药典委公示首份微生物数据偏差调查指导原则草案，附7个要点与45项调查清单解读

前置阅读：《无菌检查长菌了怎么办？微生物偏差调查的 10 个关键点》（PDA TR88 解读）。两文框架可以对应，建议并读。

本号 2026 年 9 月 15 日曾解读 PDA 技术报告 TR88《制药行业微生物数据偏差调查》，文末留了一句话：这套方法论，迟早会变成国内药典语境下的合规要求。

不到两个月，印证来了。2026 年 10 月 28 日，国家药典委员会就《药品微生物实验室数据偏差调查指导原则》标准草案公开征求意见（第 1 次）微生物数据偏差调查指导原则公示稿.pdf，拟将其制定为国家药品标准。这是我国药品标准体系中首份专门针对微生物数据偏差（Microbial Data Deviations，MDD）调查的指导原则草案。

该文件性质：
该文件目前为公示稿（草案），尚非正式颁布的药典标准。公示期至 2027 年 1 月 26 日（90 天）；按公示说明，期满未收到意见的视为无异议。公示期内提出的技术意见，对最终条款具有实际影响。

公示基本信息（据药典委官网标准公示页）：

公示编号	Fg2026-0065 号（业务编号通辅包20260065）
依托品种	9203 药品微生物实验室质量管理指导原则，制修订类别为制定；依托 2024 年国家药品标准提高课题“9203 药品微生物实验室质量管理指导原则的修订研究”（2024Y22）
公示期	2026-10-28 至 2027-01-26
起草单位	上海市药品检验研究院牵头，12 家单位共同起草（其中西安杨森、罗氏中国、诺和诺德中国 3 家为企业，完整名单见公示稿）
反馈渠道	药典委通则辅料包材处王丹，010-67079581，[email protected]

说明：公示稿附件另载起草单位（上海市药品检验研究院）联系电话 18001677216，与药典委公示联系人是两条独立渠道，注意区分。

公示稿（含起草说明）共 9 页，其中指导原则正文 7 页、不足两千字，附调查流程图一张、调查清单一份。文字简省，但条款指向明确，每一条都能对到企业偏差管理规程上。下面按 7 个要点展开。

01 · 定位：填补 9203 的执行层面空白

MDD 不是一个新词。2001 年，FDA 一个微生物专门工作组首次提出这个概念，用来区别理化检验的超标结果（OOS）；此后二十多年，它一直挂在 OOS 调查和实验室管理规范名下，没有自己的独立文件。

起草说明对此有明确交代：现行《中国药典》2025 年版通则 9203 对 MDD 调查已作出原则性规定，“尚缺少微生物数据偏差实验室调查相关的详细的指导原则”。

对照 9203 现行文本，“结果的判断和检测报告”一节篇幅有限：检验过程出现与微生物相关的不合规范的数据，均属于 MDD；调查分为两个阶段，第一阶段仅限于实验室内调查，焦点集中于试验是否有效；第二阶段为全面调查，确定异常结果的根本原因。

方向有了，但第一阶段怎么做、查到什么程度能下什么结论，9203 没有规定。这次公示稿补的正是这一层：其适用范围明确限于实验室阶段调查，生产阶段调查不在其内（起草说明“重点聚焦实验室阶段调查，不涵盖生产阶段调查”）。

国内并非全无基础：《药品 GMP 指南》2023 年版第 12.8 节（微生物数据偏差调查）已给出 MDD 调查流程图、根本原因分析鱼骨图与考虑要点清单，并附无菌阳性批次污染源调查详单，与 TR88 基本一致；缺的是支原体、细菌内毒素、包装密闭性、环境监控、培养基灌装等生产阶段内容。但指南是行业指导文件，没有标准效力。草案做的事，就是把这套已经在行业里跑了几年的操作框架写成标准。

对企业的影响：

调查义务的原则性要求并不新增。MDD 应予调查，9203 已有规定；新增的是怎么查、怎么判的尺度，以及适用环节的明确列举。此类尺度与范围界定，正是监管检查中最常被追问的环节。
该文件不能作为向生产部门提出要求的依据；反过来，实验室调查结论要能顺畅移交生产调查，两边的接口最好提前设计好。

02 · 结果分类：OOS、OOE、OOT 的界定

公示稿将 MDD 定义为“偏离既定质量标准或过程限度的微生物检测结果”，标准和限度包括但不限于药典标准、药品注册标准及实验室内部质量控制要求；适用环节列举环境及人员监测、制药用水监测、原辅料检测、包装材料检测、中间产品检测、成品检测等。列举是开放的（原文用了“等”字），没有收口。

分类上，草案直接搬来了化学检验领域已经用熟的三分法：

类型	草案定义	示例（本文补充）
OOS 超标结果	超出标准规定的检验结果	微生物限度超出各论限度；无菌检查呈阳性
OOE 超预期结果	在标准范围内、无连续异常趋势，但存在非预期的异常结果	历史数据长期为未检出，单次检出 10 CFU/g（未超限）
OOT 超趋势结果	在标准范围内，偏离历史趋势的异常结果	水系统微生物计数连续数月上升，尚未超标

两处定义的措辞有个差别：OOE 定义里带“无连续异常趋势”这个排除性限定，OOT 定义里没有“连续”二字。可以据此理解为：OOE 侧重单次、非预期的孤立异常，OOT 侧重相对历史基线的趋势偏离；但原文没有界定二者边界，实操中不必强行二选一。三类结果有个共同点：都得查。草案原则一要求“对所有 MDD 开展根本原因分析”，原则三要求“所有偏差均应开展调查”，并没有给 OOT 留免除调查的口子。

对照来看，TR88 以 MDD 统摄，未采用 OOS／OOT 的下位分类，理由在于多数微生物检验本质上属过程检验，以“偏差”表述超行动限较“超标”更为准确。草案这次以 MDD 为上位概念、下设 OOS／OOE／OOT，骨架与国际文件一致，分类切得更细。

03 · 五条调查原则的规范强度

草案列了五条调查原则。逐条核对用语会发现，规范强度并不一致——“应”和“可”的分量差别很大，写规程时不能混着用。表中强制性、条件强制性、授权性三类，是本文的梳理：原文用“应”“不得”者为强制性，“如条件允许，应”者为条件强制性，“可”者为授权性（许可而非义务），供参考：

原则	原文要点	规范强度与企业应对
一书面化、系统化	“应建立书面化、系统化的 MDD 调查程序……对所有 MDD 开展根本原因分析”	强制性。建议单独立 MDD 调查规程，别和理化 OOS 调查程序合并
二证据保全	“如条件允许，应按规定条件妥善保存原始样品、培养物、分离物及相关记录……不得销毁丢弃”	条件强制性。培养物保存期受限于活性与污染风险，“条件允许”的判定标准最好预先写进规程，免得事后扯皮
三数据复核	正式调查前复核数据准确性与完整性；“严禁通过平均、修约等方式掩盖超标或异常结果”；所有偏差均应开展调查	强制性，且属禁止性规定。与 FDA OOS 指南对以复测均值消解不合格结果的一贯立场一致
四时效性安排	微生物鉴定等耗时项目“可结合调查需求提前启动”；“可在实验室调查完成前开展生产调查”	授权性条款，属许可而非义务。并行开展须在规程中写明触发条件；不并行不构成违反
五风险综合评估	实验室管理层应综合评估结果可靠性、偏差严重程度及潜在风险，分析“该偏差对其他批次产品可能产生的连锁影响”	强制性。偏差外溢评估（同期批次、共用生产线／水系统／物料）由行业惯例转为明文要求

调查人员职责一节里有一句“微生物技术专家应在发现偏差后第一时间介入调查”，建议质量控制负责人把这句话单独划出来。草案同时要求调查团队由检验人员、微生物技术专家、实验室管理人员、质量管理人员等多学科人员构成，必要时可引入设备、工程领域专业人员。与 TR88 建议微生物学家参与调查的取向一致。

04 · “结果无效”的构成要件

草案图 1 所示流程主干为：发现 MDD → 初步评估并上报 → 实验室阶段调查 → 初步调查 → 深入调查，其间由三个判定节点分出四条路径（若偏差涉及产品安全或紧急情况，应按程序立即采取应急措施）：

判定节点	走向	处置
① 是否为明显、可直接纠正的实验室错误	是	记录并纠正错误 → 终止调查（正文要求以“不影响其他项目”为条件）
② 是否找到根本原因	是	试验结果无效 → 按批准方案重试并记录结果、必要时重新取样，关闭实验室调查，无需开展生产调查；同时制定并执行 CAPA → 形成调查报告
③ 假设性测试后是否确认根本原因	是／否	是 → 确认根本原因，进入 CAPA 并形成调查报告，结果处置同判定②；否 → 试验结果有效 → 生产调查

判定②是全文核心，也是实验室最关心的一格：查到什么程度，才能宣布结果无效？草案设了三项要件：

确认存在导致 MDD 的根本原因（未按 SOP 执行、无菌操作不规范、耗材或培养基灭菌不完全等）；
样品分离菌与测试环境菌及人员表面菌具有直接关联性
，即须有微生物学证据支撑，而非推测；
符合试验无效情形（如无菌检查法通则 1101 规定的情形）。

草案紧接其后规定：调查过程虽排查出部分问题，但缺乏充分证据、无法与该 MDD 建立直接关联者（如样品污染菌与环境菌种类不同、亲缘关系较远），不得判定结果无效。

排查出问题，不等于建立了因果关系。
证据不足以建立直接关联的，不得判定结果无效。这一条是全篇最容易被用歪的地方，立场与 TR88“证据不足则视为结果有效”完全一致：查不出来，不是从轻判定的理由。

介于两者之间的情形，草案给了假设性测试这个工具，并设定四项约束：

应按经批准的方案开展，方案须明确试验方法、可接受标准及判定规则；
应由资历不低于原检验人员的另一检验人员独立完成；
可与生产调查同步进行；
测试数据不得用于替代原始可疑结果，仅作为确认根本原因的依据。

第四项最要紧：假设性测试的功能在于查明原因，而非消除可疑数据。想靠重测拿个合格结果结案？药典框架下没有这条路。

这个立场在国内不是凭空来的：通则 1106 规定控制菌“按一次检出结果为准，不再复试”，无菌检查自 2005 年版药典起即实行“一次检验报告”制度。对不得复试的项目而言，重测本无制度空间；调查因此不是可选项，而是唯一可行的路径。

还有一点要说清：判定②“无需开展生产调查”只针对调查程序本身，并不豁免原则五所要求的偏差外溢评估；对其他批次产品的连锁影响，仍应按原则五完成分析。

05 · 调查清单：六个维度、四十五项

草案为深入调查列明五种方法：头脑风暴、鱼骨图、5 问法（5-Why）、失效模式与影响分析（FMEA）、危害分析与关键控制点（HACCP），并指明鱼骨图为实验室常用工具。表 1《MDD 实验室阶段调查清单》的维度划分与鱼骨分析要素相对应（人员、仪器设备、物料、测试方法、环境，另设微生物鉴定部分），共六个维度，本文清点合计 45 项，各项按 Y／N／N/A 三态判定。45 项看着多，真到调查时，很快能过完一遍：

维度	项数	主要排查点（据草案表 1）
人员	9	有效上岗证、防护穿戴、培训、更衣流程、新员工独立或辅助关键操作、健康状况、历史操作差错记录、洁净区人数超限、对该项目操作频率低
仪器／设备	7	参数设置错误、检定校准状态、故障损坏运行异常、气流／高效过滤器／风速、设备表面可见污染、未按规定清洁消毒、同类设备历史异常记录
物料	11	培养基及稀释液误用、无菌包装破损、外观浑浊污染、器皿枪头滤器污染风险、培养基及关键试剂未做质控或质控不合格、实验用水微生物／理化指标不达标、培养基试剂耗材及消毒剂过期、使用未验证或超期消毒剂、消毒剂未过滤除菌、未按要求定期轮换、同类物料历史不合格记录
测试方法／程序	7	未按 SOP 执行、取样与运输、样品包装完整性及保存传递处置、清洁消毒擦拭操作、阴性对照／空白对照出现微生物生长、物料传递未脱外包、SOP 历史异常记录
环境	8	未按规定开展环境监测、监测结果未确认或判定错误、温湿度／压差／换气次数／悬浮粒子异常、浮游菌沉降菌及表面微生物超标、高效过滤器超期或检漏不合格、漏水停电或空调系统故障、地面墙面台面脏污积水、未按规程清洁消毒消杀（“消杀”是表 1 原文用语）
微生物鉴定	3	样品分离菌鉴定、环境菌鉴定（含实验用水、培养基及耗材污染微生物、环境监测微生物）、菌株溯源分析

清单里有一处设计值得说一句：人员、仪器、物料、方法四个维度均设有历史记录类排查项（操作差错记录、同类设备异常记录、同类物料污染不合格记录、SOP 执行异常记录），提示调查别只盯着本次事件，要回看同类历史数据。

该清单维度与 TR88 图 4.0-1 的六维鱼骨图（检验环境、公用设施、检验物料、检验操作、仪器、人员）基本对应，可以看作鱼骨分析框架的清单化表达（本文比对），形式上便于直接嵌入偏差管理系统。

实施中有一个常见的走样要提前防住：仅将排查项目移入企业内部表单，而删去 Y／N／N/A 与说明栏。结果是判定为 N 的理由、判定为 Y 后所查内容均无法留痕，清单从调查工具退化成打勾表，反而成了检查缺陷项。

06 · 与 TR88、MHRA、USP 的对照

把草案和 TR88 放在一起看，能看出官方文本借鉴国际方法论时做了哪些取舍：

维度	PDA TR88（2022）	药典委草案（2026 公示）
概念体系	以 MDD 统摄，未设 OOS 分类	以 MDD 为上位概念，下设 OOS／OOE／OOT
结论表达	按确定性分级：根本原因／最可能原因／可能原因／未知原因	结论二分：无效／有效；证据不足时不得判无效，交由假设性测试与生产调查进一步收敛
阶段并行	需要且适当时可并行	“可”并行，授权性条款，与 TR88 取向一致
鉴别与溯源	多相鉴别，至少至种水平，可行时做菌株分型	“必要时”开展鉴定与溯源；鉴定溯源结果作为判定实验室污染的关键依据
回顾分析	强调结合历史数据识别趋势	明文要求“定期开展 MDD 回顾分析”，汇总类型、环节与根本原因，识别系统性风险

整份草案沿用了 TR88 的工具和逻辑，但规范边界收得更紧：“可”“应”“不得”的区分更为清晰，回顾分析与偏差外溢评估等实践中易被省略的环节，被列入明文要求。

分段结构上，草案和 TR88 倒不是严格对应。MHRA 2017 年《超标结果与超趋势结果调查指南》把调查分为三阶段：明显错误与回顾性调查、假设试验及可能的生产调查、结论与跟踪。草案由初步调查、深入调查、假设性测试到生产调查的推进方式与其更接近，这也解释了草案为何把 OOT 与 OOS 并列设类：MHRA 那份指南本身就是 OOS 与 OOT 并称。

与 USP 的关系

USP 至今没有 MDD 专章。<1117>《微生物实验室良好规范》的 Investigations、<1116>《无菌工艺环境微生物控制与监测》的 Significant Excursions，是仅有的两处落点；两章均属 1000 号以上的信息性章节，无强制力，也无清单与阶段划分。<1116> 的附录是术语定义表，不是调查指南。方法论来自 TR88，USP 只给条款级依据。

术语上有一段反向流动：USP 35 版 <1117> 原写 an investigation into the microbial data deviation (MDD) is required，2022 年 8 月改为 an investigation is required，缩写就此消失；以 Microbial Data Deviations 为题的专门指南确有其物，却是 PCPC 2019 年为化妆品与个人护理行业增列的一章，不是药品，也不是药典。EP 11 与 JP 18 涉 MDD 的内容仅及培养基灌装与环境设备监控，此前没有谁为 MDD 单独立过章。

条款可对应着两处，一条同向，一条相反。<1117> 明确追加检测 may serve to provide supportive information … but not be used to invalidate the original results，并指出化学分析的经典复测规则不应套用于微生物检验：复测与复取样可以做，拿它推翻原始结果不行。这与草案给假设性测试划的边界指向一致；<1116> 则载明传统洁净室中的孤立回收属正常现象，一般不需针对性纠正措施，理由是这类调查几乎不可能得出可验证的根因：它约束的是纠正措施的期望值，并未免除评估。草案则要求所有偏差均调查、对所有 MDD 作根因分析，未给孤立事件留此口径。

所以企业文件里写一句“已参照 USP <1117>”，替代不了对 9203 的符合性；同时供美国市场的，可以按草案尺度立规、USP 条款作支撑引用，一套文件覆盖两边。

07 · 标准尚早，认知要先改

这是第 1 次公示。按药典编制周期推断，正式收载大概率随 2030 年版药典，其间还要经过数轮修改。但这不意味着可以先搁置：监管检查判断一次调查是否充分，依据的是现行 GMP 的偏差条款与 9203 的原则要求，与这份草案是否发布无关；草案只是把尺度写明。等标准落地再改，等于把这几年的检查风险留给自己。

第一，结论要落在菌种证据上。微生物数据只告诉你“长菌了”，不告诉你“为什么长”。草案把“样品分离菌与测试环境菌及人员表面菌具有直接关联性”列为判定无效的要件，等于逼着调查结论落到菌种证据上。以“疑为实验室污染”作结论的写法，往后没有立足处。

第二，堵住“复测合格即结案”的口子。通则 1106 与无菌检查本就不许复试，草案又把假设性测试的用途限定为查因，数据不得替代原始结果。现行规程里若还留着这样的条款，现在就该改，不必等文件生效。

第三，MDD 规程单独立，别套 OOS 模板。微生物分布不均、结果滞后、不可重现，理化 OOS 的两阶段难以原样移植。草案要求书面化、系统化的专门程序，并要求微生物技术专家在发现偏差后第一时间介入。骨架可以借用，判定条款必须另写。

第四，调查是跨部门的事。调查团队须含检验、微生物、实验室管理、质量管理，必要时引入工程人员；偏差外溢评估（同期批次、共用生产线与水系统）由惯例成为明文要求。实验室的结论要能交给生产，接口先设计好，别等出事再谈分工。

第五，“没超标”不等于“没问题”。OOE、OOT 一并纳入调查范围，定期回顾分析要求汇总类型、环节与根本原因。环境监测与制药用水的趋势数据，从此要进偏差的视野。

顺带说一句，同期公示的还有 9202、9251 和药品污染菌耐受性等草案，微生物板块这轮是成批修订，建议放在一起看（各文件名称以药典委官网公示页为准）。

微生物数据本身不带原因，原因要靠调查建立。这份草案真正要改的不是表单，是调查报告里那三句话能不能站住：证据是什么，关联有多强，结论到哪一步为止。

参考资料
[1] 国家药典委员会. 关于药品微生物实验室数据偏差调查指导原则标准草案的公示（Fg2026-0065 号）及附件《药品微生物实验室数据偏差调查指导原则》公示稿（第 1 次）、《起草说明》. 2026-10-28（本文草案引文已对照公示稿附件原文核验）
[2] 《中国药典》2025 年版四部通则 9203 药品微生物实验室质量管理指导原则
[3] 《中国药典》2025 年版四部通则 1101 无菌检查法、1106 非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法
[4] 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心. 药品 GMP 指南：质量控制实验室与物料系统[M]. 第 2 版. 北京：中国医药科技出版社，2023（第 12.8 节微生物数据偏差调查）
[5] FDA. Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production, Guidance for Industry, Revision 1, May 2022
[6] MHRA. Out of Specification & Out of Trend Investigations. 2017
[7] USP-NF 〈1117〉 Microbiological Best Laboratory Practices
[8] USP-NF 〈1116〉 Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments
[9] Personal Care Products Council. Microbiology Guidelines: Investigating Microbial Data Deviations[S]. 2019（化妆品及个人护理行业指南，非药典）
[10] PDA Technical Report No. 88: Microbial Data Deviation Investigations in the Pharmaceutical Industry, 2022
[11] 安春艳，郝运伟，陈卓，等. 药品微生物数据偏差调查规范和研究概述[J]. 中国药事，2025，39(3)：345-354.