FDA 向三星生物出具 483 检查观察记录，四项观察涉及数据伪造与未报变更

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受检机构/公司：三星生物制品株式会社

城市：韩国仁川延寿区 21987

类型：原液（原料药）生产商

FEI号：3010479596

检查员：

Travis S. Bradley, Investigator / Travis S. Bradley，检查员

Peng Zhou, Investigator / Peng Zhou，检查员

Ze Peng, Biologist / Ze Peng，生物学家

Haarin Chun, Biologist / Haarin Chun，生物学家

检查日期：2025年5月19日（周一）、5月20日（周二）、5月21日（周三）、5月22日（周四）、5月23日（周五）、5月26日（周一）、5月27日（周二）

西门的吐槽：FDA最近每个工作，都连续十几二十份的公布各类483，看不完，根本看不完……这份是昨天刚公布的。

DURING AN INSPECTION OF YOUR FIRM WE OBSERVED:

【中文译文】在对贵企业检查过程中，我方观察到以下情况：

观察项 1 / Observation 1

Procedures implemented to prevent cross-contamination of drug substances during product change over (PCO) operations were not followed.

为防止产品更换（PCO）操作期间原液交叉污染而实施的相关规程未得到遵循。

a) Specifically, between 01OCT2018 to 21MAY2025, you routinely failed to change xxx within the xxx on the xxx lines as part of change over between manufacturing of different drug substances within xxx (as identified within deviations DEV-017954 and DEV-017965). This practice does not follow your current and historical procedures "SOP-xxx-00161, (ver. 2.0 - 14.0), Maintenance Procedure of xxx" which requires that the xxx be changed xxx DS lot. You have manufactured, xxx and xxx the following drug substances (of which xxx are within known expiry/retest dates) for manufacture of drug products (for U.S. and ROW markets) without having changed the xxx:

【中文译文】a) 具体而言，在 2018年10月1日 至 2025年5月21日 期间，你方在 xxx 内对不同原液进行更换生产时，作为换产程序的一部分，常规性地未能在 xxx 生产线上更换 xxx（如偏差 DEV-017954 与 DEV-017965 所识别）。该做法不符合你方现行及既往规程 "SOP-xxx-00161（版本2.0–14.0）《xxx 的维护规程》"，该规程要求 xxx 应在每批原液 xxx 时予以更换。你方已在未更换 xxx 的情况下生产、xxx 及 xxx 了下列原液（其中 xxx 处于已知有效期/复验期内），用于（美国及世界其他地区市场的）药品生产：

b) Your investigation of the failure to change out xxx did not include an adequate risk assessment in that you have not determined the impact of this failure on the various DS manufactured during the subject timeframe. Additionally, both deviations DEV-017954 and DEV-017965 were classified by quality as "xxx". This classification does not follow section 8.3.2.2 of procedure SOP-QA-00037 (ver. 41.0) titled "Deviation Procedure," which states that a xxx deviation is a xxx.

【中文译文】b) 你方对未更换 xxx 一事所开展的调查未包含充分的风险评估，即你方未确定该失误对所涉时间段内生产的各类原液的影响。此外，偏差 DEV-017954 与 DEV-017965 均被质量部门归类为“xxx”，该归类不符合规程 SOP-QA-00037（版本41.0）第 8.3.2.2 节《偏差处理规程》的规定，该节规定 xxx 类偏差应属于 xxx。

xxx Additionally, as deviation DEV-017954 was classified as a xxx deviation, xxx were not xxx.

【中文译文】xxx 此外，由于偏差 DEV-017954 被归类为 xxx 偏差，xxx 未予 xxx。

观察项 2 / Observation 2

The responsibilities and procedures applicable to the quality control unit were not followed.

适用于质量控制部门（QC）的职责与规程未得到遵循。

a) Since 29SEP2021, 56 CAPAs and 74 change controls have been implemented to improve data integrity practices at your firm. However, since the conclusion of the previous agency inspection end dated 30JUL2024, data integrity deficiencies have continued as follows:

【中文译文】a) 自 2021年9月29日 起，你方已实施 56 项 CAPA（纠正与预防措施）和 74 项变更控制，以改进企业数据完整性实践。然而，自上次检查（结束于 2024年7月30日）以来，数据完整性缺陷仍持续存在，包括：

• DEV-017935 – Opened on 27FEB2025 (in support of deviation DEV-017965) for documenting changing of xxx for product change over (PCO) within building xxx during drug substance xxx campaign (U.S. marketed product) without actual replacement of associated xxx. This was documented as Data Falsification on 20JAN2025. During the investigation, it was revealed that the falsification action was instructed by the manufacturing shift leader. Additionally, the investigation found that documentation of the performance of preventative maintenance for xxx of xxx within building xxx was also falsified during the period of 16FEB2025 to 18FEB2025.

【中文译文】• DEV-017935 —— 于 2025年2月27日 开启（支持偏差 DEV-017965），用于记录在 xxx 楼内原液 xxx 生产周期（美国上市产品）进行产品更换（PCO）期间更换 xxx，但实际未更换相关 xxx。该事件于 2025年1月20日 被记录为数据伪造。调查期间发现，伪造行为系由生产班次组长授意。此外，调查还发现，2025年2月16日 至 2025年2月18日 期间，xxx 楼内 xxx 的 xxx 预防性维护执行记录亦存在伪造。

• DEV-017546 – Opened on 10JAN2025 states that on 26DEC2024 the Quality Systems (QS) Director attempted to identify an employee who had anonymously reported a data integrity violation which was documented under DEV-017515, for falsification of xxx testing data for "xxx" for xxx xxx (OOS for lot xxx reported xxx specification xxx) tested 07SEP2023 and utilized for ROW drug substance manufacturing.

【中文译文】• DEV-017546 —— 于 2025年1月10日 开启，称 2024年12月26日 质量体系（QS）总监试图去找出一名匿名举报数据完整性违规的员工，该违规事实记录于 DEV-017515 项下，涉及伪造 xxx 的“xxx”检验数据（批次 xxx 的 OOS——检品 xxx 规格 xxx 超标），该检品于 2023年9月7日 检验，并用于世界其他地区市场的原液生产。

• DEV-017118 – Opened on 29NOV2024 states that in response to a transcription error within the batch record for drug substance product xxx (U.S. marketed product) batch xxx (incorrect lot number and serial number of xxx documented during production), a shift supervisor instructed manufacturing operators to change the documented xxx lot and serial number without verification that the changed lot and serial numbers were correct.

【中文译文】• DEV-017118 —— 于 2024年11月29日 开启，称针对原液产品 xxx（美国上市产品）批次 xxx 批记录中的转录错误（生产期间记录了错误的 xxx 批号和序列号），一名班次主管指示生产操作员更改已记录的 xxx 批号和序列号，且未核实所更改的批号与序列号是否正确。

西门的吐槽：原液生产共线，用共用部分长期不遵守SOP无更换或清洁，以提升产能？然后被发现，仅书面执行的数据造假偏差，从而被质疑公司整体的DI。50+CAPA 和 70+变更，说实话，如果是5年，这个明显不是很充足的数字。

PDA TR84也好“由公司政策支持的匿名报告计划，鼓励员工将数据完整性违规行为提请管理层注意。” 或者各种FDA警告信也好“告知FDA，贵公司是否将聘用一名首席诚信官，该官员被充分授权接收员工报告的数据完整性问题相关匿名投诉，并有权确保任何潜在违规行为都能得到及时调查（由独立的质量保证部门进行调查，必要时借助外部机构的专业知识）。” （2024-12-03 LCC Ltd.-320-25-19），其实都鼓励匿名举报的DI制度，但是这里这个QS总监试图去找出这个匿名者，显然是破坏了核心价值观。

观察项 3 / Observation 3

Procedures and controls utilized within the Quality Control (QC) Laboratory in support of drug substance release and xxx testing are deficient. The following was observed.

质量控制（QC）实验室为支持原液放行及 xxx 检验所采用的规程与控制措施存在缺陷。观察到以下情况：

a) Your firm failed to adhere to established xxx protocols for drug substance (DS) by not performing sample pulls and associated xxx testing within defined protocol timeframes (SOP-QC-00067). The following issues were noted:

【中文译文】a) 你方未能遵循既定 xxx 原液方案，未在方案规定的时限内完成取样及相关 xxx 检验（SOP-QC-00067）。发现以下问题：

• xxx sample pulls were conducted outside the allowable time window specified in the protocol (DEV-012880). For example, the xxx sample for xxx DS batch xxx was scheduled for pull on August 21, 2023, but the samples were pulled xxx days outside the xxx window defined by the stability protocol xxx-02130.

【中文译文】• xxx 取样在方案规定的允许时间窗之外进行（DEV-012880）。例如，xxx 原液批次 xxx 的 xxx 样品原定于 2023年8月21日 取样，但实际取样时间超出稳定性方案 xxx-02130 所规定 xxx 时间窗 xxx 天。

• xxx testing was not performed within the required xxx timeframe after sample pull (DEV-013019), as defined by the xxx protocol (xxx-02130 and SOP-QC-00067). For example:

【中文译文】• xxx 检验未在取样后按 xxx 方案（xxx-02130 与 SOP-QC-00067）规定的 xxx 时限内完成（DEV-013019）。例如：

o xxx DS batch xxx was due by September 20, 2023, but was not completed until xxx.

【中文译文】o xxx 原液批次 xxx 应于 2023年9月20日 前完成，但实际至 xxx 才完成。

o xxx DS batch xxx under xxx xxx, and xxx conditions were delayed by xxx xxx past the expected testing window due to repeated assay failures, including standard curve issues regarding xxx.

【中文译文】o xxx 原液批次 xxx 在 xxx、xxx 及 xxx 条件下的检验因反复出现检验失败（包括 xxx 相关的标准曲线问题）而超出预期检验时间窗 xxx xxx 被延迟。

o xxx DS batch xxx test was reported OOS due to xxx with an initial due date of November 24, 2023, and actual testing completed on xxx.

【中文译文】o xxx 原液批次 xxx 的检验因 xxx 被报告为 OOS（超标），最初到期日为 2023年11月24日，实际检验完成于 xxx。

• xxx were not properly managed to ensure timely and valid execution of testing (DEV-017846). For which xxx DS batch xxx xxx testing was initiated on time (February 7, 2025) but was invalidated due to a "xxx". Contributing factors included delays in requalification of the xxx reference standard and equipment error. As a result, valid testing was not completed until xxx beyond the required testing timeframe.

【中文译文】• xxx 未得到妥善管理，以确保检验及时、有效执行（DEV-017846）。其中，xxx 原液批次 xxx 的 xxx 检验虽按时启动（2025年2月7日），但因“xxx”被判无效。促成因素包括 xxx 参考标准品再确认的延误及设备错误。因此，有效检验直至超出规定检验时限 xxx 才完成。

b) Firm procedure SOP-QC-00083 (ver. 13.0) titled "Quality Control Laboratory Waste Disposal" was not followed in Plant xxx Room xxx. Specifically,

【中文译文】b) 在 xxx 工厂 xxx 房间内，企业规程 SOP-QC-00083（版本13.0）《质量控制实验室废弃物处置》未得到遵循。具体而言：

• The xxx for quality control laboratory waste disposal were labelled inconsistently (e.g., xxx when xxx is filled-up or xxx within xxx xxx, or no label, although either xxx was used in each xxx).

【中文译文】• 质量控制实验室废弃物处置用 xxx 的标识不一致（例如，在 xxx 装满 xxx 或 xxx 内 xxx 时 xxx，或无标识，尽管每个 xxx 中均使用了 xxx）。

• The QC lab waste was not disposed appropriately (xxx were found in a xxx labelled as xxx, and xxx were found in a xxx with a xxx.

【中文译文】• QC 实验室废弃物未得到妥当处置（在标识为 xxx 的 xxx 内发现 xxx，并在带 xxx 的 xxx 内发现 xxx）。

观察项 4 / Observation 4

Failure to follow established procedures for reporting and implementing changes to an approved application.

未遵循既定规程报告和实施对已批准申请（上市申请）的变更。

a. Your firm implemented a revised version of the xxx assay method xxx – Determination of xxx for the release and xxx testing of drug substance (DS) batches for manufacturing xxx prior to receiving FDA approval for the change and prior to completion of the required waiting period following submission of a CBE-30 supplement.

【中文译文】a. 你方在获得 FDA 对该变更的批准之前、以及在提交 CBE-30 补充申请后所需等待期届满之前，即实施了修订版 xxx 检验方法 xxx《xxx 的测定》，用于 xxx 生产用原液（DS）批次的放行及 xxx 检验。

The revised assay method was used for release testing of xxx DS batches (Batch numbers: xxx, xxx) and for stability testing of xxx DS batches (Batch numbers: xxx). The batches including xxx DS batches xxx were released between 09JAN2024 and 22JAN2024, after implementation of the new method on 27OCT2023, even though the corresponding CBE-30 supplement (xxx) was not submitted until 20MAR2024 and not approved until 10SEP2024.

【中文译文】该修订检验方法被用于 xxx 批原液的放行检验（批号：xxx、xxx）及 xxx 批原液的稳定性检验（批号：xxx）。尽管相应的 CBE-30 补充申请（xxx）直至 2024年3月20日 才提交、且至 2024年9月10日 才获批准，包含 xxx 批原液 xxx 在内的这些批次仍在新方法于 2023年10月27日 实施后、于 2024年1月9日 至 2024年1月22日 之间被放行。

b. The approved protocol for qualifying new xxx reference standards was not completely implemented, i.e., change was identified when comparing the information provided in Section 3.2.S.5 of an Annual Report with xxx to that in the original BLA xxx.

【中文译文】b. 用于确认新 xxx 参考标准品的已批准方案未得到完整实施，即：在将某年度报告 3.2.S.5 节中随 xxx 提供的信息与原始 BLA xxx 中的信息进行比对时发现了变更。

c. The data to support xxx reference standard were not completely reported.

【中文译文】c. 支持 xxx 参考标准品的数据未得到完整报告。

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