HPRA 发布 MIA 变更申请指南 AUT-G0182 第 3 版
Guide to applications for a variation to a manufacturer's authorisation
HPRA 发布制造商授权（MIA）变更申请指南 AUT-G0182 第 3 版，文件内标示日期为 2026 年 9 月 29 日，官方目录列示日期为 2026 年 9 月 30 日。
指南逐项说明 MIA 变更申请的三种流程、时限与支持文件，便于核对 Annex 1 至 8 的填报要求。
HPRA 人用药品质／GMP／GDP 指南：生产商许可变更申请指南
文件编号：AUT-G0182；版本：3。
官方目录列示日期：2026-09-30（原文 30/09/2026，DD/MM/YYYY）；文件内日期另行保留。
适用范围及爱尔兰监管要求以原文件为准。
文件内标示日期：2026-09-29。与目录列示日期不同，两者保留；排序仍采用目录日期。
PDF 文字版；图形和原始排版请参阅官方 PDF。
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制造商授权变更申请指南
AUT-G0182-3
29 SEPTEMBER 2026
本指南无意作为法律和／或法规的解释，仅供参考。
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生产商许可变更申请指南
目录
引言 4
生产商许可变更概述 4
标准变更申请表的结构 5
计时暂停 6
申请人详细信息 6
地址指南 7
生产商许可EU格式的附件 9
附件1和附件2 生产与进口操作 10
MIA中术语使用指南 10
第1部分 生产操作 13
第2部分 药品进口 20
附件3 合同制造商 23
列出合同仓储场所 23
列出合同生产场所 23
何时不需要在附件3中列出合同场所？ 24
重要说明 25
合同生产场所详情及支持性文件 26
位于MRA区域的场所 27
位于非MRA第三国区域的场所 28
附件4 合同实验室 31
列出合同实验室 31
合同实验室详情及支持性文件 31
位于MRA区域的场所 32
位于爱尔兰的新合同实验室 33
附件 5 合格人员 36
资质 36
实践经验 36
培训 37
附件 6 生产操作和质量控制人员 38
附件 7 HPRA 未使用 39
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生产商许可变更申请指南
附件 8 在 EEA 以外场址合同生产产品的进口 39
附件 8 中的列项条目 39
应填入附件 8 条目的详细信息 40
附录 1 未经许可/豁免药品的供应 43
附录 2 由质量受权人进行的远程批认证 44
附录 3 质量受权人的声明 46
附录 4 关于 MRA/ACAA 伙伴地区场址所需支持文件的进一步详情 47
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制造商许可变更申请指南
引言
根据所涵盖的药品类型，制造商/进口商许可（MIA）分为三种类型——须经上市许可的人用药品（H）、须经上市许可的兽用药品（V）以及人用试验用药品（IMP）。本文件为向 HPRA 申请变更现有 MIA 提供指导。当公司开展与相应类别的药品相关的生产或进口活动时，需要持有这些 MIA。
本指南应结合以下相关申请表一并阅读：
- 制造商许可变更申请表（AUT-F0211）
- IMP 附件 3 和/或附件 4 变更加速评估申请表（AUT-F0791）
- IMP 附件 3 和/或附件 4 变更即时通知申请表（AUT-F0819）
MIA 采用欧盟商定格式，该格式收录于欧洲药品管理局代表欧盟委员会发布的《检查与信息交流联盟程序汇编》中。本指南位于 EMA 网站，见“制造商进口商许可联盟格式的解释”。
制造商许可变更概述
可用于变更 MIA 的流程有三种。在每种情况下，申请人均须提交填写完整的申请表、本指南详述的所需支持性文件以及相应的费用。
各流程的变更类型、时间表和范围的详细信息见表 1。
时间表自 HPRA 确认收到申请后开始计算。在称为“时钟暂停”的期间内，即需要申请人提供进一步信息，或申请人表示其目前无法配合检查时，这些时间表可以暂停。
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制造商许可变更申请指南
表1：变更制造商许可的流程类型
变更范围与时限 申请
流程 表格
编号
标准 适用于所有变更类型。AUT-F0211
变更 评估时限可为30至90天。一般
流程 而言，当需要检查时，时限延长至90天。请参阅本文件后续章节，
其中概述了针对特定附录的变更时限，
并就哪些标准变更类型需要检查提供了进一步指导。
加急 仅适用于IMP MIA，且仅适用于新增或 AUT-F0791
评估 移除位于第三国的合同生产场地和
合同实验室（附录3和4）。
附录3
变更
这是一个可选流程，用于加快处理这些
申请类型。如果不需要加快评估，可以
和/或 4
采用标准变更程序。
评估时限为七天；但该时限
取决于是否提供支持性文件。
即时 仅适用于 IMP MIA，且仅适用于新增或 AUT-F0819
通知 删除位于 EU/EEA 的合同生产场所和
合同实验室（附件 3 和 4）。该程序仅
变更 适用于合同场所，且这些场所已由 EEA 主管当局
就所申请的
和/或 4
生产操作适当授权符合附件 3。
这是一个可选程序，因为也可以采用
标准变更程序及其相关时限。不符合这些标准的变更
不应通过该程序提交。
MIA 持有人可在提交变更申请后
立即开始拟议活动。评估
时限为 30 天。
标准变更申请表的结构
制造商许可变更申请（AUT-F0211）用于
标准变更程序。该表格根据
变更类型和适用时限分为以下四个部分。每个部分由
相同类型（行政或技术）且具有相同时限（30、60 或 90 天）的变更组成。
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生产商许可变更申请指南
- 行政变更，30天程序
- 技术变更，30天程序
- 技术变更，60天程序
- 技术变更，90天程序
本指南通篇对这些内容进行说明。
计时暂停
当 HPRA 收到 MIA 变更申请时，我们会考虑该申请是否需要进一步的支持性信息和/或检查。如需进一步信息，HPRA 的评估时间自通知发出之日起暂停（即所谓的“计时暂停”天数），只有在收到所要求的信息后计时才重新开始。
可能导致“计时暂停”的问题包括以下各项：
- 申请表未正确填写。
- 未附上充分的支持性文件。
- 评估需要检查，而公司尚未做好接受检查的准备。
如果在同一份申请表中提交多项变更，HPRA 将继续推进那些具有充分支持性证据的变更的批准，而未决的变更将保持处理中，直至提供充分的支持性证据或公司选择撤回无法提供支持的变更。
关联变更必须一并处理，例如在附件3中新增第三国合同生产商（需要检查，90天时限）以及在附件8中新增来自该生产商的进口产品（30天时限）必须一并处理，导致两项变更均适用较长的90天时限。
注：新增第三国生产商，若因相关产品/工艺缺乏 EU GMP 认证而需要检查，则须在向 HPRA 提交变更申请之前，通过预提交程序提前通知。
申请人详细信息
可对 MIA 持有人的法定注册名称和/或地址，或生产场所的名称和/或地址进行变更。
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制造商许可变更申请指南
关于地址的指南
所有 MIA 变更申请均需提供场所的 Location ID（LOC-ID）。为此，
申请人必须核实生产机构已在 EMA
组织管理服务（OMS）中正确注册。有关此流程的更多信息，概述于
欧洲药品管理局（EMA）网站。更多信息请参阅以下
链接。
- SPOR 数据管理服务门户
- 组织管理服务（OMS）
- 视频教程：OMS 概览
- 面向行业的网络研讨会：OMS 服务与活动简介
如果生产场所由位于同一工业园区内的多个独立单元组成，
这些单元在同一药品质量体系下管理，并由申请中列明的
同一关键人员负责，则填写该生产场所的主要联系地址。
- 在主要联系地址下方提供其他“单元”的详细信息，这些单元将在本 MIA 的范围内运营。
每个地址/单元的运营范围应在申请中明确说明。
- 将在 EudraGMDP 数据库中签发一份涵盖所有单元的单一 MIA 和一份 GMP 证书。
如果生产活动在不相邻或不相近的地址进行，则必须为每个
地址单独填写“授权范围”部分。
- 所有生产活动必须在同一药品质量体系下，并由同一关键人员负责，
这些独立地址方可被视为属于单一 MIA 申请。
- 如果本申请获得批准，则将在 EudraGMDP 上签发一份单一 MIA，其中包含
每个独立地址的活动详情，并将在 EudraGMDP 上为每个生产地址
分别签发一份 GMP 证书。
有关时间安排和支持性文件的更多详细信息，见表 2。
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生产商许可变更申请指南
表2：申请人详细信息变更
变更类型、时限及支持性文件
表格
对授权中排版错误的 - 行政变更 无需提供。
细微更正 - 30天 注：HPRA可能会要求提供
- AUT-F0211，第1节 与此变更相关的进一步信息。
授权持有人名称变更 - 行政变更 公司注册证书。
- 30天 由MIA上指定的合格
- AUT-F0211，第1节 人员（QP）出具的声明
概述此变更可能对
质量管理体系或其
在现场的运行
产生的任何影响。
注：当 MIA 持有人名称的变更
是由于拟出售或转让给
另一家公司，这不是
变更申请，需要
转让申请。请参阅
HPRA网站（MIA转让）
以获取更多信息。
法定注册地址变更 - 行政变更 公司注册证书。
MIA持有人的注册地址 - 30天
- AUT-F0211，第1节
主要地址变更 - 技术变更 可能会进行现场检查，
生产场地 - 90 天，属于此类评估的一部分
或 - AUT-F0211，第 4 节变更。
新增
生产地址 如果公司并非迁往
不同场所，而是更新现有
场地的地址，
注：
QP 必须提交一份声明
此处指新场地，确认场所的
物理位置或生产活动未发生变更，或
进口活动即其中开展的活动。
由 MIA
持有人执行，而非
新增合同 应向
HPRA 提交场地
生产场地或主文件的更新版本，当变更涉及
合同实验室时，
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生产商许可变更申请指南
变更类型、时间线和支持性文件
表格
见附件3，并分别变更生产地址
4。已获批准。
生产商许可EU格式的附件
表3概述了可为MIA填写的附件，这些附件将
体现在许可格式中。各附件的填写说明
见后续章节。
表3：附件汇总
附件 附件标题 备注
1 许可范围 描述与药品相关的生产/进口/检测
操作/批认证，直接
产品，须经 在公司自身地址下根据MIA开展，
上市许可 涉及人用和/或
人用和/或 兽用药品，须经上市
兽用 许可。在合同场所开展的活动不得
如附件1所示。该信息发布在
EudraGMDP 数据库上。
2 授权范围 描述与在公司自有地址根据 MIA 直接开展的
试验用药品相关操作或批认证有关的
生产、进口、检测。在合同场所开展的活动
不得在附件2中注明。该信息
发布在 EudraGMDP 数据库上。
3 名称和地址 包括在合同
生产场所开展的
生产、储存、进口或
合同检测操作。该信息不发布
在 EudraGMDP 数据库上。
4 名称和地址 这包括在合同
实验室进行的检测操作。此信息不在
EudraGMDP 数据库中公布。
5 合格人员姓名 此信息不在 EudraGMDP
数据库中公布。
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生产商许可变更申请指南
附录 附录标题 备注
6 负责生产和质量控制的人员姓名 该信息不公布在 EudraGMDP 数据库中。
7 授予许可的检查日期 该可选附录属于 MIA 的 EU 格式，目前 HPRA 未使用。该附录编号/标题仅为完整性而引用。
8 在 EEA 以外场地合同制造的产品进口 该信息不公布在 EudraGMDP 数据库中。
附录 1 和附录 2 生产与进口操作
生产商场地所执行的主要操作在附录 1 和附录 2 中概述。当为人类和/或兽用生产受上市许可约束的药品时，选择附录 1。当为 IMP 生产药品时，选择附录 2。
填写附录 1 和附录 2 时，必须分别标明在该地址拟进行的所有活动，例如，如果申请人拟生产散装片剂、进行一级和二级包装、质量控制检测和批认证，所有这些活动都必须在申请表中勾选。表 4 列出了附录 1 和附录 2 变更的时间表及支持性证据。
MIA 中术语使用指南
MIA持有人开展的每项操作均在授权中酌情标明。场址获授权的生产操作范围通过下列单元操作予以界定。
加工操作
这包括剂型生产中的任何或所有加工步骤。
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生产商许可变更申请指南
中间体的生产
如果场址作为散装产品生产工艺的一部分生产中间体，
则无需在申请中单独标明。但是，如果一家公司
专门生产含一种或多种活性物质的中间体，该
公司必须申请‘1.4.1.3 其他’活动的许可，并标明
所生产的制剂（例如颗粒、粉末、液体等）。
内包装
指将药品放置并密封于与产品直接接触的
成品包装材料内。
外包装
指将已密封于内包装材料内的药品
放置于外包装材料内。这还包括贴签操作或
组装上市许可（或就 IMP 而言为产品
规格文件）中规定的其他组件，以形成成品包装。
再包装
对产品进行再包装并证明其再包装可用于产品放行的
生产商（例如平行进口产品的再包装），只需在附件 1 或附件 2（视适用情况而定）中列出 1.5.2‘外
包装’。
批认证
指由 QP 对药品成品批次在投放市场前或
批次出口前进行的认证。对于 IMP，指在放行给临床试验申办者之前
由 QP 对 IMP 批次进行的认证。
对于仅进行批认证的场址，需包含一份声明，说明场址地址的安保
安排、已认证产品的留样和参考样品的储存安排，
以及 HPRA 授权官员可随时进入该场址的一般安排
（例如对于租赁/共享办公空间的场址）。
QP 确认
对特定操作的 QP 确认已包含在所列举的操作中，例如活动 1.5.2
‘外包装’涵盖对该包装过程的确认。如果
生产商还进行了 QP 认证以允许放行上市，则还必须选择附件 1 或附件 2（视适用情况而定）中的批认证
操作。
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生产商许可变更申请指南
质量控制
指MIA持有人获授权执行的各类实验室检测。
贮存
任何持有MIA并开展药品加工操作或包装的场所，同时也获授权进行贮存。
如果该场所将中间体或待包装产品的贮存作为独立活动开展，则公司必须根据“1.4.3 其他”申请贮存授权，并注明所贮存的制剂形式（例如颗粒、粉末、液体等）。这也适用于对已生产和包装但尚未放行药品的贮存。
注：所有已放行用于药品生产的组分均视为中间体。因此，如果已放行的原料和包装组件在药品生产前未再次放行，则贮存此类组件需要持有MIA。
分销
任何持有MIA并对药品批次开展生产操作的场所，同时也获授权分销这些药品批次，除非澄清备注中有相反说明。由另一MIA持有人开展的分销活动需要批发分销授权（WDA）。
如果生产商未对其拟分销的药品批次开展生产操作（包括剂型生产、包装或批认证），则该场所需要就与这些批次或产品相关的分销活动单独持有WDA。
实时放行检测
如果生产商获授权以实时放行检测替代一项或多项成品检测，则应在针对特定剂型加工操作的澄清备注中对此加以说明。获授权的实时放行检测类型（例如参数放行）也应在澄清备注中说明。实时放行检测的使用应反映上市许可或临床试验申请中所述的相关要求。
注：对于“加工操作”、一级和二级包装、批认证及质量控制项下所包含的活动，生产商应使用EU GMP指南第3章和第5章中所述的指南，评估场所内所处理物料在其效价、毒性或致敏可能性方面构成的风险。
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生产商许可变更申请指南
如果某场地获准对被认为具有高度致敏性、高效力或高毒性，或具有特定危害（例如放射性药品）的物质或产品进行加工操作或初级包装活动，则需使用下方清单中的相关项目，针对特定剂型予以标明。
剂型特定危害清单（依据 EudraGMDP 下拉菜单项目）：
- β-内酰胺类抗生素
- 其他高度致敏性物料
- 活细胞
- 致病微生物（生物安全 3 级或 4 级）
- 放射性药品
- 杀外寄生虫药
- 其他（自由文本录入）
与这些产品相关的任何可能适用的限制（例如产品是否需在专用设施中生产）应结合相关剂型列入澄清备注中。
应归入“其他”类别的产品示例包括：
- 高效力产品
- 高毒性产品
注：关于未获许可/豁免药品，参见附录 1 中的指南。
第 1 部分 生产操作
以下部分反映了申请人在申请表附录 1 或附录 2 第 1 部分相关变更类型中可用的生产操作。提供指南以帮助选择正确的选项。
1.1 无菌产品
1.1.1 无菌制备（以下剂型的加工操作）
1.1.1.1 大容量液体
1.1.1.2 冻干制品
1.1.1.3 半固体
1.1.1.4 小容量液体
1.1.1.5 固体和植入剂
1.1.1.6 其他无菌制备产品 <自由文本>
归入 1.1.1.6“其他”项下的活动示例：“无菌原料药的生产”。
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制造商许可变更申请指南
1.1.2 终端灭菌（以下剂型的加工操作）
如果产品的终端灭菌并非由 MIA 持有人在现场进行，而是
外包给另一场所，请在该剂型对应的澄清
备注部分填写评论，例如“终端灭菌采用伽马
辐照，已外包给另一场所”。
1.1.2.1 大容量液体
1.1.2.2 半固体
1.1.2.3 小容量液体
1.1.2.4 固体和植入剂
1.1.2.5 其他终端灭菌制剂 <自由文本>
1.1.3 批认证
除非在澄清备注中说明限制条件，否则理解为适用于所有无菌剂型。
远程批认证：关于由 合格人员（Qualified Person） 进行远程批认证的要求，参见附录 2。
1.2 非无菌产品
1.2.1 非无菌产品（以下剂型的加工操作）
1.2.1.1 胶囊，硬壳
1.2.1.2 胶囊，软壳
1.2.1.3 口香糖
1.2.1.4 浸渍基质
1.2.1.5 外用液体
1.2.1.6 内用液体
1.2.1.7 药用气体
1.2.1.8 其他固体剂型
1.2.1.9 加压制剂
“加压制剂”定义为装在特殊容器中、处于气体压力下的制剂。例如，如果液体气雾剂是通过机械泵送作用而非抛射剂产生的，则此类剂型应酌情归类为“外用液体”或
“内用液体”。
使用抛射剂递送所需剂量的定量吸入器列为“加压制剂”。如果剂量通过其他方式递送，例如呼吸触发，则将该剂型相关的加工操作填入 Other (1.2.1.17)“Breath
活化定量吸入器”。
1.2.1.10 放射性核素发生器
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生产商许可变更申请指南
1.2.1.11 半固体制剂
1.2.1.12 栓剂
1.2.1.13 片剂
1.2.1.14 透皮贴剂
1.2.1.15 瘤胃内装置
1.2.1.16 兽用预混剂
1.2.1.17 其他非无菌药品 <自由文本>
归入 1.2.1.17“其他”项下的活动示例：
-“中间体生产”（例如用于进一步加工的粉末）
-“外包胶囊”（该活动通常适用于 IMP，其控制要求可能不同于
填充标准硬壳胶囊产品所用的控制要求。）
-“呼吸触发式定量吸入器”
1.2.2 批认证
除非在澄清说明中注明限制，否则理解为适用于所有非无菌剂型。
远程批认证：关于由 合格人员（Qualified Person） 进行远程批认证的要求，参见附录 2。
1.3 生物药品
生物药品是指其活性物质为生物物质的药品。
生物物质是指由生物来源产生或从生物来源提取的物质，其表征和质量
确定需要结合物理-化学-生物学检测，以及生产工艺及其控制。
可能存在从生物来源获得的物质（例如从植物或动物来源提取），这些物质
不需要生物学检测即可确定其适当质量。使用此类物质生产的产品
通常不归类为生物药品，因此不列在 MIA 的本节之下。
1.3.1 生物药品
以下产品类别用于确定某一场所是否开展与生物产品生产相关的任何
工艺步骤。生物物质的生产可能是生物成品生产过程中连续工艺步骤的一部分，
在适当情况下，这些操作归入本节。
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生产商许可变更申请指南
对于增加生物制品生产的变更，若该场地生产最终剂型，则必须同时选择生物药品类别（1.3）和剂型（1.1 或 1.2）。例如，一家生产 10ml 无菌灌装单克隆抗体西林瓶的生产商应选择 1.1.1.4 和 1.3.1.5 生物技术产品，并附上说明性备注“成品剂型的生产”，如下所述：
- 1.1.1.4 小容量液体
- 1.3.1.5 生物技术产品
说明性备注：1.3.1.5 涉及成品剂型的生产。
1.3.1.1 血液制品
当针对含有从血液中分离的活性物质的生物制品进行加工操作时，选择此类别。此类产品的示例包括从血液中分离的白蛋白、血浆凝血因子 VIII 或免疫球蛋白。使用生物技术方法生产的凝血因子 VIII 的加工不包含在此类别中。对于人用药品，属于 MIA 范围内的血液制品生产步骤，是指 Directive 2002/98/EC 未涵盖的那些加工步骤。
1.3.1.2 免疫制品
当针对具有免疫作用方式的生物制品（例如疫苗）的生产进行加工操作时，选择此类别。
1.3.1.3 细胞治疗产品
体细胞治疗药品定义见 Directive 2001/83/EC 附件 I 第 IV 部分。当针对细胞治疗产品的生产进行加工操作时，选择此类别。属于 MIA 范围内的细胞治疗产品生产步骤，是指 Directive 2004/23/EC 未涵盖的那些步骤。
1.3.1.4 基因治疗产品
基因治疗药品定义见 Directive 2001/83/EC 附件 I 第 IV 部分。当针对基因治疗产品的生产进行加工操作时，选择此类别。属于 MIA 范围内的基因治疗产品生产步骤，是指 Directive 2004/23/EC 未涵盖的那些步骤。
1.3.1.5 生物技术产品
生物技术包括在以下产品的生产中使用经基因修饰的哺乳动物细胞或微生物（例如细菌或酵母），或生物物质（例如酶）：
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生产商许可变更申请指南
生物制品。当存在与使用生物技术生产生物制品相关的加工操作时，选择此类别。
对于涉及通过生物技术途径生产的生物制品生产的步骤，插入一条与 1.3.1.5 项下活动相关的澄清说明，以指明以下哪些活动适用（可多选）：
- 哺乳动物细胞培养
- 细菌细胞培养
- 分离/纯化
- 修饰（例如聚乙二醇化、糖基化等）
- 低生物负载中间体
- 最终剂型
单克隆抗体（mAb）的生产作为生物技术产品项下的一项活动纳入。
1.3.1.6 人源或动物源提取产品
当存在与生产含有来源于人或动物来源（细胞、组织、液体）的活性物质的生物制品相关的加工步骤时，选择此类别，血液除外。属于 MIA 范围的人源提取产品生产步骤，为 Directive 2004/23/EC 未涵盖的步骤。
1.3.1.7 组织工程产品
组织工程产品定义见 Regulation (EC) No 1394/2007 第 2(1)(b) 条。当存在与生产含有或由工程化细胞或组织组成、且以具有再生、修复或替换人体组织特性呈现、或用于人体或施用于人体以实现再生、修复或替换人体组织为目的的产品相关的加工步骤时，选择此类别。属于 MIA 范围的人体组织来源组织工程产品生产步骤，为 Directive 2004/23/EC 未涵盖的步骤。
1.3.1.8 其他生物药品 <自由文本>
当存在与生产生物制品（包括不属于上述类别的生物活性物质）相关的加工步骤时，选择此类别。例如来源于非动物来源（如草花粉）的过敏原产品。
1.3.2 批认证（产品类型清单）
就生物制品最终剂型的最终 QP 认证填写本节。还应根据情况在 1.1.3 或 1.2.2 项下填写条目，以分别标明所认证的剂型为无菌产品还是非无菌产品。关于 合格人员（Qualified Person） 远程批认证的要求，见附录 2。
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生产商许可变更申请指南
1.3.2.1 血液制品
1.3.2.2 免疫制品
1.3.2.3 细胞治疗产品
1.3.2.4 基因治疗产品
1.3.2.5 生物技术产品
1.3.2.6 人或动物提取产品
1.3.2.7 组织工程产品
1.3.2.8 其他生物药品 <自由文本>
1.4 其他产品或生产活动
注：若生产商对草药或顺势疗法剂型（例如片剂）实施加工步骤，则除本节条目外，还应有相关剂型的条目（第1.1至1.2节）。若该场所仅获授权从事草药或顺势疗法产品的生产操作，则应在MIA中获授权的剂型/生产操作相关处添加说明性备注（“仅草药产品”或“仅顺势疗法产品”）。
1.4.1 其他产品的生产
1.4.1.1 草药产品
1.4.1.2 顺势疗法产品
1.4.1.3 其他 <自由文本>
1.4.2 活性物质/辅料/成品的灭菌
若这些灭菌活动不作为某一剂型生产的一部分进行，则填写本节，例如，MIA持有人是代表其他生产商对产品进行伽马辐照的合同灭菌设施。若该场所作为MIA第1.1节中某一剂型生产过程的一部分进行灭菌，则无需单独标明。
1.4.2.1 过滤
1.4.2.2 干热
1.4.2.3 湿热
1.4.2.4 化学
1.4.2.5 伽马辐照
1.4.2.6 电子束
1.4.3 其他 <自由文本>
1.4.3项下应列活动的示例：“贮存”：即MIA持有人仅对药品进行批认证和贮存。
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制造商许可变更申请指南
请注意，从事药品加工操作或包装的 MIA 持有人同时也获得储存授权，无需在 1.4.3 项下特别注明“储存”。
1.5 包装
1.5.1 内包装
无菌产品的内包装视为包含在 1.1 节所涵盖的加工操作范围内，因此无菌产品无需填写本节，除非在针对特定剂型的澄清备注中输入了相反的意见。
1.5.1.1 胶囊，硬壳
1.5.1.2 胶囊，软壳
1.5.1.3 咀嚼胶
1.5.1.4 浸渍基质
1.5.1.5 外用液体
1.5.1.6 内用液体
1.5.1.7 药用气体
1.5.1.8 其他固体剂型
1.5.1.9 加压制剂
1.5.1.10 放射性核素发生器
1.5.1.11 半固体制剂
1.5.1.12 栓剂
1.5.1.13 片剂
1.5.1.14 透皮贴剂
1.5.1.15 瘤胃内装置
1.5.1.16 兽用预混剂
1.5.1.17 其他非无菌药品 <自由文本>
应在 1.5.1.17“其他非无菌药品”项下记录的活动示例：
如果 MIA 持有人进行内包装但不进行剂型的实际生产（例如植入剂），且该产品随后进行终端灭菌，则在“其他非无菌药品”1.5.1.17 项下输入如下声明：“（剂型名称）的内包装，该产品随后进行终端灭菌”。
1.5.2 外包装
如获得外包装授权，除非在澄清备注中另有说明，否则理解为适用于所有剂型。
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生产商许可变更申请指南
1.6 质量控制检测
若在获授权场所进行质量控制检测，应在下方标明检测类别。
1.6.1 微生物：无菌
1.6.2 微生物：非无菌
1.6.3 化学/物理
1.6.4 生物学
内毒素检测应在生物学检测项下标明。若内毒素检测是唯一进行的生物学检测，请加入说明性备注“1.6.4 仅指内毒素检测”。
与这些生产操作范围相关的任何限制或说明性备注
申请人添加说明性备注的做法在上文指南中已有说明。
HPRA 也可添加与这些生产操作范围相关的限制或说明性备注。除非说明性备注意在作为与场所活动相关的一般性评论，否则凡适用说明性备注或限制之处，均按 MIA 格式中的项目列表加入数字引用。
备注可由 HPRA 决定在 EudraGMDP 上作为保密备注或公开备注录入。保密备注仅可由主管当局（EudraGMDP 注册用户）查看，而公开备注任何人都可查看。
第 2 部分 药品进口
以下部分反映申请表中附件 1 第 2 部分或附件 2 中有关进口药品的操作。
2.1 进口药品的质量控制检测
若在场所内对进口药品进行质量控制检测，请标明获授权的检测类别。如适用，即使已在第 1.6 节就 EEA 生产产品的相同检测操作作出填写，也请填写本节。内毒素检测应在生物学检测项下标明。若内毒素检测是唯一进行的生物学检测，请加入说明性备注“2.1.4 仅指内毒素检测”。
2.1.1 微生物：无菌
2.1.2 微生物：非无菌
2.1.3 化学/物理
2.1.4 生物学
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制造商许可变更申请指南
2.2 进口药品的批认证
当场所对进口成品或进口后需进行包装的散装剂型执行认证时，填写本节。如果 MIA 持有人同时也是实际进口场所，则在 2.3.1 项下填写。
对于 IMP 制造商（附录 2），通过针对相关产品类别的澄清说明，标明其获准对进口对照药品执行认证。关于由质量受权人进行远程批认证的要求，参见附录 2。
2.2.1 无菌产品
2.2.1.1 无菌制备
2.2.1.2 最终灭菌
2.2.2 非无菌产品
除生物制品类别外，还需在 2.2.1 或 2.2.2 项下标明相关剂型。
2.2.3 生物药品
2.2.3.1 血液制品
2.2.3.2 免疫制品
2.2.3.3 细胞治疗产品
2.2.3.4 基因治疗产品
2.2.3.5 生物技术产品
2.2.3.6 人源或动物源提取产品
2.2.3.7 组织工程产品
2.2.3.8 其他生物药品 <自由文本>
2.3 其他进口活动（上述未涵盖的任何其他相关进口活动）
2.3.1 实际进口场所
在此填写意味着该场所获准接收和储存等待 QP 认证的进口产品。认证在第 2.2 节项下按相关产品类别单独标明。
2.3.2 需进一步加工的中间体进口
选择此操作时，还应说明所进口中间体的类型，例如颗粒、无菌原料药、部分生产的生物制品。
2.3.3 生物活性物质
在进口生物原料药时选择此操作，无论是用于进一步加工，还是用于储存和进一步分销。
2.3.4 其他 <自由文本>
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制造商许可变更申请指南
与这些进口操作范围相关的任何限制或澄清说明
HPRA 可添加与进口操作范围相关的限制或澄清说明。
除非澄清说明旨在作为与场地活动相关的一般性评论，
否则在适用澄清说明或限制时，应按照 MIA 格式中的项目列表包含数字引用。
根据 HPRA 的决定，说明可在 EudraGMDP 上作为保密说明或公开说明录入。保密说明仅可由主管当局（EudraGMDP 上的注册用户）查看，而公开说明可由任何人查看。
表 4：第 1 部分和/或第 2 部分、附件 1 或附件 2 的变更
变更类型、时间线和支持文件
表格
添加到 - 技术变更 当变更生产操作的变更获得批准后，应向 HPRA 提交
当前已 - 90 天 场地主文件的更新版本。
批准的 - AUT-F0211，
操作部分 4
提交场地 QP 在新产品/剂型方面的培训或
或 这些变更类型 经验证据，以供批认证。这应包括：
通常需要 - 相关 QP 的简历，
添加到
检查，可能
出现计时暂停。
新剂型 - 培训的综合摘要
表格或已开展的培训，证明 QP 具备
产品类型 对产品类型和
生产工艺的详细知识。
删除 - 行政变更 无需。
当前 - 30 天
已批准 - AUT-F0211，
操作部分 1
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制造商许可变更申请指南
附件3 受托生产商
附件3应针对受托贮存或受托生产场所填写，与各项外包活动相关的要求
分别在下文各标题下描述。
列出受托贮存场所
任何代表MIA持有人执行受托贮存的场所，若该贮存活动具体涉及以下内容，均应列入附件3：
- 中间体/部分生产的药品的贮存。
- 等待QP认证的药品的贮存。
- 参考/留样的贮存。
应使用申请表上的第1.4.3节<其他>来标明在受托场所执行的贮存活动。无需具体说明这些贮存活动所适用的特定产品类型。
列出受托生产场所
只有在MIA持有人作为某产品的批认证场所，且该产品拟供应EU/EEA市场或在EU/EEA进行临床试验时，才适用在附件3中列出受托生产场所的要求。
- 受托生产商包括参与药品生产（包括包装）任何环节的场所。关于何种情形下受托场所无需列入附件3，请见下文。
- 附件3中针对受托场所描述的操作，应反映该场所就拟进行批认证的产品所开展的特定活动，而非相关GMP证书上所列该受托场所的全部活动，例如，若某受托生产场所获准执行多项生产操作，但仅代表MIA持有人进行次级包装，则附件3中该场所仅需标明次级包装操作。
- 对于生物制品，生物活性物质的制造商也须在附件3中列明。
- 若受托场所在生产活动之外还进行检测，则该检测活动应列入附件3；若该场所仅就该产品进行检测活动，则该场所必须列入附件4而非附件3。
- 受托场所必须持有有效的监管批准（GMP证书或同等文件）；请见支持性文件一节。
- 批认证不能作为外包活动列入附件3。
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制造商许可变更申请指南
何时不要求在附件3中列出委托生产场所？
- 如果MIA持有人本身受委托代表另一场所执行药品生产的任何部分（包括包装），但不负责执行批认证，则其供应链中的场所无需添加到附件3。
例如：
o 如果MIA持有人对西林瓶进行次级包装，但不负责最终产品的批认证，则其接收此类西林瓶的场所无需列入附件3。
o 如果MIA持有人仅作为实际进口场所，则供应链中的第三国场所无需列入附件3。
- 无需列出储存以下物品的委托储存场所：
o 经QP认证的成品
o 稳定性样品
o 起始物料
- 参与主细胞库或工作细胞库的建立和/或储存的委托制造商无需添加到附件3。
- 位于第三国的储存场所也无需列入附件3。
- 当所供应的产品将用作正在进行临床试验中的对照产品时，无需列出委托场所名称。但是，如果对照产品经过修改（例如一级/次级包装），则执行此类修改的场所需添加到附件3。
- 对于IMP MIA：如果IMP是通过对已授权产品进行修改而生产的，则执行修改之前各步骤的制造商无需在附件3中列出，前提是QP已确认这些步骤是按照上市许可执行的。
例如：原料药在A场所按照MA中授权的步骤生产，随后在B场所进行的不符合MA的原料药制剂生产。在此情况下，B场所需要列入IMP MIA的附件3，而A场所无需列入，因为QP已确认在A场所执行的步骤符合MA。参与主细胞库或工作细胞库的建立和/或储存的委托制造商无需添加到附件3。
- 仅对空容器（内包装或外包装）进行灭菌的合同场所无需
添加。
- 通过化学合成生产活性物质的场所无需在
附件3中列出。关于活性物质的灭菌，请参见下方说明。
例如：
o 通过化学合成（如固相
亚磷酰胺法）生产RNA的场所无需在附件3中列为合同场所，而
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制造商许可变更申请指南
使用生物学方法（例如使用聚合酶）生产 RNA 的场所
需要添加到附件 3。
重要说明
- 与活性物质/辅料/成品灭菌相关的活动（例如
过滤）仅当这些活动不作为
成品剂型生产工艺的一部分执行时才需要注明。
例如：在由合同灭菌设施代表制造商对产品进行伽马
辐照的情况下，应选择灭菌活动。
对于同时含有化学和生物组分的产品（例如
抗体药物偶联物），化学组分/活性物质的制造商无需
列入附件 3，但生物组分/活性物质的制造商
必须列入。此外，在抗体药物偶联物的例子中，执行
偶联的场所需要添加到附件 3。
- 对于生产使用生物技术制造的生物药品的合同场所，
申请人必须在 1.3.1.5“生物技术产品”下注明
适当的操作范围说明。活动可能包括以下内容：
o 哺乳动物细胞培养
o 细菌细胞培养
o 发酵
o 分离/纯化
o 低生物负载散装中间体
o 最终剂型
- 当拟议的生产操作包括生物产品成品剂型
的生产（第 1.3 节）时，还必须在附件 3 的第 1.1 节
（无菌产品）或第 1.2 节（非无菌产品）中选择
相关剂型。
例如，如果某场所通过哺乳动物细胞培养生产单克隆抗体，
对其进行纯化并进行无菌灌装以生产 10 ml 西林瓶，则申请
应注明以下内容以记录这些活动：
o 1.1.1.4 无菌制备小容量液体的生产
o 1.3.1.5 生物技术产品，并选择哺乳动物细胞培养、
分离/纯化、低生物负载散装中间体和最终剂型
- 无菌产品的一级包装是所涵盖加工操作中国有的
在第1.1节下，除非在澄清说明中输入相反意见，否则就剂型而言，
无菌产品的主要包装通常不需要在无菌产品生产商的申请中单独列出。
在前面的例子中，如果该场地无菌生产10 ml西林瓶，
则无需单独标明主要包装。
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制造商许可变更申请指南
- 内毒素检测应归入生物学检测项下。申请人必须说明内毒素检测是否为所进行的唯一生物学检测形式。在此类情况下，MIA 中将加入一条说明性备注，例如“生物学检测仅指内毒素检测”。需承认，在某些支持性文件中，内毒素检测可能被列为非无菌微生物学检测。若支持性 GMP 证书将非无菌微生物学检测列入其中，则需申请人提供一份支持性声明，澄清内毒素检测属于授权活动范围之内。
- 在 QC 检测项下，申请人应说明该场地是进行放行检测、稳定性检测还是两者兼有。若该场地仅进行稳定性检测，申请人还应通过选择微生物学：无菌、微生物学：非无菌、化学/物理和/或生物学（视情况而定）来指明稳定性检测的具体类别。
- 若实际进口外包给合同场地，该活动将记录在 operation 1.4.3 项下。若实际进口在位于另一成员国的场地进行，申请人应确信用于实际进口的每个场地均已获得该成员国相关主管当局的适当授权。
合同生产场地详情及支持性文件
申请人必须提交与新增合同生产场地有关的以下详情：
- 设施的名称和地址（如该场地由 EEA 主管当局签发的 GMP 证书上所示，若存在该证书，除非另有正当理由）。
- 所进行的生产操作及质量控制检测，前提是检测在同一场地进行（依据附录 1 或 2 的指南）。
新增合同生产场地所需的文件因场地所在国家以及药品类型（即人用药品、兽用药品或 IMP）而异。
合同生产场地地址
在申请新增生产场地之前，申请人应检查该生产场地是否已在 OMS 中注册。若该场地已在 OMS 中注册，则变更申请中呈现的场地名称和地址（包括 LOC-ID）应与 OMS 上的详情保持一致。有关 OMS 注册流程的更多信息，概述于欧洲药品管理局（EMA）网站上。
将合同场地新增至人用或兽用 MIA 的支持性证据
应提供令人满意的 GMP 检查证据。
- GMP 证书应由相关 EEA 主管当局签发给该场地。
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生产商许可变更申请指南
- GMP证书上引用的检查应在过去三年内进行。
- 剂型、操作详情、名称和地址必须与GMP证书（或同等文件）一致。证书的范围应涵盖拟在该场地生产的相关剂型的拟定生产操作。
- 例如，与IMP相关的GMP证书不能支持将合同场地添加到已授权人用药品MIA中。
- 申请的所有操作必须列在证书上，除非这些操作是所述活动中固有的，例如无菌产品的初级包装是加工操作中固有的。
- 如果支持性文件未能清楚反映申请中包含的活动，应提供理由说明。
将合同场地添加到IMP MIA的支持性证据
可提供上述规格的GMP证书。在没有GMP证书的情况下，可提供QP声明作为证据。有关QP声明的详细信息，请参阅附录3。
添加合同储存场地
- 在没有GMP认证的情况下，可接受由MIA上指定的QP出具的声明，说明其确信合同场地的相关活动符合EU GMP。HPRA保留对合同场地自行进行检查的权利。
- WDA可用于支持添加用于等待批认证产品的储存场地。WDA必须包含持有药品的授权。
- 适当的活性物质注册也可考虑用于支持添加储存场地。
位于MRA地区的场地
欧盟已与多个第三国主管当局签署了关于受监管产品符合性评估的互认协议（MRA）。这些国家包括美国、澳大利亚、加拿大、日本、新西兰、以色列和瑞士。与以色列的MRA是关于工业产品符合性评估和接受的协议（ACAA）。这是一种特定类型的MRA，基于相关国家立法体系和基础设施与欧盟的一致。这些MRA的范围因国家而异。如果产品类型属于MRA范围内，申请人可提交由MRA地区监管机构确认承包商合规的文件或EEA GMP证书。有关MRA/ACAA国家及所提供证据类型的信息，请参阅附录4。
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制造商许可变更申请指南
位于非MRA第三国领土的场地
对于位于其他非MRA第三国的委托制造商，应提交由相关EEA主管当局在EudraGMDP数据库中签发的GMP证书副本。如适用，也可提交由英国药品和健康产品管理局（MHRA）签发的GMP证书副本。如无可用证书且该场地需要进行检查，在将该场地纳入申请之前，申请人应联系HPRA。
附件3中委托制造商变更所需的时间线和支持性文件的摘要见表5。
表5：委托生产场地的变更，附件3
变更类型、时间线和表格 支持性文件
新增委托 标准流程： 参见上文“委托生产场地
生产场地 - 技术变更 详情和支持性
- 30天 文件”部分。
如果此变更 - AUT-F0211，第2节
需要检查， 加急流程（仅限IMP）：
时间线可
- 技术变更
延长至90天。
- 7天
- AUT-F0791
即时通知（仅限IMP）：
- 行政变更
- 30 days
- AUT-F0819
合同生产场地名称变更标准流程： - 来自相关官方机构（例如公司注册处或商会或同等机构）的正式文件，其中提及新名称。
- 30 days
- AUT-F0211, 第2节
- MIA 中指定的 QP 就此次变更可能对……产生的任何影响出具的声明
加急流程（仅限 IMP）：
- 技术变更
- 7 天质量管理体系或其
- AUT-F0791 在受托现场的操作。
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生产商许可变更申请指南
变更类型、时间线和表格 支持性文件
或
立即通知（仅限IMP）：可提供包含
- 行政变更 新名称的修订GMP证书。
- 30天
- AUT-F0819
变更 标准流程：提交来自
合同生产场地的 - 技术变更 相关官方机构（例如公司
地址 - 30天 注册办公室或商会或
- AUT-F0211，第2节 同等机构）的正式文件，其中
提到了新地址。
或
加急流程（仅限 IMP）：
如果场地迁至不同的
- 技术变更
地点，则参考“合同
- 7 天
生产场地详情及
- AUT-F0791
支持性文件’部分
见上文。
立即通知（仅限 IMP）：
- 行政变更
- 30 天
- AUT-F0819
增加标准流程：参见上文‘合同生产场地
生产活动 - 技术变更详情及支持性
已批准合同 - 30 天 文件’部分。
生产场地 - AUT-F0211，第 2 节
加急流程（仅限 IMP）：
- 技术变更
- 7 天
- AUT-F0791
立即通知（仅 IMP）：
- 行政变更
- 30 天
- AUT-F0819
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生产商许可变更申请指南
变更类型、时间线和表格 支持性文件
删除标准流程：无需提供。
操作或 - 行政变更
移除 - 30天
合同 - AUT-F0211，第1节
生产商
加急流程（仅限IMP）：
- 行政变更
- 7天
- AUT-F0791
立即通知（仅限IMP）：
- 行政变更
- 30天
- AUT-F0819
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变更生产商许可申请指南
附件4 合同实验室
列出合同实验室
所有参与上市许可或临床试验申请中所述的在制品检测、成品检测和稳定性检测的场所
均应列入附件4。这包括分包执行此类检测的其他实验室。
如果某合同场所同时执行检测活动和生产活动，则应列入附件3，且不应在附件4中重复列出。
每个合同实验室的检测操作按以下类别标识：
表6：检测类别
检测类别 类别对这些检测为强制
微生物学 无菌
无菌
微生物学非- 检测涉及微生物的培养、计数和鉴定，
无菌 防腐效力检测
化学/物理 通过物理或化学手段检测质量属性，例如物理
检测 测量、湿化学、色谱技术
生物学检测 涉及使用活培养动物细胞或动物的检测，以及使用
生物来源材料（例如抗体、抗原）的检测。例如兔
热原、ELISA、单核细胞活化试验 & qPCR、内毒素检测（例如
凝胶法、浊度法或显色法）
在申请表中，检测活动分为以下类型。
- 稳定性检测
- 放行检测
合同实验室详情和支持性文件
申请人必须提交与合同实验室有关的以下详情：
- 设施的名称和地址（如该场所持有EEA
主管当局签发的GMP证书，则按证书上所示填写，除非另有正当理由）。
- 所执行的检测操作和质量控制检测，其中检测在
同一场地（依据附录1或附录2的指南）。
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生产商许可变更申请指南
增加合同生产场所所需的文件因场所所在国家以及该场所所进行的检测类型而异。
合同实验室地址
在申请增加检测场所之前，申请人应确认该实验室已在 OMS 中注册。如果该场所已在 OMS 中注册，则场所名称和地址（包括 LOC-ID）应与 OMS 上的信息保持一致。有关此流程的更多信息，请参见欧洲药品管理局（EMA）网站。
将合同场所添加到人用或兽用 MIA 的支持性证据
应提供令人满意的 GMP 检查证据。
- GMP 证书应由相关 EEA 主管当局向该场所签发。
- GMP 证书上引用的检查应在过去三年内进行。
- 检测活动、名称和地址必须与 GMP 证书（或同等文件）一致。证书的范围应涵盖拟进行的检测操作。例如，与 IMP 相关的 GMP 证书不能支持将合同场所添加到已授权人用药品 MIA 中。
将合同场所添加到 IMP MIA
可提供具有上述规格的 GMP 证书。在没有 GMP 证书的情况下，可提供 QP 声明作为证据。有关 QP 声明的详细信息，请参见附录 3。
添加进行稳定性检测的合同场所
仅对已授权药品进行稳定性检测的合同实验室，可基于 MIA 上列名的 QP 就合同场所稳定性检测的 GMP 合规性所作的声明，添加到 MIA 中。HPRA 保留在认为必要时自行进行检查或酌情要求另一相关当局进行检查的权利。
位于 MRA 地区的场所
附录 3 中提供的关于 MRA 或 ACAA 场所的信息同样适用于添加位于这些地区的合同实验室。申请人应参见本文件附录 4。
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生产商许可变更申请指南
位于爱尔兰的新合同实验室
如果生产商打算使用一家位于爱尔兰、目前尚未持有 GMP 证书的合同实验室，则应在通过预提交流程提交变更之前提前通知 HPRA。
- HPRA 将直接与合同实验室安排检查，与检查相关的费用将向合同实验室收取。
- 在检查结果令人满意之前，所获得的 GMP 证书将用作支持性文件，并可向委托方的 MIA 提交变更申请。
注：根据法规 2019/6，兽药检测要求检测机构持有兽药 MIA。
附件 4 中合同实验室变更所需提交的支持性文件详见表 6。
表 6：附件 4 中合同实验室的变更
变更类型、时限和表格 支持性文件
新增合同实验室 - 标准流程：参见上文“合同实验室
- 30 天 详情和支持性文件”部分。
- AUT-F0211，第 2 节
加急流程（仅限 IMP）：
- 技术变更
- 7 天
- AUT-F0791
立即通知（仅 IMP）：
- 行政变更
- 30 天
- AUT-F0819
如果此变更需要
检查，时间线可
延长至 90 天。
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生产商许可变更申请指南
变更类型、时间线和表格 支持性文件
合同实验室名称变更 - 标准流程：
- 技术性变更 - 相关官方机构（例如
- 30 天 公司注册局或商会或
- AUT-F0211，第 2 节或同等机构）出具的正式文件，
其中提及新名称。
加急流程（仅限 IMP）： - 由指定的 QP 出具的声明
- 关于 MIA 的技术变更，涉及任何
- 7 天 此变更可能对质量
- AUT-F0791 管理体系或其
即时通知（仅 IMP）：在合同
场所的运营。
- 行政变更
- 30 天 或
- AUT-F0819 可提供包含
新名称的修订版GMP证书。
标准流程变更： - 来自合同地址的正式文件
- 相关官方机构（例如
实验室 公司注册处
- 30天
或商会）的技术变更，其中
- AUT-F0211，第2节
新地址为
已提及。
加急流程（仅限 IMP）：- 提交 QP 声明
- 在 MIA 上列明的技术变更，涉及
- 7 天 该变更可能对
- AUT-F0791 质量管理体系
或其运行产生的任何影响
立即通知（仅限 IMP）：
受托场所。
- 行政变更
或
- 30 天
- AUT-F0819 一份修订后的 GMP 证书，包含
受托实验室的新名称。
注：HPRA 保留权利
在适当情况下进行检查或
请求另一相关机构
进行检查。
新增活动 标准流程：参见上文“在已批准的
合同生产 - 技术变更 场地详情及支持性
合同实验室 - 30天 文件”章节。
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生产商许可变更申请指南
变更类型、时间线和表格 支持性文件
- AUT-F0211，第2节
注：HPRA保留
加急流程（仅限IMP）：进行检查或
请求另一相关机构
- 技术变更
在适当时进行检查的权利。
- 7天
- AUT-F0791
即时通知（仅限IMP）：
- 行政变更
- 30天
- AUT-F0819
删除检测标准流程：无支持性文件
已开展的活动 - 需要行政变更。
在合同 - 30天
实验室或 - AUT-F0211，第1节
删除合同
实验室
加急流程（仅限IMP）：
- 行政变更
- 7天
- AUT-F0791
立即通知（仅限IMP）：
- 行政变更
- 30天
- AUT-F0819
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生产商许可变更申请指南
附件 5 合格人员
本节必须与 HPRA《爱尔兰合格人员资格取得指南：教育要求、培训与许可》（AUT-G0080）一并阅读。为推进将合格人员（QP）添加至 MIA，必须提供三份关键支持文件：资格证明、实践经验证明和培训证明。
资格
为满足资格要求，必须提交以下文件：
- 拟任 QP 的初级学位证书及 QP 资格课程证书
- 如正式资格尚未取得，需提供大学出具的确认课程已成功完成的信函
对于在爱尔兰以外完成药学或 QP 课程的候选人，请提供以下任一材料：
- 药学专业毕业生需提供爱尔兰药学会（PSI）注册证明，
- 由取得药学或 QP 资格学位所在国的 EEA 主管当局出具的信函，确认候选人的资格满足欧盟指令 2001/83/EC 第 49 条和欧盟法规 2019/6 第 97 条规定的教育要求。候选人还必须满足相关成员国框架下规定的任何其他要求，或
- 由相关 EEA 当局签发的 MIA 副本，其中列明该候选人为 QP。
所有文件必须以英文提供，或附有经认证的英文翻译件。
实践经验
应提供拟任 QP 的简历副本，其中清楚标明拟任 QP 获得相关经验的场所名称和地址。
有关相关工作经验的更多信息，请参阅 HPRA《爱尔兰合格人员资格取得指南：教育要求、培训与许可》。
如果拟任 QP 在爱尔兰以外的 EEA 国家具有相关经验，申请人须提交该经验的证明。可接受的证据形式可能包括：
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制造商许可变更申请指南
- 相关主管当局出具的、确认申请人在职期间该场地 MIA 状态的函件，
- 前雇主出具的签署声明，确认拟任 QP 候选人在该场地持有 MIA 期间以相关角色受雇于该场地，
- 如果拟任 QP 此前曾担任 QP，则需提供签发给该场地的、列有拟任 QP 姓名的 MIA。
对于为北爱尔兰生产基地担任 QP 的候选人，在满足本节所述培训、经验和资质要求的情况下可予接受。对于其他英国候选人，这些候选人必须已在 Brexit 之前（即 2020 年 1 月 31 日之前）被认定为具备合格人员资格。
培训
必须提交拟任 QP 的培训摘要。这是在该特定生产场地进行的、与 QP 职责相关的培训摘要。培训摘要可包括既往经验和培训，以证明 QP 候选人已获得其将要认证的产品类型所需的知识和经验。培训计划和摘要必须由拟任 QP 以及相关培训师/经理/主管签署并注明日期。
拟任 QP 应已完成公司药品质量体系所有关键要素的培训，使其能够有效履行 QP 的日常职责（例如公司关键 QMS 系统、质量技术协议、供应商审计、批认证活动、法规符合性系统、产品/剂型、公司持有的授权、生产工艺、产品类型和剂型等）。
并不要求所有培训均在申请前完成。培训计划可包含截至申请提交时的培训状态（例如，为每项已完成的培训注明日期）。
如果申请时培训仍在进行中，可接受一份声明，确认所有必要培训将在拟任 QP 开始批认证活动之前完成。该声明应由拟任 QP 以及培训师/经理/主管（视情况而定）签署。
如果拟任 QP 被指定仅认证特定产品类型的批次，则必须在培训摘要或申请中明确说明这一限制。
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制造商许可变更申请指南
公司的药品质量体系，包括场地主文件，应清楚反映每位 QP 获授权认证的剂型，适用时。
附件 5 中 Qualified Person(s) 变更所需的支持性文件详见表 7。
表 7：Qualified Person(s) 变更，附件 5
变更类型、时限和支持性文件
形式
增加 Qualified - 技术变更 参见 Qualifications, Experience and Training
Person - 60 天 指南中提供的指导
- AUT-F0211，第 3 节 各节。
移除 Qualified - 行政变更 无需提供。
Person - 30 天
- AUT-F0211，第 1 节
附件 6 生产操作和质量控制人员
当 MIA 包含场地相应活动的操作时，需要列明负责生产和质量控制的人员。
例如，当 MIA 仅就批认证授予时，不应列明生产或质量控制人员。根据 EU GMP 指南第 2 章的要求，负责生产的人员不得与负责质量控制的人员为同一人。
附件 6 中负责质量控制/生产人员变更所需的支持性文件详见表 8。
表 8：Responsible Person(s) 变更，附件 6
变更类型、时间线和支持性文件
表格
增加一名负责生产/质量
控制的人员 - 技术变更 候选人简历副本，概述该
- 60天 岗位职责。
- AUT-F0211，第3节 注：候选人必须具备
与现场活动相关的适当资质和实践
经验，以及履行其职责的充分
权限。
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生产商许可变更申请指南
变更类型、时间线和支持性文件
表格
负责生产和质量控制的人员的职责
在EU GMP指南第2章中概述。
移除负责生产/质量控制的人员 - 行政变更 无需提供。
- 30天
- AUT-F0211，第1节
附件7 HPRA未使用
这是一个可选附件，包含与最近一次检查相关的详细信息。HPRA未使用该附件。
附件8 在EEA以外场地合同生产的产品进口
在附件8中列出条目
当MIA持有人对进口产品执行批认证时，需要填写附件8，
这些产品以散装剂型（例如散装片剂或散装裸瓶）或
已包装成品的形式进口。
请针对每个产品进口来源场所（即生产链中的最后一个
第三国场所）单独填写一份附件8。
注意：仅在进口前参与储存的第三国场所不应列入
附件8。
以下情况不需要填写附件8：
- IMP MIA不需要填写附件8条目。
- 实际进口场所是MIA附件1下唯一开展的活动时
- 进口产品中间体时（开展此活动时，应
列在MIA附件1第2.3.2节下。）
- 仅在进口前参与储存的第三国场所
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制造商许可变更申请指南
附件 8 中列出的第三国场地也应列入附件 3，并注明所规定产品生产和包装的相应
操作。该场地的名称和地址必须准确反映附件 3 的详细信息以及制造商的
支持性文件。附件 8 中的这些表格条目针对单一合同制造商、
产品类型和剂型。每个合同
制造商需要单独的附件 8 表格。
附件 8 条目中应填写的内容
产品类型
表格中的“产品类型”字段指产品是非无菌产品、
无菌制备产品还是终端灭菌产品。申请人应从该值字段的下拉菜单中选择
适当的产品类型。
剂型
“剂型”字段必须与附件 3 中规定的相关合同生产场地该剂型的生产操作描述
相对应，例如“小容量液体”、“硬胶囊”、“片剂”等。申请人应从该值字段的下拉菜单中
选择适当的剂型。
如果从同一合同制造商进口的一组产品的“产品类型”字段和“剂型”字段均相同，
则它们将列入同一表格（见下文示例）。如果产品的这些信息不相同，
则需要单独的表格，例如，如果从同一合同制造商进口片剂和胶囊，则需要单独的表格，
因为“剂型”字段将不同。
产品描述
该描述应在必要时补充关于剂型的基本信息。
如果产品以散装剂型进口，此信息应包含在
本节中。
产品商品名不应包含在此描述中。下表针对若干剂型
建议了可视为“产品描述”项下适当条目的示例：
剂型 产品描述
无菌制备小容量 西林瓶
液体 预充式注射器
自动注射器
含输注用溶液浓缩液的小瓶
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制造商授权变更申请指南
剂型 产品描述
无菌制备的冻干制剂 含粉末的西林瓶，用于配制输注用溶液
非无菌片剂 肠溶片
缓释片
片剂
非无菌半固体制剂 软膏
乳膏
凝胶
糊剂
非无菌内服液体制剂 口服混悬液
口服液
MIA持有人的活动
这是指申请人拟根据MIA针对特定产品开展的活动。
已填写表格的示例
下表概述了每个字段中应包含的信息类型示例。如上所述，当产品的“产品类型”字段和“剂型”字段相同时，可将其纳入同一张表。若这些字段不同，则需分别制表。
产品类型 剂型
终端灭菌产品 小容量液体
若为其他：不适用
产品 规格 活性成分 MIA持有人开展的活动
描述
☒ 批认证
预充式注射器 150 mcg 肾上腺素
☐ 实际进口场所
单剂量眼用 ☒ 批认证
2% 毛果芸香碱
滴眼液 ☐ 实际进口场所
☒ 批认证
散装安瓿 50 mg/ml 氟哌啶醇
☐ 实际进口场所
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制造商许可变更申请指南
注：附件8中接受某产品条目并不表示该产品已获准在任何特定市场上市。QP应确保该产品在批次认证前已获得相关市场批准。
附件8变更所需的支持性文件详见表10。
表10：进口产品变更，附件8
变更类型、时限 支持性文件
及表格
因位于欧洲经济区以外的 - 技术变更 参见附件3中生产运营
新合同制造商而新增进口产品 - 30天 变更指南。
或 - AUT-F0211，第2节 附件8中的条目无需
新增产品类型 额外支持性文件，因为生产
和/或剂型至进口产品清单 详情应反映已在授权中获批的相关生产场地，例如已列入附件3的场地。
已列入的片剂，但需新增无菌小容量液体
在已获批生产商生产的进口产品清单中新增——技术变更
同一剂型的生产——30天
- AUT-F0211，第2节
例如新增另一种片剂产品，其来源为已获批供应片剂的合同生产商
删除进口产品——行政变更
无需提供。
- 30天
- AUT-F0211，第1节
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生产商许可变更申请指南
附录 1 未经许可/豁免药品的供应
Directive 2001/83/EC 第 5 条规定了可供应无
上市许可药品的情形。在爱尔兰，此类药品被称为豁免
药品，相关豁免情形在《2007 年药品（上市控制）条例》中有述。
本指南仅涉及在爱尔兰境内进口和
供应此类药品的许可要求。拟根据 Directive 2001/83/EC 第 5 条向其他国家
供应（出口）药品的申请人，应确保遵守该国适用的
当地要求。
对于爱尔兰市场，此类药品的进口和供应可在 MIA 或
WDA 下进行。只要持有人针对相关产品开展
MIA 第 1 部分或第 2 部分所述的生产或进口操作，此类药品的进口和供应
即可在 MIA 下进行。当这些活动在 MIA 下开展时，
将在 MIA 上添加以下说明性备注以授权相关活动：
“本场地获授权根据 Directive 2001/83/EC 第 5 条
的规定供应药品，前提是其通常针对相关产品开展
上述所列生产活动。”
希望根据 Directive 2001/83/EC 第 5 条供应符合这些标准的产品的
MIA 持有人，应申请将此类说明性备注添加到 MIA 中。
在所有其他情况下，豁免药品的进口和供应
应在 WDA 下进行。有关 WDA 申请和变更的更多信息和指南
可在 HPRA 网站上查阅。
申请人还应参阅 HPRA《豁免
药品通报系统指南》以及可能适用于在爱尔兰供应此类产品的
任何其他国家要求。
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生产商许可变更申请指南
附录 2 由质量受权人进行的远程批认证
MIA 上详述的生产操作应仅在经授权的厂址地址进行。批认证是 MIA 上规定的操作，除非 HPRA 在 MIA 上另有批准，否则预期 QP 在进行批认证时应在经授权的厂址现场。
HPRA 批准 MIA 上远程批认证的前提是，在开展现场批认证活动后进行检查且结果令人满意。这通常发生在对该厂址首次检查后的一至三年。如获批准，将在 MIA 上添加一条澄清备注，注明“经授权的操作包括质量受权人在欧洲经济区或北爱尔兰境内运营时进行的远程批认证”。
申请变更以纳入 QP 远程批认证的 MIA 持有人应提交以下支持文件：
- 代表 MIA 持有人签署的声明，确认远程进行的认证仅由在欧洲经济区（或北爱尔兰）境内运营的 QP 执行。
- 概述 QP 将如何保持对产品、生产工艺、生产厂址的药品质量体系及其对相关产品的有效性的熟悉和最新知识。这应包括远程运营的 QP 需前往经授权生产厂址的时机详情。在厂址现场停留的时间应与该厂址所进行生产操作的性质和频率相称。
- MIA 持有人将如何促进 QP 以安全方式远程履行职责的详情，包括：
o 简要说明将如何确保 QP 能够获取与在经授权生产厂址履行职责时相同的有批生产和控制信息。
o 远程认证流程的概述以及 QP 完成批登记（或等效文件）的方式，包括引用药品质量体系中的相关程序。声明应明确说明批认证将如何传达至经授权厂址，以及在此方面将转发哪些文件（如适用）。
o 在 GMP 文件于厂址之外远程保存一段时间的情况下 随着时间的推移，认为与此做法相关的风险已得到评估并
记录在案，例如确保记录完整性的控制措施、防止丢失、
损坏等。关于如何确保 HPRA 能够在授权生产场地实时获取
与 QP 远程操作活动及所涉药品批次相关的所有信息的
摘要详情。
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生产商许可变更申请指南
生产场所的 QP 职责还可能包括提供 QP 确认，其定义见 EU GMP 指南附录 16。远程执行 QP 确认活动无需对 MIA 进行变更；但预期将适用上文所述的相同原则，并将在 GMP 检查期间对此进行审查。
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制造商许可变更申请指南
附录 3 质量受权人声明
当提供质量受权人（QP）声明以支持相关活动（例如在附录 3 中增加受托生产商或在附录 4 中增加受托实验室）时，应注意并考虑以下事项：
- 鼓励申请人使用欧盟委员会的质量受权人声明模板。
- 质量受权人声明的基础应明确说明，并涵盖拟在受托场所开展的活动。
- 当申请人提供多份针对特定产品的质量受权人声明以支持增加受托生产场所时，应提供书面指引，说明每份质量受权人声明支持在该场所执行的哪项生产操作。
- 必须提供质量受权人声明中所引用审计范围的充分细节，例如，如果审计范围是“无菌制备的小容量液体和微生物无菌检验”，则必须在质量受权人声明中明确说明，而不是使用“生产”或“检验”等笼统表述。
质量受权人提供的声明中应涵盖以下内容：
- 声明的范围应明确涵盖拟在附录 3 中为受托生产商纳入的操作。
- 声明的基础应在声明中明确概述。如果声明基于审计，则声明应概述：
o 审计进行的时间
o 关于该审计范围的充分细节
o 由谁执行该审计，以及其与被审计方的关系
- 质量受权人声明中指定的任何场所的名称和地址应与拟添加到 MIA 中的内容完全一致。
- 如果质量受权人声明未明确反映申请中包含的活动，应提供理由说明。
- 声明应由 MIA 中列名的质量受权人签署并注明日期。
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生产商许可变更申请指南
附录 4 关于位于 MRA/ACAA 伙伴领土内的场地所需支持性文件的进一步详情
关于纳入位于 MRA/ACAA 伙伴领土内的合同场地的通用指南已在附录 3 指南中概述。申请人应参考该通用指南，并为纳入与欧盟签订的 MRA 范围内的场地提供下文所述的支持性文件。请注意，在某些情况下，HPRA 可能需要向相关 MRA 伙伴索取进一步信息。在此类情况下，在 MRA 伙伴提供信息之前，将无法批准新增该合同设施。
当位于 MRA/ACAA 伙伴国的合同场地需要纳入 MIA 时，存在四种不同情形：
- 将合同场地新增至商业 MIA，且相关产品属于 MRA/ACAA 的范围：MIA 持有人须提供适当的 GMP 认证证据，详见下文各国家项下。此证据应作为该场地任何 QP 声明的补充一并提供。
- 将合同场地新增至商业 MIA，且相关产品不属于 MRA 的范围：MIA 持有人须提供由欧盟监管机构签发的、涵盖该剂型的 GMP 证书。
将合同场地新增至 IMP MIA，且相关产品属于 MRA 的范围：MIA 持有人须提供适当的 GMP 认证或同等证明，详见下文各国家项下。
- 将合同场地新增至 IMP MIA，且相关产品不属于 MRA 的范围：MIA 持有人须提供 QP 声明，以支持拟纳入 MIA 附录 3 或附录 4 的活动。
澳大利亚
申请人应提供由澳大利亚药品管理局（TGA）签发的 GMP 证书，该证书的范围应包含代表申请人拟进行的操作。证书所引用的检查最好应在过去三年内进行。
加拿大
申请人应至少提供加拿大场地在相关生产活动类别方面符合状态的证据（例如 Health Canada 网站“Drug and Health Product Inspections”项下可获取的信息）。申请人还应提交 Health Canada 针对该场地签发的检查退出通知副本，这有助于证明该场地已就相关产品类型和剂型获得适当授权。
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生产商许可变更申请指南
以色列
申请人应提供由以色列药品标准化与控制研究所（以色列药品标准化与管制研究所）在 EudraGMDP 上签发的 GMP 证书，该证书的范围应涵盖拟代表申请人开展的操作。证书所引用的检查最好应在过去三年内进行。
日本
申请人应提供由日本厚生劳动省（MHLW）签发的 GMP 证书；应提供该文件的英文版本，或该文件应附有英文翻译。该证书最好应在过去三年内签发。在 EudraGMDP 数据库上签发 GMP 证书时，MHLW 针对特定产品对药品生产操作进行认证。申请人应确认进口产品是否与 MHLW 证书上所引用的产品相同。
新西兰
申请人应提供由 Medsafe 签发的 GMP 证书副本。证书所引用的检查最好应在过去三年内进行。
瑞士
申请人应提供由 Swissmedic 签发的 GMP 证书，该证书的范围应涵盖拟代表申请人开展的操作。证书所引用的检查最好应在过去三年内进行。
美国
申请人应在申请表所示栏目中提供该场址的美国食品药品监督管理局（FDA）机构识别号（FEI）。申请人还应在相关栏目中注明 FDA 最近一次药品检查的日期。
请注意，FDA 可能进行其他检查，例如食品或化妆品检查，因此申请人应确保提供最近一次药品检查的日期。随后将审查 FDA 提供的信息，以确定增加所申请的场址是否可接受。
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来源：HPRA 人用药品质与 GMP 指南 · assets.hpra.ie