵守法律和 FDA 相关法规的每一项要求是你们的责任。你们应解决任何缺陷并建立程序，以确保任何正在进行或未来的研究符合 FDA 法规。

本函将我们的发现告知你们，并给你们机会解决上述缺陷。在收到本函后的 15 个工作日内，你们应以书面形式通知本办公室你们为防止未来发生类似违规行为所采取的行动。未能充分解决此问题可能导致在不再另行通知你们的情况下采取监管行动。如果你们认为你们已遵守 FD&C 法案和相关法规，请附上你们的理由和任何支持性信息供我们考虑。

你们的书面回复，以及对本函或此次检查的任何问题或疑虑，应通过电子邮件发送至 FDA，邮箱地址为 [email protected]。

此致，
{见所附电子签名页}
David C. Burrow, Pharm.D., J.D.
主任
科学调查办公室
合规办公室
药物评价与研究中心
美国食品药品监督管理局

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这是电子签署的电子记录的一种呈现形式。以下为该电子记录的所有电子签名呈现。
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/s/
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DAVID C BURROW
10/06/2026 10:05:58 AM