FDA发布费森尤斯卡比警告信，涉及内毒素控制与无菌生产缺陷

近日，FDA发布美国

费森尤斯卡比

的警告信

，此次检查时长持续4周，缺陷涉及过度依赖成品合格结果、内毒素控制、培养基模拟灌装失败、外来可见异物调查、不良无菌操作、灯检缺陷和设备设施设计不足等。如下：

过度依赖成品合格检测结果

FDA指出，该公司开展的调查缺少数据支撑的根本原因、正式文件记录，未将调查范围延伸至所有潜在受影响产品，也未开展纠正措施有效性核查。多起调查中，该公司过度依赖成品药品合格的检测结果（例如无菌、内毒素、环境监测），不当得出对产品无影响的结论。

内毒素检测，

未将微生物超标视作内毒素升高的信号

该公司在2025‑2026 年间多次收到患者用药后出现疑似热原反应的不良事件报告。FDA注意到，该公司注射用法莫替丁生产过程中多次出现灭菌前微生物负荷超出行动限度（革兰氏阴性菌）。但未开展充分调查，仅依据成品（无菌、内毒素）检测合格即批准批次放行。

直到

后续针对不良事件投诉开展调查时，对成品留样检测发现内毒素不合格，才启动召回三批注射用法莫替丁。

该公司承认未将微生物负荷超标视作内毒素风险升高的信号。

培养基模拟灌装失败，停产

2024年9‑10月，该公司无菌生产线培养基模拟灌装失败，FDA指出该生产线无菌屏障保护有限；2025年4月和10月，RABS生产线同样发生培养基模拟灌装失败。这些事件中，该公司判定主要原因为操作人员无菌操作不当。但FDA表示，该公司未分析日常生产中，该公司的无菌操作观察程序为何未能发现该类不当无菌操作。

FDA还指出，该公司在培养基模拟灌装失败后对生产线进行了停产，但对于同样无菌屏障保护有限的其他生产线，没有实施停产。而且，FDA还指出，未停产的生产线与发生培养基模拟灌装失败的生产共用操作人员。

外来可见异物，未及时调查

自 2022 年 5 月起，贵公司在可见异物检查中记录至少 9 起外来污染（例如毛发）事件，该类污染物呈游离状态，直接接触药品。被毛发污染的药品可伴随微生物污染，一般判定为劣药。贵公司未针对该类污染及时启动调查。

无菌工艺模拟，

不能证明不合格的生产线和工艺条件是可以接受的

检查期间，该公司使用抽样方式确定模拟无菌工艺所需各类干预操作的代表性数量。FDA审核发现，培养基模拟灌装没有覆盖最大无菌干预次数。此外，固有干预操作未记录于批记录，导致无法充分评估实际无菌生产中该类干预的风险；同时培养基模拟灌装样品数量不足，FDA指出，对于生产线无菌屏障保护不足的这类污染风险较高的场景，培养基模拟灌装数量应当等于或接近最大生产批次规模。此外，FDA还表示：培养基模拟灌装不能证明不合格生产线与工艺条件是可接受的。

不良无菌操作技术，大幅度开关A级的门

FDA现场检查发现该公司无菌操作不规范，监管管控不足，包括但不限于：

操作人员无菌上料操作时，大幅度开关A级的门。

操作人员在设备安装和调试期间，头部及上身多次触碰A级物理屏障。

设备调试阶段，操作人员将 (b)(4) 管夹夹持在输送无菌药液管路的 (b)(4) 无菌端。

灯检

该公司将全部非玻璃类异物（无论材质，包括毛发）统一归为主要缺陷，导致危害更高的生物源性异物未判定为关键缺陷。此外，

FDA指出，该公司可见异物检查系统检出能力偏低，检测结果波动大。FDA要求：目视检查系统最低要求为：对≥150 微米异物实现 70% 检出概率。另外，全检的书面规程应当明确复检允许次数；复检应当加以限制并提供依据。一般情况下，FDA 不允许为放行缺陷异常批次而开展超过 1 次复检 。

设计缺陷

FDA还指出该公司无菌生产设施硬件存在不足，导致在

设备调试与日常生产期间需要频繁开展进行高风险干预操作。

该警告信翻译如下：