原料药设备清洁后保持时间（CHT）验证手册V01（15-18）：日常管理
OurGMP刊出的原料药设备清洁后保持时间（CHT）验证手册V01第15至18章，覆盖日常管控、超时与偏差处置、变更控制与再验证、文件与记录及常见缺陷审核要点。手册提出超时处置按超时幅度差异化，禁止以反复冲洗、反复取样直至合格的方式放行；CHT延长属重大变更，须提交覆盖拟延长时长的CHT研究数据。
15
日常管控、超时与偏差处置
15.1
设备状态标识
•
已清洁设备应悬挂或粘贴状态标识，注明：设备编号、清洁完成时间（
T₀
）、
CHT
上限、包装方式、责任人。
•
标识应区分
"
已清洁
"
与
"
待清洁
"
状态，避免混淆。
15.2
存放与巡检
•
存放期间应按规定巡检，检查包装完整性、环境温湿度、有无积水或异常。
•
巡检发现异常（包装破损、进水、环境超标）应立即通知
QA
并评估。
15.3
超时与异常处置
15.3.1
一般原则
超出已验证的
CHT
应评估是否需要纠正措施。使用或进一步处理前，适当的纠正措施可包括：以已验证的清洁程序重新清洗设备，或采用已验证的热水冲洗（见
10.3.4
）将生物负荷降至可接受水平。（
PDA TR 29 §10.4
）
15.3.2
按超时幅度差异化处置
1.
超时幅度小、设备密封（或小件已包裹）
：若设备密封或包裹，生物负荷增殖不太可能发生
——
因为只有在设备湿态存放时才可能增殖。若在
7
天（已验证
CHT
）结束时未发生增殖，则第
8
、
9
、
10
天通常也不会发生，除非设备以某种方式变湿。此种情形下，可仅以热
WFI
或纯化水通过设备（水质取决于清洁工艺最终淋洗所用水的等级）以处理任何外源性污染。
2.
已验证
CHT
很短（如
2 h
）却超时较多（如又过
72 h
）
：
不能
套用上述简化处置。
24h
时可接受的生物负荷，
96h
时未必可接受。此种情形下，应以已验证的清洁程序清洗设备，
特别是采用热碱性清洗剂的程序
。
15.3.3
修正后是否需等待检测结果
•
若仅做
"
是否目视清洁
"
的取样，则宜等待结果后再使用。
•
若做了生物负荷取样（如最终淋洗水生物负荷样品），
不宜扣留设备等待结果
——
这等于又叠加了一个保持时间问题。此类检测有其价值，但不应据此将设备隔离至生物负荷结果出来。
•
例外：若生物负荷结果异常偏高，则在放行该设备所生产的产品前，显然应开展调查。
•
时间要求
：在上述两种情形下，均应在纠正措施完成后的
24
小时内
开始下一工序步骤（投料生产或对设备蒸汽灭菌）。
15.3.4
预先规划优于临场处置
企业应在超时事件发生
之前
预先确定拟采用的处置方式，写入规程；一旦发生应尽早行动而非拖延。同时应通过培训与制度性预防措施，减少此类偏差的发生。
避免超时的主动做法
：若事先知道将要超过
CHT
，可在到期前以已验证的清洁程序重新清洗设备
——
此时是在用已验证工艺清洗一台
"
已经干净
"
的设备，
实质是
重置
CHT
计时
。其优点（相对于超时后可能采用热水冲洗）在于
不进入偏差状态
，从而可避免偏差相关的调查与文书工作。同样的方法也可用于在超过
SHT
前重新灭菌。
15.4
偏差
•
CHT
超时、存放后检测不合格、包装破损、环境超标均应按《偏差管理规程》【填写】启动偏差。
•
禁止
：通过反复冲洗、反复取样直至获得可接受结果的方式放行（
test until clean
）。
•
同一设备
12
个月内出现
2
次及以上
CHT
相关失败，应判定为间歇性失败并启动整改，评估是否需缩短
CHT
、改进干燥或包装、更换存放区域，或重新评估存放状态归属。
•
若在
SOP
之外验证一个更长的
CHT
作为偏差缓冲，该做法从合规角度可辩护，但
本手册不推荐
——
其隐患在于生产人员可能由此认为
"SOP
中所有参数的实际验证值都更宽
"
，进而放松执行。
1
6
变更控制与再验证
16.1
触发再评估
/
再验证的事件
类别
具体事件
CHT
相关
拟延长
CHT
上限；实际超时事件频发；存放状态改变（干燥
↔
湿态）；包装方式改变
设备相关
设备更换、大修或关键部件更换；设备结构改造导致易积水部位变化；
干燥能力变化
；设备移至不同存放区域
清洁相关
清洁程序变更（含
干燥步骤、消毒步骤
的变更）；最终淋洗水质变更；消毒剂种类变更
环境相关
存放区域温湿度控制条件变更；洁净级别变更；存放区域改造或邻近新增水源
产品相关
引入清洁后初始生物负荷显著偏高的产品
方法学相关
微生物方法变更；取样方法或擦拭材料变更
质量信号
CHT
结果出现
OOT
；微生物
/
内毒素监测出现上升趋势；偏差或投诉显示存放后状态下降
表
16-1 CHT
触发再评估
/
再验证的事件。
16.2
变更分级
•
CHT
延长
：属重大变更。须提交覆盖拟延长后时长的
CHT
研究数据（含新上限点的完整验证结果），经
A
批准后实施；不得以
"
风险评估
"
替代数据。
•
CHT
缩短
：属降低风险，通常可通过评估完成，无需新的研究数据。
•
其他变更
：按
16.1
逐项评估，结论、依据与是否需再验证的判断须形成书面记录并归档。
16.3
定期回顾
•
将下列内容纳入年度产品质量回顾（
APQR
）：
CHT
符合率、超时次数与原因分布、包装破损次数、生物负荷与内毒素趋势、偏差与变更情况。
•
定期回顾发现系统性趋势（如超时集中在某台设备、某季节）时，应启动针对性评估并采取
CAPA
。
统计趋势工具
：确认与验证活动应采用生命周期方法并持续纳入现代概念，包括更多地使用统计工具。
CHT
的趋势评价应在
APQR
基础上进一步采用控制图、过程能力指数（
Cpk
）与过程性能指数（
Ppk
）等客观统计工具，对
"
实际
CHT
分布
""
生物负荷结果分布
""
内毒素结果趋势
"
分别建立持续监控。由于微生物数据离散度较大，统计方法的应用应同时有主题专家与统计人员参与。
17
文件与记录
17.1
方案必备项
序号
项目
要求
1
目的与范围
拟验证的设备、存放状态与
CHT
上限
2
职责
方案起草、审核、批准与执行人员
3
时间零点定义
明确包含干燥与消毒步骤
；基线数据的来源（新建或引用清洁验证数据）
4
存放条件
温度、湿度、密闭
/
包装方式、存放区域、包装完整性检查要求
5
时间点
基线、中间点、上限点、挑战点；每点取样位置与数量
6
取样方法
擦拭
/
淋洗
/
平板；
淋洗水温须为常温
；淋洗体积与均化方式
7
分析方法
生物负荷、内毒素（如适用）、目视；方法的适用性与回收率
8
可接受标准
生物负荷限度及其设定依据；内毒素限度；目视标准
9
最差条件论证
为何所选设备为最差（易积水
/
几何复杂）
，而非最难清洗
10
运行次数
完整验证
3
次或确认性
1
次，及其理由
11
偏差处理
不合格时的处理路径
表
17-1 CH
验证方案必备项，详见附录
A
模板。
17.2
报告必备项
•
方案与实际执行的差异及说明。
•
各时间点、各取样位置的原始数据与统计汇总。
•
干燥状态的确认证据（如痕量水测定、干燥气流含水量）。
•
包装完整性检查结果。
•
基线数据与存放结束数据的比较，及
"
是否发生显著增殖
"
的结论。
•
目视检查结果。
•
挑战点结果与安全边界结论。
•
结论须载明限制、经验教训与持续确认要求
。
•
偏差、偏离与调查。
18
常见缺陷与审核要点
常见缺陷
正确做法
CHT
未在方案中规定，或仅写
"
按
SOP
执行
"
方案必须显式写明
CHT
数值；任何清洁方案都隐含一个
CHT
时间零点取在干燥之前
基线须取自干燥与消毒步骤
之后
；干燥本身会降低微生物值，导致变化无法评价
以
"
最难清洗产品
"
作为
CHT
最差产品
CHT
最差设备是
最易积水
/
最难干燥
者；关注初始生物负荷偏高的产品
淋洗取样使用热水
必须用常温水
；热水会杀灭微生物、掩盖真实增殖
存放结束与基线采用不同温度或体积的淋洗，直接比较
须保证取样方式等同；注意最终工艺淋洗为高温时不宜同温取样
擦拭取样在
CHT
前后取同一表面
不得重复同一区域，应取
相邻等效位置
仅比较
"
是否超过基线实测值
"
应比较
清洁结束时的限度
；基线实测值低不代表超过即不合格
干燥存放却仍做全套
CHT
研究（资源浪费）
干燥
+
密闭可论证豁免，但须有干燥证据与三方批准的书面论证
相反：湿态存放却以论证代替研究
湿态必须开展研究；论证路径仅适用于干燥且密闭的情形
CHT
设为
"
数月
"
甚至
"
长期
"
豁免不等于无限期；超长期存放应重新清洗以重置计时
未检查包装完整性
包装完好是独立的可接受标准，须在存放期间与取用前分别检查
生物负荷结果未出即扣留设备等待放行
不应为等生物负荷结果而扣留设备
——
这又叠加了一个保持时间问题
超时后反复冲洗取样直至合格
禁止
test until clean
；应预先规定处置路径并按偏差处理
SIP
前
CHT
以
"
反正要灭菌
"
为由免除评估
须评估生物负荷；革兰阴性菌增殖会释放内毒素，灭菌无法去除
以连续三次正压监测称
SHT"
已验证
"
该情形属
确认
而非验证；每次事件的正压监测都独立成立
表
18-1 CHT
常见缺陷与审核要点。
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