陕西药审中心解答化学口服固体制剂中间产品存放时限研究要求

在化药口服固体制剂的生产过程中，中间产品的暂存是常见的生产安排。

如何科学合理地确定中间产品的存放时限，是药学变更研究和生产过程控制中的重点问题。

本期陕西药审中心的【你问我答】聚焦生产工艺中中间产品存放时限研究的相关要求，对常见问题进行解答。

Q1：化学口服固体制剂研究中间产品的存放时限时，存放条件有哪些要求？

A1：研究样品的存放条件应充分考虑实际生产场景，确保研究结果能够真实反映商业化生产中的质量风险。具体要求如下：

1.环境条件一致性：样品存放的环境条件（包括温度、湿度、光照等）应与暂存区域的条件相当。若采用其他条件，需说明合理性。

2.容器一致性：样品的暂存容器应与商业化生产样品暂存所用的容器相同。若必须减小容器尺寸，应使用材质相同、密闭系统相同的等同容器，并进行合理性论证。

3.顶部空间考量：对于有稳定性风险（如易氧化）的产品，暂存过程中应关注中间产品的容器顶部空间对产品质量的潜在影响。必要时存放时限研究应考虑最差情形时的条件，顶部空间与存放容器容量的比例应至少和常规生产中可能的最大情形相同（特别要考虑未装满容器）。

4.跨场地转移：如果存在跨场地转移，还应考虑转移时间和转移条件，必要时进行加速试验以证明短期偏离存贮条件时的稳定性。

学习：存放条件研究的核心是"模拟真实生产场景"。企业最容易踩坑的地方是：用实验室小容器做研究，却忽略了商业化生产中容器尺寸、材质、密闭性的差异。特别是对于易氧化的产品，顶部空间的氧气含量会直接影响产品质量，研究时必须考虑最差情形。

另外，跨场地转移时的温度波动、运输时间等，也需要通过加速试验来验证，不能想当然地认为"短时间偏离没关系"。

Q2：研究中间产品的存放时限时，考察时间与考察项目应关注哪些方面？

A2：应结合不同生产工序中中间产品的特性和存贮需求，并结合研究对象对后续工艺及制剂关键质量属性的影响，设定不同的考察时间点、时长和考察项目。

-考察时间：存放时限研究的持续时间应该涵盖拟定的最长存放时间，考察时间点应至少包括开始、中间和结束时间。

-考察项目：应能反映中间产品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的、可能影响成品质量、安全性和/或有效性的项目，内容通常涵盖物理、化学和微生物学等特性。常见考察项目包括性状、水分/干燥失重、有关物质、含量、粒度、晶型、混合均匀度、流动性、溶出度、微生物限度等。

学习：考察时间的设定不能"一刀切"。有些企业为了省事，只测开始和结束两个点，中间没有任何数据支撑，一旦出现问题就无法追溯变化趋势。

指导原则要求至少三个时间点，就是为了捕捉中间产品的质量变化轨迹。考察项目的选择更要"对症下药"——总混颗粒要关注混合均匀度，片芯要关注硬度和溶出度，不能把所有项目都列上去，也不能漏掉关键指标。

中间产品存放时限研究的三大原则

1.风险评估贯穿始终：从研究对象的确定、考察项目的选择，到变更后的再评估，风险评估理念应贯穿中间产品存放时限研究的全生命周期。当产品处方、生产工艺、设备、贮藏条件或包材发生变更时，需通过风险评估判定是否重新研究或确认存放时限。

2.样品代表性是关键：研究应至少在中试规模批次中进行，若研究批量未达到商业化规模，需承诺在商业化规模（涵盖拟定生产场地）中进行确认。至少选择一批中间产品确定存放时限，也可基于物料特性等通过风险评估确定适当批次。

3.数据趋势分析不可忽视：若中间产品在存放时限研究期间出现含量降低、降解产物增加等不良趋势，应考虑对经最长存放时限研究的中间产品制得的成品批次进行加速/长期稳定性试验，或缩短中间产品存放时限，以降低质量风险。