FDA 就无菌药品生产违规向 Bausch & Lomb Tampa 工厂发出 CGMP 警告信

递送方式：

通过 UNITED PARCEL SERVICE

参考编号：

320-26-123

产品：

药品
非处方药

收件人：

收件人姓名

Robert T. Fulop 先生

收件人职务

场地运营总监

Bausch & Lomb Inc.

8500 Hidden River Parkway
Tampa, FL 33637-1014
美国

(b)(4)

签发办公室：

药物评价与研究中心（CDER）

美国

2026年9月4日

警告信
参考编号：320-26-123

致 Robert T. Fulop 先生：

本警告信告知您在美国食品药品监督管理局（FDA）对贵厂进行检查期间发现的重大违规行为。请立即处理本函所述违规行为，不得延误，包括确保分配适当资源以全面处理违规行为并防止其再次发生。本函无意列出贵厂存在的所有违规行为的完整清单。贵公司有责任确保其遵守联邦法律（包括 FDA 法规）的所有要求。未能充分处理违规行为可能导致在不另行通知的情况下采取监管或法律行动，包括但不限于查封和禁令。

FDA 检查

在 2026 年 3 月 12 日至 20 日对贵药品生产设施 Bausch & Lomb Inc.（FDA 企业标识 (FEI) 1000113778，地址：8500 Hidden River Parkway, Tampa）的检查中，发现并记录了违规行为。此次检查是依据 FDA 的法定权限和公共卫生职责进行的，以保护公众免受不安全、无效和质量低劣药品的危害。

本警告信概述了针对制剂的现行药品生产质量管理规范（CGMP）法规的重大违规行为。参见《美国联邦法规》第 21 篇第 210 和 211 部分（21 CFR parts 210 and 211）。

由于贵公司的生产、加工、包装或贮存方法、设施或控制措施不符合 CGMP，根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第 501(a)(2)(B) 条及 21 U.S.C. 351(a)(2)(B) 的规定，贵公司的药品属于掺假药品。

我们详细审阅了你们 2026 年 4 月 10 日对我们 FDA 483 检查观察记录的回复，并确认收到你们随后的来函。

违反《联邦食品、药品和化妆品法案》

以下是在我们检查与审阅期间发现的违规情况。提醒一下，这并不是对你们工厂全部违规情况的完整清单。

1. 你公司未能做到在面积足够的专门限定区域内进行操作，也未能设有独立或限定的区域或其他为防止无菌工艺区域中的污染或混淆所必需的控制系统（21 CFR 211.42(c)(10)）。

无菌工艺监测不充分

你公司是一家生产经无菌工艺制造的无菌处方药和非处方药（OTC）(b)(4) 药品的制造商。你们的环境监测（EM）计划和人员监测（PM）对于用于生产你们无菌 (b)(4) 药品的分级区域而言不充分。例如，

• 你们的计划未充分监测重要位置（例如无菌工艺区域内使用的电话）。
• 用于评估无菌工艺环境的 EM 程序不充分。
• 观察到用于支持你们 EM 计划的培养基不足以支持所回收污染物的生长（例如开裂的培养基）。

2023 年至 2025 年期间，你们经常从无菌 ISO 5 区域（空气、表面和人员）中检出超出限度（OOL）的微生物。值得注意的是，无菌工艺环境中回收到的微生物包括革兰阴性杆菌，如 Serratia marcescens 和 Stenotrophomonas maltophilia，这些微生物常与水源相关，提示存在与水分相关的污染问题。你们未采取充分的纠正措施和预防措施（CAPA）来解决 ISO 5 环境中持续存在且对产品无菌性构成风险的微生物污染，仍然继续生产 (b)(4) 药品。

生产设计与单向气流

你们的限制进入屏障系统（RABS）生产线 (b)(4) 存在设计缺陷，包括 (b)(4) 的布置导致人机工程学困难（例如，当 (b)(4) 转移已灭菌组件 (b)(4) 时）。我们还注意到，生产线 (b)(4) 的屏障保护不足。此外，你们的动态烟雾试验未能充分证明多条生产线上的单向气流保护（例如，在灌装区域进行设备安装和组装期间）。

基本设计缺陷以及从 ISO 5 区域回收到过多微生物表明，你们当前的操作存在显著的固有污染风险。

你们的回复表明，根据 EM 数据、无菌检验结果和异物投诉率，你们的无菌工艺操作处于受控状态。你们的回复还称，你们已针对 (b)(4) 装载实施程序变更，并在从 ISO 5 和 ISO 7 区域回收到真菌或革兰阴性杆菌后，增加了强制性消毒要求。

总体而言，你们的回复未能说明你们将如何确保充分的无菌工艺操作、今后如何适当评估你们的环境监测（EM）和人员监测（PM）数据以支持你们的无菌工艺，以及如何适当解读和评估消费者投诉样品。你们也未承诺实施重大的设计整改。

应当指出，无菌检查虽然对于声称无菌的药品制剂而言是一项关键质量控制，但不能仅依赖它作为放行药品制剂批次的依据。该检查只是一系列设计规定和控制措施中的最后一项，这些规定和措施旨在保护消费者免于不安全批次的分销。

ISO 5 工艺环境至关重要，因为无菌产品在无菌生产过程中处于暴露状态，因此如果操作未经良好设计和严格控制，就容易受到污染。你们的无菌工艺应当经过设计，操作应当得到执行，以防止对你们无菌产品造成污染危害。洁净室和无菌工艺生产线设计中的缺陷，或操作执行不当，都可能促使污染进入关键工艺区域。

你们也未能充分调查注射用水系统以及环境监测和人员监测计划中微生物超出行动限的偏离和不良趋势。你们的调查未评估微生物随时间持续检出的情况，也未进行充分的微生物鉴定。值得注意的是，从你们设施中检出的微生物，包括 铜绿假单胞菌 和 巴西曲霉，与从若干消费者投诉样品中检出的微生物属于同一属和种。

针对本函，请提供：

• 对你们的环境监测（EM）计划进行独立、全面的审查，以确保对生产环境中潜在的产品污染危害保持警惕并及时发现和应对。该评估应包括但不限于以下内容：
  o 建立适当的限度
  o 取样方法
  o 取样位置和频率
  o 趋势分析
  o 对偏差和不良趋势进行适当调查
  o 基于评估结果的 CAPA 计划
• 对你们公司生产运营的设计和控制进行全面、独立的评估，并详细、彻底审查所有微生物危害。
• 一份详细的风险评估，说明分销可能存在不可接受污染的药品制剂所带来的危害。说明你们将针对该风险评估采取的行动，例如通知客户和召回产品。
• 对所有可能存在不可接受的微生物污染或微生物 OOL 结果的批次（无论后来是否被判定无效）进行完整调查。调查应详细说明你们关于污染根本原因的发现。
• 针对你们每种药品制剂的适当微生物批放行标准（即总计数、对生物负载进行鉴定以检测不可接受微生物）。
• 用于分析你们每种药品制剂的所有微生物检验方法。
• 对效期内所有药品批次留样进行检测的结果摘要。你们应检测所有适当的质量属性，包括但不限于每个批次的活性成分鉴别和效价以及微生物质量（总计数和生物负载鉴定，以检测任何有害微生物）。如果检测产生 OOL 结果，请说明你们将采取的纠正措施，包括通知客户和启动召回。
• 在有资质的顾问协助下，对你们无菌工艺中的气流单向性进行关键评估。确保在动态条件下进行发烟试验，全面且完整地评估无菌生产线气流单向性，包括动态交互和无菌干预的影响。这些全面的发烟试验应在你们完成无菌操作整改后进行，并采用适当做法（例如中性浮力介质）进行，以恰当地显现气流。

2. 你们公司未能建立并遵循适当的书面程序，这些程序旨在防止声称无菌的药品受到微生物污染，并包括对所有无菌工艺和灭菌工艺的验证（21 CFR 211.113(b)）。

无菌技术差和洁净室行为不当

在 (b)(4) 线 (b)(4) 的灌装操作期间，观察到你们的操作人员反复表现出不良无菌操作，包括但不限于以下情况：

• 操作人员为取出卡住的瓶子，在 (b)(4) 时伸手越过已暴露的 (b)(4) 瓶。
• 操作人员未对 (b)(4) 进行消毒（例如，在处理无菌用品之前以及在使用不同 (b)(4) 之间）。
• (b)(4) 接触了 (b)(4) 的外壳，并阻挡了流向已打开灭菌瓶的单向气流。
• (b)(4) 接触了用于取出卡住瓶子的无菌镊子的无菌部位，而操作人员将这些瓶子放回 (b)(4)。
• 用于转移无菌组分（瓶子）的袋子在用 (b)(4) 操作之前暴露于 ISO 7 环境，并接触了 (b)(4) 外壳的内部部位。
• 操作人员使用 (b)(4) 将垃圾推入位于生产线下方的容器中，而不是使用专用于此目的的设备。

在你们的回复中，你们承诺更新人员培训并使用 (b)(4) 无菌培训 (b)(4)。你们的回复未说明运营部门和质量部门为何未能发现并要求整改这些重大无菌工艺危害。你们的回复也未说明你们的运营部门和质量部门将如何主动监督并持续控制无菌条件、工艺和成品。

在我们检查期间还观察到其他无菌生产线缺陷。例如，(b)(4) 线存在与人员和生产线设计有关的无菌设置危害，可能损害产品接触设备的无菌性。

此外，你们的工艺模拟（培养基模拟灌装）不充分。数据表明，你们培养基模拟灌装的总灌装单元数显著少于无菌生产的商业批批量，未能充分代表与你们无菌工艺生产线相关的污染风险。值得注意的是，你们记录了2025年7月16号线的一次培养基模拟灌装失败，其中两个单元分别检出真菌（Neovaginatispora magiferae）和产芽孢革兰阳性Geodermatophilus obscurus污染。

参见FDA指南文件无菌工艺生产的无菌药品——现行药品生产质量管理规范，以帮助你们在使用无菌工艺生产无菌药品时符合CGMP要求，网址为https://www.fda.gov/media/71026/download。

针对本函，请提供：

• 针对你们无菌工艺、设备和设施的所有污染危害进行全面、独立的风险评估，包括但不限于以下内容：
  o ISO 5区域内所有人员干预（例如，尽可能减少或消除手动干预）
  o 设备适用性（例如，可靠性、能力、人体工程学、位置）和足够的洁净室空间
  o ISO 5区域及周围房间的空气质量，包括但不限于风量和气流
  o 设施布局
  o 人员流和物流（在用于执行和支持无菌操作的所有房间内的移动，以及所有物料转移）
  o 具体的CAPA建议，以全面解决风险评估中确定的设计和控制危害
• 一份详细的整改计划，包含时间表，以解决污染危害风险评估的发现。描述将对你们工厂的无菌工艺操作设计和控制进行的具体、实质性改进，并解释该CAPA计划将如何有力地整改你们存在缺陷的无菌生产操作。包括对(b)(4)无菌工艺生产线和洁净室设计的全面变更。此外，描述你们对经过大幅整改的操作进行确认和验证的计划。
• 你们为确保遵守适当的无菌操作规范、洁净室行为和书面程序而制定的系统性计划，包括但不限于对以下内容进行独立评估并附带相应的CAPA：
  o 基于对无菌工艺操作的广泛回顾性审查和前瞻性观察，实际操作的适当性
  o 生产管理监督的缺陷，以及为确保对所有批次进行有效和常规监督而确定的具体改进措施
  o 质量部门对无菌工艺及其支持性操作的监督频率和深度（例如，审计、临时检查、日常互动）
  o 书面程序的充分性

无效的质量体系

本函中的重大缺陷表明，你公司未按照 CGMP 运行有效的质量体系。除了对生产运营缺乏有效的管理监督外，我们还发现你公司的质量部门未被赋予行使适当职权的权限，和/或未充分履行其职责。高级管理层应立即全面评估你公司的全球生产运营，以确保你的系统、流程和产品符合 FDA 的要求。

请求与 FDA 会面

在你提交对本警告信的回复后，我们建议你联系本办公室，安排一次电话会议，详细讨论你的纠正措施和预防措施。请将你的请求发送至 Kathryn Hall [email protected]，并抄送：[email protected]。

结论

你有责任调查并确定任何违规的根本原因，并实施纠正和预防措施，以确保未来持续合规，从而使这些违规及其他违规不再发生。

未解决的违规可能阻止其他联邦机构授予合同。未能处理违规还可能导致 FDA 暂停签发出口证明。在违规完全得到处理且我们确认你符合 CGMP 之前，FDA 可能暂停批准将你公司列为药品生产商的新申请或补充申请。我们可能重新检查，以核实你已完成纠正措施来处理任何违规。

如果你正在考虑采取可能导致你工厂所生产药品供应中断的行动，FDA 要求你立即联系 CDER 的药品短缺工作人员，邮箱为 [email protected]，以便 FDA 与你合作，以最有效的方式使你的运营符合法律。联系药品短缺工作人员还可使你履行根据 21 U.S.C. 356c(b) 报告药品生产停产或中断的任何义务。这也使 FDA 能够尽快考虑可能需要采取哪些行动（如有），以避免短缺并保护依赖你产品的患者的健康。

在本函1收到后的十五 (15) 个工作日内，将你的书面回复发送至 [email protected]。请在你的书面回复中注明 FEI 1000113778，并注明收件人：合规官 Matthew R. Dionne，写在函件中或/在电子邮件的主题行中。

如果你有信息，认为其表明你的产品未违反 FD&C 法案和 FDA 法规，请将该信息一并提供，供我们考虑。

FDA 将警告信发布在 www.FDA.gov 上。

此致，
/S/

Francis Godwin
主任
生产质量办公室
合规办公室
药品评价与研究中心
美国食品药品监督管理局

__________________________
1 根据针对2023-2027财政年度（FY）的仿制药使用者付费修正案（GDUFA）再授权的计划增强措施，也称为 GDUFA III 承诺函，你的工厂可能有资格参加警告信后会议，以获得 FDA 对你的纠正措施计划是否适当和完整的初步反馈。