FDA就CGMP违规向NeilMed Pharmaceuticals发出警告信（650263，2023年5月26日）

发送方式：

通过电子邮件

产品：

药品

收件人：

收件人姓名

Ketan C. Mehta

收件人职务

首席执行官兼创始人

NeilMed Pharmaceuticals Inc.

601 Aviation Blvd
Santa Rosa, CA 95403
United States

[email protected]

签发办公室：

药品质量运营四部

United States

警告信

2023年5月26日

尊敬的 Mehta 博士：

美国食品药品监督管理局于2022年11月28日至12月2日检查了你们的药品生产设施 NeilMed Pharmaceuticals Inc.，FEI 3002998723，地址为加利福尼亚州圣罗莎市 Aviation Boulevard 601号。

本警告信概述了成品药违反现行药品生产质量管理规范（CGMP）法规的重大违规行为。参见《联邦法规汇编》第21篇第210和211部分（21 CFR parts 210 and 211）。

由于你们的生产、加工、包装或贮存方法、设施或控制不符合 CGMP，你们的药品依据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第501(a)(2)(B)条、21 U.S.C. 351(a)(2)(B) 的规定属于掺假药品。

我们详细审查了你们2022年12月15日针对我们的 Form FDA 483 检查观察记录所作的回复，并确认收到你们后续的往来函件。

在检查期间，我们的调查员发现了具体违规行为，包括但不限于以下内容。

1. 你们公司未能进行至少一项检测以验证药品每种组分的鉴别。你们公司也未能按适当间隔验证并确立你们组分供应商检验分析的可靠性（21 CFR 211.84(d)(1) 和 211.84(d)(2)）。

你们公司未能对用于生产非处方药（OTC）药品的进厂组分进行充分检测。甘油以及其他高风险组分需要按照《美国药典》（USP）进行鉴别检测，以确保其符合二甘醇（DEG）或乙二醇（EG）的安全限度。由于你们未使用能够检测这些有害杂质的 USP 鉴别检测方法对每批甘油每次到货进行鉴别检测，你们未能确保用于生产药品的甘油的可接受性。此外，你们公司依赖生产商的检验证书（COA），并将来自未经确认供应商的一批甘油放行用于生产 (b)(4) 批 Clear Canal。

甘油和丙二醇都是您药品中使用的成分。甘油和丙二醇中的 DEG 污染已在全球导致多起致命中毒事件。作为药品生产商，您有责任对所有进厂组分批次在放行用于生产前进行特定的鉴别检测。

在您的回复中，您承诺修订甘油的材料标准，以纳入在放行用于药品生产前进行鉴别检测。您的回复不充分。您未对当前库存中的甘油批次进行鉴别检测。对于含甘油的产品，您未说明您的评估是否将涵盖每个已放行销售且仍在有效期内的药品的所有甘油批次。若不对组分和成分进行适当检测，您无法确保药品的质量和安全性。

参见 FDA 指南文件 Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and Other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol，以帮助您在生产含存在 DEG 或 EG 污染风险成分的药品时满足 CGMP 要求，网址：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/testing-glycerin-propylene-glycol-maltitol-solution-hydrogenated-starch-hydrolysate-sorbitol。

针对本函，请提供：

• 对您的物料系统进行全面、独立的审查，以确定所有组分、容器和密封件的供应商是否均经过确认，且物料是否被赋予适当的有效期或复验期。该审查还应确定进厂物料控制是否足以防止使用不合格的组分、容器和密封件。
• 您用于检测和放行每批进厂生产用组分的化学和微生物质量控制标准。
• 说明您将如何检测每个组分批次，以符合鉴别、含量、质量和纯度的所有适当标准。如果您打算接受供应商分析证书（COA）中的任何结果，而不对每个组分批次进行含量、质量和纯度检测，请说明您将如何通过初始验证以及定期再验证来稳健地确立供应商结果的可靠性。此外，请包含一项承诺：始终对每批进厂组分至少进行一项特定的鉴别检测。就甘油而言，我们注意到这包括执行美国药典（USP）各论中的 A、B 和 C 部分。
• 对所有组分进行检测以评估各组分生产商 COA 可靠性所得结果的摘要。请包含描述该 COA 验证程序的标准操作规程（SOP）。
• 您用于确认和监督检测您所生产药品的合同设施的程序的摘要。
• 在30天内，提供用于生产贵公司含甘油药品的所有甘油批次留样中DEG和EG的检测结果。说明用于生产贵公司药品（其中部分拟用于儿科）的任何甘油批次中是否检出DEG或EG。此外，对贵公司使用的任何其他存在DEG或EG污染风险的药品成分的所有批次留样进行快速检测。
• 对仍在有效期内、含有任何存在DEG或EG污染风险成分（包括但不限于甘油）的药品提供完整的风险评估。采取及时且适当的措施，确定所有可能含有DEG或EG的成分批次及相关药品的安全性，包括对任何受污染批次进行客户通知和产品召回。确定其他适当的纠正措施和预防措施，以保障未来的供应链，包括但不限于确保所有进厂原料批次均来自完全合格的制造商且不含不安全杂质。在对此函的回复中详细说明这些措施。

2. 贵公司未能按适当间隔清洁、维护，并根据药品性质酌情消毒和/或灭菌设备与器具，以防止可能改变药品安全性、鉴别、含量、质量或纯度并超出官方或其他既定要求的故障或污染（21 CFR 211.67(a)）。

贵公司未能充分清洁和维护用于生产药品的设备。例如，我们的检查员在(b)(4)中标记为“已清洁”的非专用混合罐的直接接触产品表面上观察到不明可见残留物。此外，贵公司未能维护这些非专用混合罐的清洁和使用日志。

此外，我们注意到贵公司已报告，在使用(b)(4)中非专用混合罐生产的多个成品药品中，多次发现令人反感的微生物污染。贵公司的纠正措施和预防措施（CAPA）表明，可能的根本原因是混合罐封头和阀门清洁不充分，以及对这些活动缺乏质量保证（QA）监督。然而，该CAPA未提及运营管理层未能监督日常清洁活动得到令人满意的执行。

在回复中，贵公司承诺修订清洁程序并强制使用日志。贵公司的回复不充分。贵公司未提供对清洁有效性的全面评估以确定残留物的身份，未评估其他生产设备是否曾被不当清洁，也未评估是否有任何交叉污染的产品被放行销售。此外，贵公司未承诺对日常运营管理和QA监督活动的范围和有效性进行全面审查。

针对此函，请提供以下内容：

• 对您的清洁有效性进行全面的独立回顾性评估，以评价交叉污染危害的范围。包括残留物的识别、其他可能被不当清洁的生产设备，以及评估交叉污染的产品是否可能已被放行销售。该评估应识别清洁程序和做法中的任何不足之处，并涵盖用于生产一种以上产品的每台生产设备。
• 基于对您清洁计划的全面评估制定CAPA计划，其中包括对您的清洁过程和做法的适当整改、完成时限，以及实施日常、警觉的运营管理和QA监督的计划。提供您设备清洁生命周期管理过程中薄弱环节的详细摘要。描述对您清洁计划的改进，包括提高清洁有效性；改进以确保对所有产品和设备的适当清洁及执行进行持续验证；以及所有其他需要的整改。还应描述您的清洁验证研究将如何基于对清洁计划的全面评估进行更新。
• 一项实施设施和设备日常监督的CAPA计划。该计划应确保，除其他事项外，及时发现设备/设施性能问题、有效执行维修、遵守适当的预防性维护计划、及时对设备/设施基础设施进行技术升级，以及改进持续管理评审的系统。
• 对过去三年内可能与微生物污染有关的水系统故障、批次失败、被拒批次、退回药品、投诉和偏差进行回顾性、独立审查。

与OOS生物负载检测结果调查相关的其他关注事项

在我们的审查中，我们注意到您对涉及洋葱伯克霍尔德菌复合群（BCC）或成品药品中酵母菌和霉菌的超出标准（OOS）生物负载结果调查存在缺陷。

例如，从2020年2月到2020年9月，贵公司在使用(b)(4)中非专用设备生产的多个成品药品批次中，检出了BCC或酵母菌和霉菌的OOS结果。根据您的调查，CAPA 20-005被认为有效，随后于2021年4月2日关闭，大约八个月后。但是，您没有将调查扩展到在检出有害微生物的时间段前后生产的其他可能受影响的药品批次。您没有实施有效且及时的CAPA来防止生物负载超标事件的再次发生。

尽管CAPA 20-005确定了可能的根本原因，但调查范围并未包括所有可能受影响的药品批次。

有关BCC及其他有害污染对非无菌水基药品的重要性的更多信息，请参阅FDA于2023年4月21日发布的咨询通知，网址为https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-advises-drug-manufacturers-burkholderia-cepacia-complex-poses-contamination-risk-non-sterile。

建议聘请CGMP顾问

鉴于我们在贵公司发现的违规行为的性质，我们强烈建议聘请符合 21 CFR 211.34 规定资质的顾问，协助贵公司满足 CGMP 要求。使用顾问并不免除贵公司遵守 CGMP 的义务。贵公司的高层管理层仍负责解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续的 CGMP 合规。

结论

本信中引用的违规行为并非贵公司工厂存在的全部违规行为清单。贵公司有责任调查并确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或其他违规行为的发生。

请及时纠正违规行为。未能及时、充分地处理此事项可能导致监管或法律行动，且不另行通知，包括但不限于查封和禁令。未解决的违规行为还可能阻止其他联邦机构授予合同。

未能处理违规行为还可能导致 FDA 暂缓签发出口证书。FDA 可能暂缓批准将贵公司列为药品生产商的新申请或补充申请，直至所有违规行为完全处理完毕且我们确认贵公司符合 CGMP。我们可能重新检查，以核实贵公司已完成纠正措施以处理任何违规行为。

本信通知您我们的发现，并为您提供处理上述缺陷的机会。收到本信后，请在 15 个工作日内以书面形式回复本办公室。请说明您已采取哪些措施来处理任何违规行为并防止其再次发生。作为对本信的回复，您可以提供额外信息供我们考虑，以便我们继续评估您的活动和做法。如果您无法在 15 个工作日内完成纠正措施，请说明延迟原因和完成时间表。

请将电子回复发送至 [email protected]，或将回复邮寄至：

CDR Steven E. Porter, Jr. 主任，
药品质量运营四部主任
美国食品药品监督管理局
19701 Fairchild Road
Irvine, California 92612-2506

请在回复中注明唯一标识符 650263。

如有任何进一步问题，请通过电子邮件 [email protected] 或电话 (303) 236-3010 联系合规官 Nayan J. Patel。www.fda.gov

此致，

/S/

CDR Steven E. Porter, Jr.
项目部门主任
药品质量运营四部

抄送：Jamal Azizi，质量总监（通过电子邮件 [email protected]）

NeilMed Pharmaceuticals Inc.
601 Aviation Blvd.
Santa Rosa, CA 95403