麦克道尔专栏译文：色谱实验室计算用电子表格是否应被淘汰

昨天在跟bob讨论数据库管控的时候，发现他最新的一条动态，是用其20年的文章在阐释其对电子表格的理解的，索性早上拜读了下。

电子表格是通往监管不合规的捷径吗？

专栏：Questions of Quality（质量问题）　|　R.D. McDowall（R.D. 麦克道尔）

来源：LCGC Europe，2020 年 9 月，第 33 卷 第 9 期　|　中文翻译件

▲ 原文题图

摘要：本文通过真实案例，探讨在受监管的 GxP 实验室中，将电子表格计算与色谱数据系统（CDS）联合使用时的正确做法与滥用情形。我们会发现哪些不合规的“奇观”？在色谱分析中，电子表格应当如何使用、何时使用？

“这是最好的时代，也是最坏的时代；这是智慧的年代，也是愚蠢的年代……”这是那位伟大的色谱学家查尔斯·狄更斯书中开篇的名句，用作本专栏主题——电子表格——的引子再合适不过。它是世界上最好的应用程序吗？电子表格是通往监管不合规的捷径吗？两个问题的答案都是：是的！本专栏聚焦于受监管色谱实验室中使用电子表格进行进样后（post-run）可报告结果计算的议题。

本专栏的标题、摘要和引言提出了若干问题，我将在下文逐一讨论和回答。文中所举案例均基于真实事例，并（大部分）做了匿名化处理以保护“嫌疑人”。如果其中任何一个例子与你实验室的做法相似，你打算怎么办？

恶龙登场

在此提醒读者保持谨慎——因为从现在起，实验室将发现自己身处怎样的监管泥潭。检查员来了。他们想查看一些高效液相色谱（HPLC）分析记录。作为一名审计人员，我深信“审计员（和检查员）的运气”：凡是我索要的记录，都会在被审计（或被检查）方面前化为尘土。我们来看看一封近期的 FDA 警告信——我无需虚构情节，因为真实案例就张贴在 FDA 网站的警告信“耻辱墙”上。

澳大利亚公司 Tismor Health and Wellness 于 2019 年 12 月收到一封 FDA 警告信，这并未给该公司的“健康与康健”带来多少益处。除了在色谱数据系统（CDS）上的一些轻微违规——如分析人员拥有管理员权限、进行试进样、中止运行、为获得合格结果而重复工作以及删除数据——之外，还有一条关于未能控制电子表格的缺陷项：

“贵公司未能对用于执行<已隐去>含量测定计算的电子表格进行验证。你们的规程缺乏关于如何检查并人工核验计算表的指南。检查期间，我方调查员发现电子表格中存在一处计算错误：用于计算内标峰面积平均值的公式是错误的……(1)”

不合规的故事就此拉开序幕：没有对计算进行核查、没有对电子表格进行验证，这已经很糟糕了。但更深的深渊还在后面——检查员发现了一处计算错误！

事情在整改期间变得更糟：

“在复核期间，你们又在电子表格中发现了另一处错误。”

请阅读该警告信，了解 FDA 要求的整改措施清单 (1)。这绝不是什么好处境，而这一切本可轻易避免——只要当初使用 CDS 来完成计算。

色谱数据系统的主要功能

先列出 CDS 的主要功能，为本文其余部分铺陈背景：

• 输入样品进样序列（标准品、空白和样品）、样品标识、样品信息（批号），以及必要的因子、重量和稀释度。CDS 中的进样序列应与自动进样器中样品瓶的摆放顺序一致

• 控制色谱仪，包括按序列文件从自动进样器自动进样

• 采集并存储每次进样的检测器数据

• 对每张色谱图进行积分，计算分析物的峰面积

• 在允许的情况下，让分析人员介入，更改处理参数或手动积分峰 (2–4)

• 根据系统适用性试验（SST）进样计算参数，判断该次运行是否可接受

• 选择校准模型，并用以计算样品中分析物的含量或浓度

• 自动修正计算得到的含量，以计入重量、纯度、稀释度等因素

• 执行任何其他进样后计算，得出样品的可报告结果

• 分析执行人核对自己的工作，进行必要的更正，然后在报告上电子签名

• 复核人检查所有人工输入的数据是否正确、工作是否按适用规程执行，审核审计追踪并检查其禁止性行为（如非正式测试、中止运行等），然后在报告上电子签名批准结果

看起来简单直接，不是吗？所有工作都可以在单个应用程序中完成。所有色谱文件及关联的上下文元数据都存放在同一位置。唯一需要进行的转录核对，出现在样品制备阶段的人工数据输入环节。经过验证的计算可自动执行，结果以电子方式签名和复核。

色谱与监管的完美结合！为什么还要做别的事？为什么还要考虑使用电子表格？尤其是上述许多功能，电子表格根本无法实现：

• 控制色谱仪？门儿都没有。

• 进样？开什么玩笑。

• 积分峰？想都别想。

• 重定基线？别扯了！

然而，当涉及积分后（post-integration）计算时，电子表格有时还是能挤进门来——伸进一条腿，甚至整个身子。CDS 供应商已不遗余力地内置了各种功能，使实验室能够全流程电子化工作、自动计算 SST 值、计算结果、以重量、稀释度和其他因子校正结果，并执行自定义计算。这就引出了关键问题：实验室究竟为什么还要使用电子表格？

诱人而危险的电子表格

舞台左侧，电子表格登场。打开实验室或办公室里任何一台工作站，每个屏幕上始终能看到的那个图标是什么？电子表格的快捷方式。电子表格无处不在，可以被使用——也可以被滥用——于五花八门的用途。我们将聚焦于色谱分析中的那个“平行宇宙”：已知宇宙是 CDS——如前所述，它能完成绝大部分计算，还能电子签署报告；而那个平行而黑暗的宇宙由电子表格占据——它是一股无孔不入的力量，用诱惑的声音在你耳边低语：“我很好用，你根本不用读 CDS 手册。”你若听信了它，实验室便踏上了通往“转录错误核查地狱”的湿滑下坡路。

罪魁祸首与帮凶

该怪谁？有两位关键人物促成了这场闹剧：

• 迷糊蛋（Dopey），实验室经理——放任这一切发生，且未能对色谱过程进行必要的自动化投入，而自动化是任何实验室履行其业务职能所不可或缺的

• 蠢蛋（Stupid），来自质量保证部（QA）——只满足于“貌似在遵守法规”的表面检查，却未能指出合规漏洞和监管风险

在这个“精英齐集”的名单上，还要再加上三位：

• 书呆子（Nerdy），实验室的电子表格大师。电子表格冠军——任何能用电子表格完成的计算或任务，都会用电子表格。书呆子上午开发出一张电子表格，下午茶时间就成了实验室标准。QA 的蠢蛋知道这张新电子表格吗？多半不知道。它经过验证了吗？请不要问这种问题。

• 马虎蛋（Sloppy），色谱分析师，对色谱了如指掌，但在分析的文件记录方面有所欠缺，而且注意力持续时间不长。马虎蛋的数据录入失误可能引发“有趣”的后果——例如，若未在第二人复核环节发现，就可能放行不合格产品。

• 挑剔蛋（Picky），第二人复核者，必须时刻保持巅峰状态才能发现马虎蛋的错误。这一角色需要极高的注意力和专注度，用于核查因大量人工录入（把 CDS 打印件中的数据转录到分析用电子表格）而产生的层层数据转录核对。

世界上最贵的电子尺

舞台右侧，CDS 出场，掌勺者是实验室经理迷糊蛋。书呆子——实验室的电子表格“老鸟”——抱歉，是“专家”——用诱惑的声音建议：让电子表格来完成所有积分后计算，是更快取得结果的途径。如果迷糊蛋同意了，实验室就可以申请吉尼斯世界纪录，看看自己是否造出了世界上最贵的电子尺。

迷糊蛋在书呆子的怂恿和协助下，正推开一扇通往潜在失控、暗藏玄机的隐形软件工厂的大门——乍一看这是个廉价的解决方案。然而，隐藏成本巨大，监管风险之高可能发展到无法收拾的地步，我们稍后就会看到。当然，实验室走上电子表格之路时，是怀着这样的“充分了解”：电子表格有完整的审计追踪（不，它没有）、技术上符合 Part 11（不，它不符合），而且还是一个 WHO 不推荐的混合系统 (5)。

滑雪板准备好了吗？这将是一次沿湿滑坡道急速冲入电子表格地狱的坠落。

一个分析无能的案例研究

让我们看看这套玩法在一家按《药品生产质量管理规范》（GMP）运行的 QC 实验室里是如何落地的。分析师马虎蛋照常分析样品，但输入 CDS 的只有样品瓶序列及相应标识，例如标准品、样品、空白等。样品制备阶段的重量、稀释度等数据一概不输入——这些被留到流程后面那场“电子表格盛宴”再说。分析结束后，马虎蛋检查峰积分；可以接受后，把色谱图和峰面积打印出来。

愚蠢之举 1：

• 实验室现在创建了一个混合系统：电子记录 + 签名纸质打印件。

• 分析记录如今存放在两处而非一处：一份在 CDS 中，一份在签名打印件上，需要挑剔蛋进行额外的复核检查以确保数据互相对应。

• 蠢蛋（我们的 QA 英雄）规定打印件的每一页都必须由分析师注明日期并签姓名的首字母。当然，以“惊人注意力细节”著称的马虎蛋尽力照办，但心里想着：漏了什么，挑剔蛋会告诉我的。

接下来，马虎蛋把 SST 进样的峰面积从 CDS 打印件转录到电子表格中，计算 SST 参数，判断该次运行是否通过预设的接受标准。如前所述，马虎蛋已因不注意细节而"闻名"。

愚蠢之举 2：

• 所有 CDS 应用程序都会自动计算 SST 参数。何必非要等整次运行结束、检查积分、打印、再把数据录入电子表格，才发现自己白忙一场——SST 不合格，整次运行作废？只有受虐狂才会申请来这家实验室工作。

• SST 接受标准可以在 CDS 中设置，由系统自动判定运行通过与否。

• 有些 CDS 系统可以在 SST 进样未通过某一参数时自动中止运行。这就避免了如下情形：整次运行进样完毕，次日积分峰、把峰面积敲进电子表格、算出 SST 结果，才发现 SST 已经不合格。相反，如果 SST 进样未通过接受标准后运行自动中止，色谱分析师就能找到问题、解决问题，并重新启动隔夜运行的进样序列——实验室效率因此提高。

• 电子表格经过验证了吗？当然没有！

• 填写完成的电子表格文件，是否作为分析的完整数据 (6) 或原始数据 (7) 的一部分被保存？多半没有！

• 另一种可能：文件保存了，但签名打印件与电子文件没有关联——这违反了 21 CFR 11.70 (8)。

下一阶段，马虎蛋要使用分析规程中的特定校准模型，计算样品中分析物的含量或浓度。你猜怎么着？实验室用的是另一张电子表格！

愚蠢之举 3：

• 除非你的峰都很小，否则许多峰面积有六位或更多位数。想想马虎蛋要准确录入这些数字，需要多大的专注度。

• 马虎蛋会检查录入的峰面积吗？在“自负盖过能力”的情况下，多半不会。

• 马虎蛋还必须记得把样品重量和任何稀释度等数据，对着正确的样品标识录入电子表格。

• 输入越多，发生打字错误的概率越大。

• 这个过程完全多余。

• 这个过程极其缓慢。

谁来买单？

糊涂蛋的实验室为这个糟糕透顶、效率低下的流程付账的时刻到了。挑剔蛋登场——这位可怜的、毫无戒心的复核人，将依据 EU GMP 第 6 章 (9) 和 21 CFR 211.194(a)(8) (6) 审查所有记录和数据，确认工作是否执行正确。挑剔蛋必须检查全部记录，确保没有错误、数据完整准确且已签名放行。挑剔蛋要审什么？如果当初流程设计得当，只需审样品制备记录和 CDS 里的全部数据即可；而现在，挑剔蛋面对的是散落在两种介质——纸质和电子——上的一堆杂乱记录。

图 1 以绿色显示色谱分析和电子表格计算的流程。流程中每项任务的下方，是相应产生的记录：纸质记录为黄色，电子记录为蓝色。几点观察：

图 1　涉及 CDS 与电子表格计算的色谱过程记录

• 想一想必须复核的记录有多复杂：三套独立的电子记录加五套纸质记录。这是合规噩梦，也是一团乱麻。

• 数据的透明性与一致性：CDS 中的结果必须与录入电子表格的数据一致，且录入必须准确。

• 三套混合记录需要检查，确认电子记录与打印件之间的数据一致。第一套是 CDS 的打印件与系统中的数据，随后是两套电子表格文件及其打印件。这些由连接电子记录与打印件的虚线表示。

• 在一张电子表格中计算出的数据，可能还需要转移并人工录入到下一张电子表格——给复核人又添一桩“趣事”：再做一次转录错误核查。

• 挑剔蛋的复核流程以橙色显示在图 1 底部。需要复核的各种纸质与电子记录之间的连线被省略了——因为所需箭头的数量，会让这张图看起来像“卡斯特最后一战”的定格照片一样混乱。

这团乱麻意味着：任何认真进行的第二人复核，耗时都比实际分析还长。现在你大概在想，这一切都是我编的，没有实验室会这么干。我倒希望如此——但这段描述基于一个真实实验室。我只是改了相关人员的名字；我用的这些名字比真名好听得多，也贴切得多。

图 1 和图 2 中都缺少一样东西：仪器日志本。日志中的记录也必须与电子表格流程或电子流程产生的分析记录集相关联。

做对的事：无电子表格区

当检查员登门“炉边恳谈”时，本应呈现在他面前的，应当是由精简的电子色谱流程生成的记录——如图 2 所示，该流程基于本专栏开头描述的过程。对检查员和实验室双方而言，好处在于：所有记录都在 CDS 数据库中，检查员可以指挥一名熟练的 CDS 用户，在屏幕上查看他想看的位置。由于所有适当的技术控制均已到位、流程也已完成验证，应当不会有什么问题，检查员就可以去“恐吓”——我是说“检查”——别人了。

图 2　无电子表格计算的电子色谱流程

电子流程的关键审查领域

设想这样一个场景：我们的流程是全电子的，CDS 中具有经过验证的计算和电子签名，如本专栏开头所述。主要问题领域在哪里？重量、因子和稀释度的人工数据输入，以及序列文件中样品标识的录入、自动进样器中样品瓶按相应顺序摆放。挑剔蛋作为复核人，其工作聚焦于这些领域——因为这些都是人工输入的关键数据，按照 EU GMP 附录 11 (10) 的要求必须进行检查；此外还要检查峰是否已正确积分。流程其余部分是固定的、经过验证的，不应需要太多审查关注。将图 1 中以电子表格驱动的流程与图 2 中精简的电子流程相比，电子流程的简洁性一目了然。

但图 2 里的流程不只是为了让检查员满意。他们可能每两年左右才在常规设施审计中看到一次。那糊涂蛋实验室里每天操作这套流程的员工呢？

• 整个流程经过验证，计算自动执行。

• 分析师马虎蛋无需打印色谱图、把峰面积录入“电子表格大军”再保存、打印、在纸质记录上签首字母。

• 挑剔蛋的复核工作量大为减轻：只需检查从样品制备记录人工输入的数据是否正确，以及所有色谱数据——尤其是峰积分——是否已在 CDS 内得到妥善处理。

• 马虎蛋和挑剔蛋的流程都更简单、更快捷，新员工的培训也容易得多。

• 检查员、QA 人员和审计员的工作也轻松了，因为许多记录集中在单一位置。

• 实验室每次执行分析都能获得商业收益，远大于实施和验证一套流程的成本。

好了，任务完成？未必。

给 CDS 做接口！

早前一期“质量问题”专栏讨论过与 CDS 对接的实验室信息管理系统（LIMS）(11)。在该方案中，分析用的样品标识和重量从 LIMS 传输到 CDS，人工数据输入缩减到只剩序列文件中的因子和稀释度。这限制了马虎蛋的数据输入活动，相应地减轻了挑剔蛋的工作量——因为集成后的流程已经过验证并在受控之中。

好吧，也有例外

本专栏到目前为止一直在说，电子表格应当从所有色谱实验室的版图上灭绝——但这条规则也有不可避免的例外。在某些情况下，如果一项实验需要来自多次色谱运行的数据，用电子表格汇总数据并执行计算是现有 CDS 应用程序下的一种可行方式。然而，电子表格没有审计追踪，而且属于混合系统——在当前的数据完整性环境下，这些都不是值得夸耀的优点。

克服这一问题的办法之一是使用电子实验室笔记本（ELN）或类似应用程序：可将 CDS 数据导入其中，自动填充电子表格以执行所需计算；如此即可避免人工输入以及随之而来的转录错误核查。ELN 具备安全性、审计追踪和全电子化工作的能力，提升了电子表格使用的合规性。以这种方式使用电子表格，在色谱实验室中应当是少数情形。

总结

让我们重温本专栏开头引自“狄更斯色谱学百科全书”的那段话：

• 这是最好的时代：我们不用电子表格做进样后计算。

• 这是最坏的时代：我们使用了不受控、未验证的电子表格。

• 这是智慧的年代：我们花时间设计并验证无纸化流程，消灭电子表格。

• 这是愚蠢的年代：我们被抓了个正着，还要花大价钱整改以收拾残局。

无需赘言？

致谢

感谢 Chris Burgess 和 Paul Smith 在撰写本专栏过程中提出的建设性意见。

参考文献

[1] US Food and Drug Administration Warning Letter: Tismore Health and Wellness Pty Limited (Warning Letter 320-20-10) (Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland, USA, 2019).

[2] R.D. McDowall, LCGC Europe 28(6), 336–342 (2015).

[3] H. Longden and R.D. McDowall, LCGC Europe 21(12), 641–651 (2019).

[4] R.D. McDowall, LCGC N. Am. 38(6), 346–354 (2020).

[5] WHO, Technical Report Series No.996 Annex 5 Guidance on Good Data and Records Management Practices (World Health Organisation, Geneva, Switzerland, 2016).

[6] 21 CFR 211, Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceutical Products (Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland, USA, 2008).

[7] EudraLex, Volume 4 Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines, Chapter 4 Documentation (European Commission, Brussels, Belgium, 2011).

[8] 21 CFR 11, Electronic Records, Electronic Signatures Final Rule (Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, USA, 1997).

[9] EudraLex, Volume 4 Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines, Chapter 6 Quality Control (European Commission, Brussels, Belgium, 2014).

[10] EudraLex, Volume 4 Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines, Annex 11 Computerised Systems (European Commission, Brussels, Belgium, 2011).

[11] R.D. McDowall, LCGC Europe 29(6), 310–316 (2016).

作者简介：Bob McDowall（R.D. 麦克道尔）是英国布罗姆利 R.D. McDowall Limited 公司董事，也是 LCGC Europe 编委会成员。通信邮箱：[email protected]。

译注：本文为 R.D. McDowall《Questions of Quality》专栏文章的中文翻译件，原文于 2020 年 8 月 31 日发布在 LCGC International 网站。文中人物名（Sloppy/Picky/Dopey/Nerdy/Stupid）均为作者拟人化绰号，译文采用意译并保留原名。图 1、图 2 自原刊 PDF（LCGC Europe 2020 年 9 月）高分辨率提取。术语缩写（CDS、SST、LIMS、ELN、GMP、FDA、WHO、21 CFR、EudraLex）遵循行业惯例保留英文。