FDA 就 Melrose Park 工厂 CGMP 违规向 Fresenius Kabi USA 发出警告信

送达方式：: 通过电子邮件发送，要求阅读回执/送达回执
参考编号：: 320-26-129
产品：: 药品

收件人：

收件人姓名

Pierluigi Antonelli 先生

收件人职务

首席执行官

Fresenius Kabi USA LLC

61346 Bad Homburg
Germany

(b)(4)

签发办公室：: 药品评价与研究中心（CDER）; United States

2026年9月22日

警告信
参考编号：320-26-129

致 Antonelli 先生：

本警告信告知您在美国食品药品监督管理局（FDA）对贵厂检查期间发现的重大违规行为。请立即处理本文所述的违规行为，不得延误，包括确保分配适当资源以全面解决违规行为并防止其再次发生。本文并非贵厂现有违规行为的完整清单。确保贵公司遵守联邦法律（包括FDA法规）的所有要求是您的责任。未能充分解决违规行为可能导致无需另行通知的监管或法律行动，包括但不限于查封和禁令。

FDA检查

在2026年1月27日至2月18日期间对您的药品生产设施 Fresenius Kabi USA LLC（FDA机构标识号（FEI）1450022，地址：2085 N Hawthorne Ave, Melrose Park, IL）进行检查时，发现并记录了违规行为。本次检查依据FDA的法定权限和公共卫生职责进行，以保护公众免受不安全、无效和劣质药品的危害。

本警告信概述了成品药现行药品生产质量管理规范（CGMP）法规的重大违规行为。参见《美国联邦法规》第21篇第210和211部分（21 CFR parts 210 and 211）。

由于您的生产、加工、包装或贮存方法、设施或控制措施不符合CGMP，您的药品根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第501(a)(2)(B)条，21 U.S.C. 351(a)(2)(B)的规定属于掺假药品。

我们详细审查了您2026年3月11日对我们Form FDA 483的回复，并确认收到您后续的往来函件。

违反《联邦食品、药品和化妆品法案》

以下是在我们检查和审查期间发现的违规行为。提醒您，这并非贵厂违规行为的完整清单。

1. 贵公司未能彻底调查任何无法解释的差异或批次或其任何组分未能符合其任何质量标准的情况，无论该批次是否已经分销（21 CFR 211.192）。

贵公司是一家无菌注射剂药品生产商，主要通过无菌工艺生产，包括但不限于供静脉注射用(b)(4)的产品。贵公司未能充分调查药品不合格和差异。

贵公司的调查缺乏有数据支持的根因、正式文件记录、扩展至所有可能受影响的产品以及纠正措施有效性检查。在多项调查中，贵公司过度依赖成品药品检验结果合格（例如无菌、内毒素和环境监测），不恰当地得出无产品影响的结论。以下示例说明了这些缺陷：

内毒素检验不合格

2025年和2026年，贵公司收到患者在使用注射用法莫替丁后出现药品不良事件（包括明显的致热反应）的报告。值得注意的是，注射用法莫替丁的生产曾经历多次(b)(4)生物负载行动限超标。然而，贵公司未能充分调查这一关键偏差，并在成品药品检验结果（即无菌、内毒素）合格后允许批次放行。

作为对不良事件投诉调查的一部分，随后对成品留样的检验发现内毒素不合格。贵公司最终召回了三个注射用法莫替丁批次。

贵公司的回复承认(b)(4)生物负载样品显示革兰阴性菌融合生长。贵公司表示，在对受影响批次进行处置时，未将过高的生物负载视为内毒素风险升高。贵公司承诺修订程序，以确保在(b)(4)生物负载检验中发现行动限水平的革兰阴性菌时，加强内毒素取样和检验。

贵公司的回复不充分。贵公司未承诺对投诉系统进行全面审查和CAPA以提高警惕性，也未承诺进行广泛的CAPA有效性检查。

为防止注射用药品被致热物质（包括内毒素）污染，贵公司必须在生产操作中构建质量，并保持持续稳健的上游控制。应当指出，内毒素不会被(b)(4)截留。任何显示非典型生物负载水平的批次检验都是需要立即关注的信号。注射用药品中的致热原污染可导致严重不良事件，如发热、低血压、炎症反应、过敏性休克或死亡。

有关致热原和内毒素检验的更多信息，请参见FDA的Guidance for Industry Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and Answers https://www.fda.gov/media/83477/download。

培养基模拟灌装不合格

贵公司于2024年9月和10月在屏障保护有限的无菌生产线(b)(4)上经历了培养基模拟灌装不合格。2025年4月和10月，(b)(4)限制进入屏障系统生产线(b)(4)也发生了培养基模拟灌装不合格。在每一起事件中，贵公司确定每次不合格最可能的促成因素是操作人员无菌技术缺陷。贵公司的调查未考虑不良无菌操作在商业生产期间如何未被贵公司的无菌观察员计划发现。

你们的回复包含了对改进无菌操作规范的持续努力，尤其是在屏障防护有限的无菌工艺生产线上。你们承诺进行无菌操作项目评估、更新程序并培训操作人员。

你们的回复不充分，因为它没有提供明确的时间表来解决屏障防护有限的无菌工艺生产线的基本设计缺陷，这些生产线本质上容易面临过高的污染风险。在你们的培养基模拟灌装失败后，你们暂停了 (b)(4) 个商业批次，然而，你们并未对在屏障防护有限的 (b)(4) 无菌生产线生产的液体产品采取类似措施。值得注意的是，这些生产线与存在无菌技术缺陷和培养基模拟灌装失败的生产线共用操作人员。

外源性生物污染（例如，毛发）

自2022年5月起，你们在可见颗粒检查中至少记录了九起外源性污染（例如，毛发）事件。该污染被描述为自由漂浮并与药品直接接触。被毛发污染的药品可能存在微生物污染，通常被视为掺假。你们未针对该污染及时启动调查。

你们的回复承认了涉及外源性生物颗粒问题的重要性，并认识到在如何将外源性生物污染等关键缺陷进行分类方面存在程序漏洞。你们承诺持续改进调查项目。此外，你们承诺修订颗粒管理系统、进行有针对性的供应商审计，并停止对进厂胶塞批次进行尾料取样。

你们的回复不充分。你们没有说明为什么你们的质量部门（QU）、公司专家圈和公司应急委员会没有拒绝与此外源性生物污染相关的商业批次，而是将其放行分销给你们的客户。此外，你们没有提供对胶塞加强进厂质量控制的详细信息。另外，你们的回复没有表明你们检查了已分销药品的留样中是否存在毛发。

针对此信函，请提供：

对你们调查偏差、差异、投诉、超出质量标准结果、超出限度结果和失败的整体系统的全面、独立评估。提供详细的行动计划以补救该系统。你们的行动计划应包括但不限于以下内容：
o 调查能力的显著提升
o 根本原因评估和范围确定
o 纠正措施和预防措施（CAPA）有效性
o 质量保证部门的监督和书面程序
o 说明你们公司将如何确保调查的所有阶段均得到适当执行。
对与产品中发现的生物颗粒物相关的偏差的根本原因调查进行全面审查，包括进厂检查活动和后续CAPA活动。提供支持性文件，包括生成的数据和有效性评估。
截至本函日期，对过去三年内所有关键调查（包括每一项在制品、放行和稳定性检测规格不合格）进行独立、回顾性审查。评估每项调查的充分性，包括但不限于以下内容：
o 确定是否对生产情况进行了全面审查（例如，批生产记录、生产步骤的充分性、设备/设施的适用性、原材料的变异性、工艺能力、偏差历史、投诉历史、批失败历史）。
o 评估对相关数据和调查的审查是否充分，以确定是否存在潜在的系统性关联。
o 评估范围、严谨性、人员能力、科学/分析基础、根本原因确定以及 CAPA 的充分性。
o 针对上述各项要素的评估结果摘要。
针对贵公司 CAPA 计划的独立评估和整改计划。提供一份报告，评估该计划是否包含有效的根本原因分析、是否确保 CAPA 有效性、是否分析调查趋势、是否在需要时改进 CAPA 计划、是否确保最终质量保证部门的决定权，以及是否得到管理层的全力支持。
对贵公司防止内毒素污染风险的计划及相关 CAPA 进行全面评估，包括但不限于：
o 容器和密封件（(b)(4) 包装组件）
o 原辅料
o (b)(4) 系统
o 工艺和程序控制
o 设备的设计和控制，包括预防性维护和维修
o 生产环境
对贵公司环境监测（EM）计划进行独立、全面的审查，以确保在生产环境中对潜在的产品污染危害进行警惕、及时的检测和响应。该评估应包括但不限于以下内容：
o 建立适当的限度
o 取样方法
o 取样位置和频率
o 趋势分析
o 对偏差和不良趋势进行适当调查
o 基于评估结果制定全面的 CAPA 计划
对贵公司工艺模拟（例如，培养基模拟灌装）计划进行全面的独立审查，以确保准确模拟商业无菌生产操作，包括但不限于适当纳入最差条件。
对因毛发污染而被拒收的西林瓶进行独立评估，并提供更新报告，汇总对批生产过程中（有效期内）或与投诉相关的检测留样后发现的疑似异物所进行的所有分析。
关于贵公司对胶塞的供应商质量调查及任何整改工作的最新状态。包括以下内容：
o 来料组件检验结果
o 缺陷趋势和可接受质量限度表现
o 在过去三年内，是否在任何来料 (b)(4) 包装组件中发现了生物颗粒

2. 贵公司未能建立并遵循适当的书面程序，这些程序旨在防止声称无菌的药品受到微生物污染，并包括对所有无菌和灭菌工艺的验证（21 CFR 211.113(b)）。

无菌工艺模拟（培养基模拟灌装）不充分

你们的培养基灌装未能准确模拟无菌生产工艺操作。

在检查时，你公司采用抽样方法来确定模拟无菌工艺所需的每种干预的代表性数量。审查显示，你们的培养基灌装模拟未能充分代表你们的最大无菌干预次数（例如，在(b)(4)/轨道中清理胶塞、(b)(4)施加、(b)(4)调整、从(b)(4)中取出西林瓶）。此外，固有干预（例如，添加胶塞、装载西林瓶）未记录在你们的批记录中，其后果是无法充分评估这些干预在实际无菌生产过程中所带来的风险。同时，数据表明你们培养基灌装中的单位数量不足。

干预记录不充分是FDA 2022年检查发现的缺陷事项。

在你们的回复中，你们承认部分干预未模拟对你们无菌工艺的最大风险。你们承诺实施干预对接与追踪系统，并加强对相关数据的监督。你们表示将确保未来对批干预数据进行全面审查，以支持采用适当的 worst-case 方法模拟固有干预和纠正性干预。

你们的回复不充分。我们认可你们承诺对无菌工艺生产线进行适当的培养基灌装模拟。然而，你们未解决培养基灌装批量足够性的需求，且你们的回复缺乏关于如何记录和追踪干预的足够细节。

当污染可能性较高时——如你们由屏障(b)(4)包围的(b)(4)生产线——培养基灌装中的单位数量应与最大生产批量相同或接近。如果培养基灌装程序未能纳入污染风险因素并密切模拟实际药品暴露情况，则无法准确评估工艺控制状态和无菌保证水平。此外，你们的(b)(4)无菌工艺生产线需要过多的干预，且需要进行根本性的设计整改。值得注意的是，培养基灌装不能为不合适的生产线和工艺条件提供正当理由。

无菌技术及不良洁净室行为

我们观察到不良的无菌操作规范和不充分的监督。这些偏差包括但不限于以下内容：

操作人员在执行(b)(4)的无菌装载(b)(4)时，以急促的动作打开和关闭(b)(4)门。
操作人员反复用头部和上身接触(b)(4)屏障(b)(4)，包括在(b)(4)安装和(b)(4)设置期间。
操作人员在设置活动期间将(b)(4)夹具夹在管路的(b)(4)无菌端（该管路输送无菌制剂）上方。

在您的回复中，您讨论了为改进无菌操作而持续开展的工作，并承诺聘请第三方顾问来评估您的无菌操作监督。此外，您承诺在涉及人员活动或干预且与人为差错相关的调查中，采用标准化的访谈模板。另外，您承诺改进分级区域的物料处理。

您的回复未能充分认识到设计缺陷，包括但不限于：工艺生产线布局不合理、人机工程学缺陷、(b)(4) 操作需求过多、隔离防护不足以与周围区域提供充分分隔，以及其他根本性问题。

ISO 5（A 级）区域至关重要，因为无菌产品在无菌生产过程中处于暴露状态，因此如果操作设计不当且未得到严格管控，就易受污染。您的无菌工艺应当经过设计，操作应当得到执行，以防止对无菌产品造成污染危害。洁净室和无菌工艺生产线设计上的缺陷，或操作执行不当，都可能促使污染涌入关键工艺区域。

参见 FDA 指南文件 Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice，以帮助您在使用无菌工艺生产无菌药品时满足 CGMP 要求，网址为 https://www.fda.gov/media/71026/download。

针对本函，请提供：

一份全面、独立的风险评估，针对您无菌工艺、设备和设施相关的所有污染危害，包括但不限于以下内容：
o ISO 5 区域内的所有人员交互（例如，尽可能降低或消除 (b)(4) 干预）
o 设备适用性（例如，可靠性、能力、人机工程学、放置位置）和充足的洁净室空间
o ISO 5 区域及周围房间的空气质量，包括但不限于风量和气流
o 设施布局
o 人员流和物料流（在所有用于开展和支持无菌操作的房间内的移动以及所有物料转移）
o 消毒实践和程序
o 具体的 CAPA 建议，以全面解决风险评估中识别出的设计和控制危害
o 一份详细的整改计划，附有时间表，以解决污染危害风险评估的发现。描述将对无菌工艺操作设计以及由隔离装置 (b)(4) 包围的 (b)(4) 生产线的控制做出的具体、切实、全面的改进，并解释该 CAPA 计划将如何彻底且稳健地整改您存在缺陷的 (b)(4) 无菌工艺生产线。
你们为确保遵守适当无菌操作规范、洁净室行为和书面程序而制定的系统性计划，包括但不限于对以下方面进行独立评估并附相应的 CAPA：
o 基于对无菌工艺操作的广泛回顾性审查和前瞻性观察，评估实际操作的适宜性
o 生产管理监督方面的缺陷，并确定具体改进措施，以确保对所有批次实施有效且常规的监督
o 质量部门对无菌工艺及其支持性操作的监督频率和深度（例如审计、临时检查、日常互动）
o 书面程序和操作人机工程学的充分性
该评估还应评价不良无菌技术和洁净室行为可能如何影响了你们药品的质量和无菌性。
以易于检索的表格形式，提供你们更新后的计划，以加快将生产从你们 (b)(4) 无菌灌装线转移至你们 (b)(4) 生产线，同时不造成药品短缺。包括一份备用合同生产组织清单，以便在你们无法确保供应链连续性时使用。

3. 你们公司未能建立足够的控制程序来监测输出，并验证那些可能导致在制品和药品特性变异的制造过程的性能。你们公司未能在具有足够大小的特定界定区域内进行操作，也未能在无菌工艺区域设置独立或界定的区域或其他必要的控制系统以防止污染或混淆（21 CFR 211.110(a) 和 21 CFR 211.42(c)(10)）。

目视检查程序不充分

你们的目视检查程序不足以确保你们的无菌注射剂药品基本不含可见颗粒物和缺陷。例如：

你们将所有非玻璃颗粒物，无论材料类型（即毛发）如何，均归类为重大缺陷，这意味着生物来源的更严重颗粒物未被视为关键缺陷。
(b)(4) 可见颗粒物检查系统无论颗粒类型（例如玻璃、白色颗粒物、黑色颗粒物）和大小如何，往往表现出低检出率和高变异性。
你们使用 (b)(4) 目视检查对颗粒物的检出概率（POD）不充分。你们的方法对颗粒物缺陷的 POD 往往显著低于 (b)(4)%。此外，可见范围内的玻璃颗粒物未能被一致地检出。
你们在目视检查程序中缺乏针对特定类型非玻璃颗粒物的缺陷限度。

在你们的回复中，你们认识到研究未能在递增的颗粒物大小范围内生成足够数据，以充分确认你们的目视检查程序，并且比较报告未完成。此外，你们表示所有外源性颗粒物现在均被归类为关键缺陷，并承认此类颗粒物通常伴随的无菌性丧失的可能性。

你们的回复不充分。尽管你们承诺在独立第三方顾问的协助下评估目视检查程序，但你们的回复缺乏对当前已上市产品的充分评估。

目视检测颗粒物是一个概率性过程，其取决于（除其他因素外）确保可见颗粒物能够被高能力系统可重现地检出，这些系统包括但不限于具有适当视力的受训人员。至少，你们的目视检查系统应能够以70%的检出概率可靠地检出150微米或更大的颗粒物。此外，针对可见颗粒物100%检查的书面程序应明确规定可进行复检的次数。你们应限制并论证复检的合理性。一般而言，FDA不建议为放行具有非典型缺陷水平的批次而进行超过一次的复检¹。

设施和设备设计不充分

我们观察到你们的(b)(4)生产线(b)(4)被隔离屏障(b)(4)包围，位于顶送高效空气过滤器（HEPA）系统之下。这些生产线在设备安装和整个常规生产过程中需要频繁进行(b)(4)活动，且未能为ISO 5区域提供适当的隔离和保护。例如，关于这些无菌工艺生产线，我们观察到以下情况：

在ISO 5区域内进行关键无菌连接时使用(b)(4)管路、(b)(4)夹具和手动工具，存在中断首过空气和引入污染危害的风险
每条生产线使用不同长度的隔离屏障(b)(4)，对ISO 5生产线的保护不充分
频繁的高风险纠正性干预

在你们的回复中，你们强调公司一直专注于将生产从当前的无菌生产线(b)(4)过渡到(b)(4)生产线的计划，而非更新原有生产线的无菌保证控制措施。你们还承诺在第三方协助下重新评估和改进无菌工艺生产线。

你们的回复不充分。你们的回复缺乏足够的细节和纠正措施来改进无菌保证，同时你们继续使用存在固有设计缺陷的(b)(4)生产线。

针对本函，请提供：

针对贵公司目视检查计划的全面、独立评估与整改计划，以确保符合 CGMP。评估与整改应包括但不限于以下内容：
o 对贵公司的 100% 目视检查计划实施改进，包括界定关键、主要和次要缺陷以及药品的单项缺陷限度。
o 确保具备适当的方法、设备和人员资质，以可重现地检出可见颗粒物，包括贵公司运营中历史上曾发现的颗粒物。
o 开展严格的确认研究，以确保贵公司的 (b)(4) 可见颗粒物检查系统能够一致且可重现地检出贵公司药品中遇到的各种可见颗粒物。
o 对于难以检查的药品（例如 (b)(4) 容器），酌情实施破坏性检测或其他先进技术（例如 (b)(4)），并采用具有统计学意义的样本量进行缺陷检测。
o 纳入产品特定知识、工艺经验、偏差调查分析、召回/投诉数据以及质量风险管理，以改进目视检查计划。
贵公司针对目视检查计划的相关整改措施，包括任何新制定的书面程序、设备和方法。包括贵公司独立顾问所作审查和建议的摘要。

可见颗粒物污染

我们鼓励使用适当的 (b)(4) 颗粒物目视检查来补充 (b)(4) 目视检查计划。(b)(4) 方法应经过严格研究和确认，以评估其在各种条件、机器设置、容器-密封件尺寸、缺陷类型、产品特性及其他变量下的能力和稳健性。此外，将 (b)(4) 颗粒物检查作为辅助方法使用，并不能取代针对各种其他属性（例如裂纹；容器或密封件的多种缺陷；(b)(4) 问题、装量、非典型、(b)(4) 或其他外观缺陷）进行 (b)(4) 目视检查的需要。

质量体系

贵公司的质量体系不完善。有关建立和维持符合 CGMP 的质量体系的指南，请参见 FDA 指南文件：Q8(R2) Pharmaceutical Development，网址 https://www.fda.gov/media/71535/download，
Q9(R1) Quality Risk Management，网址 https://www.fda.gov/media/167721/download，以及 Q10 Pharmaceutical Quality System，网址 https://www.fda.gov/media/71553/download。

CGMP 顾问

鉴于我们在贵公司发现的违规行为的性质，并且由于贵公司未能纠正重复违规行为，贵公司应聘请符合 21 CFR 211.34 规定资质的顾问，协助贵公司满足 CGMP 要求。

贵公司聘用顾问并不免除贵公司遵守 CGMP 的义务。贵公司的高层管理仍负责解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续的 CGMP 合规。

召回讨论

2026年7月9日，FDA与贵公司召开电话会议，讨论自愿召回事宜。在此次通话中，FDA告知贵公司，我们的检查发现Fresenius Kabi USA LLC生产的药品含有生物来源的颗粒物，不符合CGMP要求，被视为掺假产品。贵公司最初基于产品检测结果充分的断言，将这些掺假批次放行用于分销。在与FDA进行召回讨论后，贵公司承诺召回六批药品。因此，2026年7月16日，对以下产品启动了召回：

格隆溴铵注射液，USP
盐酸利多卡因注射液，USP
盐酸罗哌卡因注射液，USP
盐酸利多卡因注射液，USP

请求与FDA会面

在您提交对本警告信的回复后，我们建议您联系本办公室，安排一次电话会议，详细讨论您的纠正和预防措施。请将您的请求发送至Christina Reyes，邮箱[email protected]，并抄送：[email protected]。

结论

您有责任调查并确定任何违规行为的根本原因，并实施纠正和预防措施，以确保未来持续合规，使这些违规行为及其他违规行为不再发生。

未解决的违规行为可能会阻止其他联邦机构授予合同。未能解决违规行为还可能导致FDA暂缓签发出口证书。FDA可能会暂缓批准将贵公司列为药品生产商的新申请或补充申请，直至所有违规行为得到完全解决且我们确认贵公司符合CGMP。我们可能会重新检查，以核实您已完成纠正措施以解决任何违规行为。

如果您正在考虑采取可能导致贵工厂生产的药品供应中断的行动，FDA要求您立即联系CDER的药品短缺工作人员，邮箱[email protected]，以便FDA与您合作，以最有效的方式使您的运营符合法律。联系药品短缺工作人员还可以让您履行根据21 U.S.C. 356c(b)可能有的报告药品生产停产或中断的义务。这也使FDA能够尽快考虑可能需要采取哪些行动（如有）来避免短缺并保护依赖您产品的患者健康。

请在本信函收到后十五（15）个工作日内将您的书面回复发送至[email protected]²。请在电子邮件主题行中注明您的书面回复，并标注FEI 1450022和收件人：Carrie A. Hughes。

如果您有信息认为可以证明您的产品未违反FD&C法案和FDA法规，请将该信息包括在内供我们考虑。

请注意，FDA在www.FDA.gov上发布警告信。

此致，
/S/

Francis Godwin
主任
生产质量办公室
合规办公室
药品评价与研究中心
美国食品药品监督管理局

抄送：Steven R. Nowicki先生
工厂经理，Fresenius Kabi USA LLC
伊利诺伊州梅尔罗斯帕克
(b)(4)

_________________

1 参见 FDA 的指南草案《Inspection of Injectable Products for Visible Particulates》，以帮助您满足与无菌注射剂药品可见颗粒物检查相关的 CGMP 要求，网址为 https://www.fda.gov/media/154868/download。

2 根据《仿制药使用者付费修正案》（GDUFA）2023-2027 财年（FY）再授权计划增强措施（也称为 GDUFA III 承诺函），您的工厂可能有资格参加警告信后会议，以就您的纠正措施计划的充分性和完整性获得 FDA 的初步反馈。