FDA 向 Bentley Laboratories 发出警告信，指出 CGMP 违规及未获批痤疮产品问题

递送方式：

VIA UNITED PARCEL SERVICE

参考编号：

320-26-126

产品：

药品
非处方药

收件人：

收件人姓名

James Burke 先生

收件人职务

总裁

Bentley Laboratories LLC

111 Fieldcrest Avenue
Edison, NJ 08837-3622
United States

[email protected]

签发办公室：

药品评价与研究中心（CDER）

United States

二级签发办公室

United States

2026年9月17日

警告信
参考编号：320-26-126

致 James Burke 先生：

本警告信告知您，美国食品药品监督管理局（FDA）在对贵公司的产品、工艺、设施和记录进行检查期间发现了重大违规行为。请立即处理本文所述的违规行为，不得拖延，包括确保分配适当资源以全面处理违规行为并防止其再次发生。本文并非贵公司设施中存在的所有违规行为的完整清单。贵公司有责任确保其符合联邦法律的所有要求，包括FDA法规。未能充分处理违规行为可能导致监管或法律行动，恕不另行通知，包括但不限于查封和禁令。

FDA检查与审查

在2026年3月16日至27日对贵公司药品生产设施 Bentley Laboratories LLC（FDA企业识别号（FEI）2244819，地址为111 Fieldcrest Avenue, Edison）进行检查期间，发现并记录了违规行为。此次检查是根据FDA的法定权限和公共卫生职责进行的，旨在保护公众免受不安全、无效和劣质药品的危害。

本警告信概述了针对成品药的现行药品生产质量管理规范（CGMP）法规的重大违规行为。参见《美国联邦法规》第21篇第210和211部分（21 CFR第210和211部分）。

由于你们用于生产、加工、包装或贮存的工艺、设施或控制措施不符合 CGMP，你们的药品属于《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第 501(a)(2)(B) 条、21 U.S.C. 351(a)(2)(B) 所指的掺假药品。

此外，在审阅现场检查期间收集的产品标签时，发现并记录了违规情况。根据我们的审阅，“Geologie Acne Control Body Wash”和“Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel”属于《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第 505(a) 条、21 U.S.C. 355(a) 所指的未经批准的新药。此外，这些产品根据 FD&C Act 第 502(ee) 条、21 U.S.C. 352(ee) 属于标签错误。如下文进一步说明，根据 FD&C Act 第 301(a) 条和第 301(d) 条、21 U.S.C. 331(a) 和 331(d)，禁止将这些产品引入或交付引入州际贸易。

我们详细审阅了你们 2026 年 4 月 21 日对我们 Form FDA 483 的回复，并确认收到你们后续的往来函件。

违反《联邦食品、药品和化妆品法案》

以下是在我们检查和审阅期间发现的违规情况。提醒一下，这不是你们工厂违规情况的完整清单。

CGMP 违规

1. 你们公司未能彻底调查任何无法解释的差异，或某批次或其任何组分未能符合其任何质量标准的情况，无论该批次是否已经放行销售（21 CFR 211.192）。

(b)(4) 药品，例如 (b)(4)。你们公司未能充分调查若干超出质量标准（OOS）的实验室结果。例如：

• 你们未能充分调查并以科学方式确定 (b)(4) 批次在 (b)(4) 的 (b)(4) 24 个月稳定性时间点 OOS 含量测定结果的根本原因。你们也未充分评估对已上市产品的影响。
• 你们未能充分调查 (b)(4) 批次 (b)(4) 在 36 个月稳定性时间点的 pH OOS 结果。此外，作为纠正和预防措施（CAPA），你们公司在没有科学依据的情况下扩大了 pH 质量标准范围。

你们未彻底调查这些组分或药品未能符合其任何质量标准的情况。你们的调查不充分，因为你们未能确定根本原因、实施适当的 CAPA，并扩大调查以评估对其他批次或产品的影响。

在你们的回复中，你们称调查不充分的根本原因是你们的调查程序存在缺陷。你们的回复不充分。你们未包括对调查程序的变更，以要求对 OOS 结果进行根本原因评估。不充分的调查可能导致根本原因无法确定、CAPA 无效以及问题反复出现，从而损害生产安全有效药品的能力。

有关处理超出质量标准和检验失败结果以及记录调查的更多信息，请参见 FDA 的指南文件 Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production，网址为 https://www.fda.gov/media/158416/download。

针对本函，请提供：

• 对贵公司用于调查 (b)(4)、偏差、投诉、OOS 结果和失败情况的整体系统进行全面、独立的评估。提供详细的整改行动计划。贵公司的行动计划应包括但不限于在调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA 有效性、质量部门（QU）监督和书面程序方面的重大改进。说明贵公司将如何确保调查的所有阶段均得到适当开展。
• 对贵公司 CAPA 计划的独立评估和整改计划。提供一份报告，评估该计划是否包括有效的根本原因分析、确保 CAPA 有效性、分析调查趋势、在需要时改进 CAPA 计划、确保最终 QU 决定权，并得到管理层的全力支持。
• 对贵公司变更管理系统的全面、独立评估。该评估应包括但不限于贵公司确保变更由 QU 论证、审查和批准的程序。贵公司的变更管理计划还应包括确定变更有效性的规定。
• 贵公司针对在美国分销的药品中任何产品质量或患者安全风险的行动计划，包括客户通知和召回。

2. 贵公司未能对每种组分的样品进行鉴别检验，并确认其符合所有适当的有关纯度、效力和质量的书面质量标准。贵公司还未能以适当的间隔验证和确立贵公司组分供应商检验分析的可靠性（21 CFR 211.84(d)(1) 和 211.84(d)(2)）。

贵公司未能确保组分适合用于生产贵公司的 OTC (b)(4) 药品。例如，贵公司未对每批进厂组分的每次到货进行充分的鉴别检验（例如 (b)(4)）。此外，贵公司依赖供应商的分析证书（COA），而未以适当的间隔确立贵公司各组分供应商检验分析的可靠性。

含有 (b)(4) 的产品

贵公司生产多种含有 (b)(4) 的药品（例如 (b)(4)）。贵公司未能充分检验进厂的 (b)(4) 是否受到 (b)(4) 污染。使用受到 (b)(4) 污染的 (b)(4) 已在全球导致多起致命中毒事件。参见 FDA 的指南文件 (b)(4)。

在贵公司的回复中，贵公司称已发起变更控制请求“以修改系统，确保纳入 (b)(4) 杂质检验”，并对原材料进行了 (b)(4) 杂质检验。贵公司的回复不充分，因为贵公司未提供关于更新后原材料质量标准的充分细节，也未说明贵公司将如何确保对每种组分进行适当的进厂检验。此外，贵公司未说明是否缺少任何批次的留样，因而无法对其进行杂质检验。另外，贵公司未证明用作组分生产药品的 (b)(4) 符合 USP 各论标准，包括杂质标准（例如 (b)(4)）。

含有 (b)(4) 的产品

你们也未能在使用高风险受 (b)(4) 污染的进厂组分生产药品之前，对其充分进行鉴别检测。这包括但不限于：在将 (b)(4) 用于生产你们的非处方药 (b)(4) 药品之前，对其进行检测以确定其适当的鉴别。

甘油及某些其他高风险药品组分的鉴别检测包括 USP 中的限度检查，以确保该组分符合 (b)(4) 或 (b)(4) 水平的相关安全限度。由于你们未使用能够检测这些有害杂质的 USP 鉴别检测方法对每一批次的每一次到货进行鉴别检测，你们未能确保这些组分可用于生产你们的药品。

使用受 (b)(4) 污染的原料已在全球范围内导致多起人类致死性中毒事件。参见 FDA 指南文件 (b)(4)，以帮助你们在 (b)(4) 生产含 (b)(4) 污染高风险原料的药品时符合 CGMP 要求。

在你们的回复中，你们称已发起变更控制请求，“以修改检测程序，确保纳入 (b)(4)”，并对原材料进行了 (b)(4) 检测。你们的回复不充分，因为你们未提供充分文件说明更新后的原材料质量标准，以及你们将如何确保对进厂组分进行适当检测。此外，你们未说明是否缺少任何批次的留样，因而无法对这些批次进行有害杂质检测。

没有充分的检测，你们就没有科学证据表明这些组分在用于生产你们的药品之前符合适当的质量标准。你们有责任在生产使用前对药品组分进行取样、检测和检查，以确保符合可接受的质量参数。

针对本函，请提供：

• 对你们的物料系统进行全面、独立的审查，以确定组分、容器和密封件的所有供应商是否均经过资质确认，以及物料是否被赋予适当的有效期或复验期。该审查还应确定进厂物料控制是否足以防止使用不合格的组分、容器和密封件。
• 你们用于检测和放行每一进厂批次组分以供生产使用的化学和微生物质量控制标准。
• 说明你们将如何检测每一组分批次，以确认其符合鉴别、含量、质量和纯度的所有适当标准。如果你们打算接受供应商 COA 中的任何结果，而不对每一组分批次进行含量、质量和纯度检测，请说明你们将如何通过初始验证以及定期再验证来稳健地确立供应商结果的可靠性。此外，请承诺始终对每一进厂组分批次至少进行一项专属鉴别检测。对于 (b)(4) 及某些其他高风险组分，我们注意到这包括执行 USP 各论中的 (b)(4) 部分。
• 基于全面审查，提供你们系统 CAPA 的摘要，以整改供应商确认程序并防止使用不适当的组分、容器和密封件。
• 承诺对留样检测与生产中所用全部批次进行核对。如果留样不可用，承诺对成品制剂批次进行检测，以确定是否存在 (b)(4)。同时包括你们的分析方法。
• 概述你们用于确认和监督对你们生产的组分和药品进行检测的合同设施的程序。
• 对仍在有效期内的、含有任何存在 (b)(4) 污染风险的成分（包括但不限于 (b)(4)）的药品进行全面风险评估。采取及时适当的措施，确定所有可能含有 (b)(4) 的组分批次及任何相关药品的安全性，包括对任何受污染批次进行客户通知和产品召回。

确定额外的适当 CAPA，以保障未来的供应链，包括但不限于确保所有进厂原料批次均来自完全合格的制造商且不含不安全杂质。在你们对本函的回复中详细说明这些措施。

3. 你们公司未能建立足够的书面程序用于生产和工艺控制，以确保你们生产的药品具有其声称或标示拥有的鉴别、强度、质量和纯度（21 CFR 211.100(a)）。

你们公司未能充分验证你们 OTC 药品的生产工艺。在进行重大工艺变更后，你们未重新验证生产工艺，也未通过完成所有批次来全面执行验证方案。例如，你们更改了 (b)(4) 的生产工艺以重新调整配方相，但未进行重新验证，且未通过变更管理系统。此外，对于 (b)(4)，你们的工艺验证执行偏离了验证主计划（VMP），该计划要求用三个批次验证你们的生产工艺。此外，你们未保留这三个批次中任何批次的稳定性样品。

你们公司还未能充分验证用于生产 (b)(4) 的非专用设备的清洁工艺。对于采集了清洁验证擦拭样品的两个验证批次，原料药残留的 OOS 结果未得到充分调查。

在你们的回复中，你们表示将对 (b)(4) 进行变更控制，并且如有需要，将对修订后的工艺进行工艺验证。你们还表示将完成 (b)(4) 的验证，并更新你们的 VMP 以及适用的标准操作程序（SOP）。

你们的回复不充分，因为你们未承诺重新验证 (b)(4) 工艺。此外，你们未评估你们 QU 的角色和职责，包括变更管理和文件控制，以确保全面的监督职能。

此外，您在清洁验证计算中似乎使用了 (b)(4) ppm 的最大允许残留限度，而没有充分的科学依据。如果没有充分的工艺验证，纳入所有可能影响产品质量的生产输入和参数，贵公司就缺乏基本保证，无法可重复地交付符合规格的产品。

工艺验证评估工艺在其整个生命周期中设计的合理性和控制状态。生产过程的每个重要阶段都必须经过适当设计，并确保原材料输入、中间物料和成品的质量。工艺确认研究包括在每个重要工艺阶段进行密集监测和检测，以表征批内变异并评估批次，从而确定是否已建立初始控制状态。

在商业分销之前，成功的工艺确认研究是必要的。此后，必须对工艺性能和产品质量进行持续警惕的监督，以确保您在产品生命周期内保持稳定的生产操作。

有关 FDA 认为属于工艺验证适当要素的一般原则和方法，请参见 FDA 指南文件 Process Validation: General Principles and Practices，网址为 https://www.fda.gov/media/71021/download。

针对本函，请提供：

• 一份详细摘要，说明您为确保产品生命周期内控制状态而制定的验证计划及相关程序。描述您的工艺性能确认计划，以及对批内和批间变异进行持续警惕监测以确保继续处于控制状态的计划。
• 为每个已上市药品执行适当工艺性能确认的时间表。
• 对使用验证不充分的工艺生产的已分销药品进行风险评估。
• 对您的清洁验证计划进行适当改进，特别强调纳入在药品生产操作中被确定为最差情况的条件。这应包括但不限于识别和评估所有最差情况：
  o 毒性较高的药物
  o 效价较高的药物
  o 在清洁溶剂中溶解度较低的药物
  o 具有使其生产设备难以清洁的特性的药物
  o 最难清洁区域的擦拭取样位置
  o 清洁前的最大保持时间
• 描述在引入新生产设备或新产品之前，您的变更管理系统中将采取的步骤。
• 一份更新后的 SOP 摘要，确保已建立适当的程序，用于产品、工艺和设备的清洁程序确认和验证。
• 对您的清洁有效性进行全面、独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。包括残留物身份、其他可能被不当清洁的生产设备，以及评估交叉污染产品是否可能已被放行分销。该评估应识别清洁程序和做法的任何不足之处，并涵盖用于生产一种以上产品的每台生产设备。

质量体系

你公司的质量体系不充分。如需帮助实施质量体系和风险管理方法以满足 CGMP 法规 21 CFR 第 210 和 211 部分的要求，请参阅 FDA 指南文件Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations，网址为 https://www.fda.gov/media/71023/download。

本函中的重大缺陷表明，你公司未按照 CGMP 运行有效的质量体系。除对生产和实验室操作缺乏有效的管理监督外，我们还发现你公司的质量部门未能行使适当职权和/或未充分履行其职责。执行管理层应立即全面评估你公司的全球生产运营，以确保你的系统、工艺和产品符合 FDA 要求。

作为受托方的责任

药品必须按照 CGMP 生产。FDA 知悉许多药品生产商使用独立受托方，如生产设施、检测实验室、包装商和贴标商。FDA 将受托方视为生产商的延伸。

作为受托设施，无论与产品所有者之间存在何种协议，你都要对你生产的药品质量负责。你须确保药品按照 FD&C 法案第 501(a)(2)(B) 节生产，以保证安全性、鉴别、强度、质量和纯度。请参阅 FDA 指南文件Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements，网址为 https://www.fda.gov/media/86193/download。

未经批准的新药违规

根据对产品标签的审查，“Geologie Acne Control Body Wash”和“Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel”属于 FD&C 法案第 201(g)(1) 节、21 U.S.C. 321(g)(1) 项下的“药品”，因为它们旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病，和/或旨在影响身体的结构或任何功能。你产品标签中证明这些产品作为药品预期用途（定义见 21 CFR 201.128）的示例包括但不限于以下内容：

Geologie Acne Control Body Wash

“2% 水杨酸…1.5% 乙醇酸…快速清洁肌肤…预防新痘痘…药品信息…用途…用于治疗痤疮。渗透毛孔以消除大多数痤疮瑕疵、白头和黑头。有助于预防新的痤疮瑕疵。”[摘自产品标签]

Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel

“痤疮缓解…药品信息…用途…用于治疗痤疮…关键成分 乳酸和琥珀酸：针对引起痤疮的细菌…帮助减少瑕疵…瓜氨酸：对抗并明显减少泛红…茶树油：净化并舒缓…有助于舒缓肌肤并明显减少泛红。”[摘自产品标签]

基于上述标签证据，“Geologie Acne Control Body Wash”和“Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel”旨在作为痤疮药品使用。如下所述，这些药品是未经批准的新药，其上市违反了 FD&C 法案第 505(a) 和 301(d) 节、21 U.S.C 355(a) 和 331(d)。

根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第201(p)条（21 U.S.C. 321(p)）的含义，如果某药品在其标签所规定、推荐或建议的使用条件下未被普遍认为是安全有效的（GRASE），则该药品属于“新药”。除某些不适用于本情形的情况外，未经FDA依据《联邦食品、药品和化妆品法案》第505(a)条（21 U.S.C. 355(a)）批准的申请生效，新药不得引入或交付引入州际贸易。对于上述这些药品，没有依据《联邦食品、药品和化妆品法案》第505条（21 U.S.C. 355）获得FDA批准的申请生效。

根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第505G条，某些未经批准申请而上市的非处方药——通常称为“OTC专论药”——如果符合适用要求，可以合法上市。对于非处方痤疮药品，例如您的“Geologie Acne Control Body Wash”和“Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel”，要成为GRASE且不属于新药，产品必须（除其他事项外）符合适用OTC专论中规定的条件，此处为M006（用于非处方人用的局部痤疮药品）。¹ 然而，由于下文所述原因，“Geologie Acne Control Body Wash”和“Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel”不符合M006中规定的条件。

您的产品“Geologie Acne Control Body Wash”含有活性成分乙醇酸，而该成分并非M006.10下允许的活性成分。21 CFR 201.66(b)(2)将“活性成分”定义为“任何旨在在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理活性或其他直接作用，或旨在影响人体结构或任何功能的组分。”尽管产品标签未在Drug Facts标签中明确将乙醇酸列为活性成分，但您的产品标签作出了诸如“1.5% Glycolic Acid…Clears Skin Fast…Prevents New Breakouts”等声称，这表明该成分是您痤疮治疗产品中的“活性成分”，因为它旨在提供药理活性。具体而言，该产品的该成分在M006下使用时不被允许或认可为可接受的活性成分。我们注意到，虽然水杨酸是M006下允许的活性成分，但不允许与上述成分或其他活性成分组合使用。

此外，如标签所示，“Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel”含有活性成分乳酸和琥珀酸、瓜氨酸及茶树油，而这些成分并非M006.10下允许的活性成分。尽管产品标签未在Drug Facts栏中明确将乳酸和琥珀酸、瓜氨酸及茶树油列为活性成分。诸如“KEY INGREDIENTS Lactic & Succinic Acids: Target Acne-Causing Bacteria…help minimize blemishes…Citrulline: Fight & Visibly Reduce Redness…Tea Tree Oil: helps soothe the skin & visibly reduce redness”等标签声称表明，这些成分是您痤疮治疗产品中的“活性成分”，因为它们旨在提供药理活性。

因此，“Geologie Acne Control Body Wash”和“Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel”产品不符合 M006 中规定的适用条件，且在其他方面也未被认定为 GRASE。² 据此，这些产品属于 FD&C 法案第 201(p) 条（21 U.S.C. 321(p)）所指的新药，且根据 FD&C 法案第 505G 条，不存在无需获批申请即可合法上市的依据。由于这些产品没有生效的申请，因此这些产品是未经批准的新药。

将这些未经批准的新药产品引入或交付引入州际贸易，违反了 FD&C 法案第 505(a) 和 301(d) 条（21 U.S.C. 355(a) 和 331(d)）。

标签错误的药品违规行为

你们的“Geologie Acne Control Body Wash”和“Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel”根据 FD&C 法案第 502(ee) 条（21 U.S.C. 352(ee)）属于标签错误，因为这些产品是受 FD&C 法案第 505G 条（21 U.S.C. 355h）约束的非处方药，但不符合该条规定的上市要求，且不属于根据 FD&C 法案第 505 条（21 U.S.C. 355）获批的申请对象。

将标签错误的药品引入或交付引入州际贸易，违反了 FD&C 法案第 301(a) 条（21 U.S.C. 331(a)）。

为在美国分销而生产的化妆品

此外，你们生产的某些产品可能作为化妆品受到监管，其定义见 FD&C 法案第 201(i) 条 [21 U.S.C. 321(i)]。你们生产的任何化妆品都必须符合适用的法定和监管要求，包括 FD&C 法案。我们注意到，根据 FD&C 法案第 301(a) 条 [21 U.S.C. 331(a)]，将掺假或标签错误的化妆品引入或交付引入州际贸易属于被禁止的行为。

我们还注意到，2022 年《化妆品监管现代化法案》(MoCRA) 提出了生产化妆品产品的设施必须遵守的新要求。你们可以通过 FDA 网站 www.fda.gov 上的链接查阅 FD&C 法案、MoCRA 以及 FDA 的法规。

药品生产已暂停

我们知悉你们承诺暂停在该设施生产“不符合所需检测和系统性严格标准”的非处方药产品。

如果你们计划恢复任何受 FD&C 法案监管的生产运营，请在恢复药品生产运营之前通知本办公室。你们有责任解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保你们的公司能够持续符合 CGMP。

此外，基于我们在贵公司发现的违规行为的性质，贵公司应聘请符合 21 CFR 211.34 规定的合格顾问，协助贵公司满足 CGMP 要求。在贵公司寻求解决与 FDA 的合规状态之前，该合格顾问还应对贵公司整个运营进行全面六系统审计以评估 CGMP 合规性，并评估所有纠正措施和预防措施的完成情况及有效性。贵公司聘请顾问并不免除贵公司遵守 CGMP 的义务。贵公司的高层管理人员仍负责解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续的 CGMP 合规。

在向本局提交的通知中，请提供贵公司整改措施的摘要，以证明贵公司已适当完成所有 CAPA。

结论

如前所述，贵公司负责调查和确定任何违规行为的根本原因，并实施纠正和预防措施，以确保未来和持续的合规，从而使这些违规行为及任何其他违规行为不再发生。

未解决的违规行为可能会阻止其他联邦机构授予合同。未能解决违规行为还可能导致 FDA 暂缓签发出口证书。FDA 可能暂缓批准将贵公司列为药品生产商的新申请或补充申请，直至任何违规行为得到完全解决且我们确认贵公司符合 CGMP。我们可能重新检查，以核实贵公司已完成纠正措施以解决任何违规行为。

请在本函收到后十五 (15) 个工作日内将贵公司的书面回复发送至 [email protected]。请在信函或电子邮件主题行中注明贵公司的书面回复，并标注 FEI 2244819 和 ATTN: Sena G. Dissmeyer。

如果贵公司有信息认为可以证明贵公司的产品未违反 FD&C 法案和 FDA 法规，请将该信息包括在内供我们考虑。

FDA 在 www.FDA.gov 上发布警告信。

此致，
/S/

Francis Godwin
主任
生产质量办公室
合规办公室
药品评价与研究中心
美国食品药品监督管理局

/S/

Tina Smith, M.S.
美国公共卫生服务局上校
主任
未批准药品与标签合规办公室
合规办公室
药品评价与研究中心
美国食品药品监督管理局

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1 M006，在最终行政命令中，《非处方药专论 M006：用于非处方人用的局部痤疮药品》反映了根据第 505G 条确立并生效的相关最终命令中的条件。参见 Order ID OTC000013，可在 FDA 网站 OTC Monographs@FDA 获取，https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/omuf/。

2 FDA 未在已发表文献中获悉任何充分且良好对照的临床试验支持以下认定：“Geologie Acne Control Body Wash”和“Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel”产品在其标签所规定、推荐或建议的使用条件下属于 GRASE，FDA 也未根据第 505G(b) 条发布的命令认定这些药品为 GRASE。