FDA 就 Thymoglobulin 和 Altuviiio 生产 CGMP 缺陷向 Genzyme Ireland 发出警告信

递送方式：: 通过 UPS 和电子邮件
参考编号：: CBER 26-728681
产品：: 生物制品

收件人：

收件人姓名

Cian O'Brien 先生

收件人职务

Site Head

Genzyme Ireland Limited

Unit 701 IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Co. Waterford
X91 TP27
Ireland

[email protected]

签发办公室：: 生物制品评价与研究中心 (CBER); 美国

警告信

2026 年 6 月 22 日

CBER 26-728681

尊敬的 O'Brien 先生：

美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2026 年 1 月 12 日至 2026 年 1 月 20 日期间检查了贵公司位于上述地址的设施。检查期间，FDA 记录了在贵公司持证生物制品 Thymoglobulin（抗胸腺细胞球蛋白 [兔]）和 Altuviiio（抗血友病因子 [重组]）（统称“贵公司产品”）的生产过程中存在严重违反现行药品生产质量管理规范 (CGMP) 要求的证据，参见 21 U.S.C. § 351(a)(2)(B) 以及 21 CFR 第 210 和 211 部分。由于贵公司生产、加工、包装或贮存药品的方法、设施或控制措施不符合 CGMP，贵公司产品依据《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C Act) 第 501(a)(2)(B) 条，21 U.S.C. § 351(a)(2)(B)，属于掺假产品。贵公司将产品引入州际商业的行为属于 FD&C Act 第 301(a) 条，21 U.S.C. § 331(a) 所禁止的行为。

FDA 对贵公司设施的检查记录了严重 CGMP 违规的证据。检查结束时，FDA 检查员签发了 Form FDA-483，即检查观察记录 (Form FDA-483)。

适用于贵公司产品的 CGMP 违规行为包括但不限于以下内容：

1. 贵公司的质量控制部门未能履行其职责，确保药品按照 CGMP 生产，并符合 21 CFR 211.22 所要求的既定鉴别、含量、质量和纯度标准。

具体而言，贵公司的质量部门未能履行其职责，确保符合以下 CGMP 要求：

a. 未能确保实验室记录包含所有必要测试所产生的完整数据，以证明符合既定标准和规范，如 21 CFR 211.194(a) 所要求。例如：

i. 仪器历史记录中存在的多次非活性颗粒超标以及多个批次中反复出现的 (b)(4) 测试失败，未记录在实验室记录中供审查和调查。(b)(4) 测试重复多达 11 次而未记录。

ii. 在多个场合，环境监测记录中记录的活性空气监测样品数量无法直接追溯至这些记录中所标识的特定空气采样器的仪器历史。此外，记录环境监测执行时间的日志并不总是与执行采样人员的洁净室进出时间一致。因此，这些记录无法被依赖以准确记录环境监测活动，而准确的记录对于提供环境控制可靠证据至关重要。

iii. 你们的实验室记录不完整，因为质量控制人员使用不受控的审核检查表非正式地记录实验室记录审核，这些检查表随后被丢弃。此外，你们记录的更新并不总是可追溯或可归因于特定人员。

b. 未能按照 21 CFR 211.192 的要求，彻底调查任何无法解释的差异，或某批次或其任何组分未能符合其任何质量标准（无论该批次是否已经放行）。例如，在检查时，你们公司取消了大量偏差，而未调查根本原因或评估产品影响。¹

这些缺陷表明了一种模式，即你们的质量部门未能行使适当的监督，包括对你们数据完整性实践的监督。准确可靠的数据对于确保你们的产品符合既定的鉴别、含量、质量和纯度标准是必要的。²

对 Form FDA-483 的回复

我们已详细审阅了你们分别于 2026 年 2 月 10 日、2026 年 2 月 26 日和 2026 年 4 月 8 日对 FDA Form FDA-483 的回复。虽然你们的回复表明你们公司已实施纠正措施以解决每一项 Form FDA-483 观察项，但你们未能解决质量部门未能确保符合 CGMP 要求的根本性缺陷。此外，你们的回复缺乏一项全面计划来解决你们质量部门未能履行其 CGMP 监督职责的根本原因。在回复本函时，请解释你们的质量部门为何未能发现和防止本函中指出的违规行为，并描述哪些系统性纠正措施将确保你们的质量部门能够在未来发现和防止此类违规行为，并确保持续符合 CGMP。

我们还注意到以下关于你们对各项 Form FDA-483 观察项回复充分性的具体关切。

a. 针对关于数据完整性缺陷的观察项1，你公司已实施纠正措施以处理每一项具体缺陷，并已开展数据完整性培训，还聘请第三方专家对你的文件记录、数据管理和设备使用实践进行独立的取证评估。你的回复称，你公司“对数据有稳健的控制和管理”，且你的控制措施“在数据整个生命周期内确保并维持数据完整性”。尽管你描述了上述控制措施，但上述违规行为的存在表明，你的数据完整性程序并未如所述那样运行。此外，你的回复未提供充分证据以得出结论认为数据完整性缺陷仅限于检查期间所发现的具体检测仪器和记录。针对本函，请提供对你运营中数据完整性缺陷范围的全面评估，并根据你的发现开展任何必要的产品影响评估。

b. 关于观察项2(e)中有关偏差取消的问题，你关于被取消的偏差无产品影响的结论缺乏充分支持，因为与未达到拒绝限度、未进行二级审核以及其他质量相关事件有关的偏差在未经适当调查的情况下被取消。尽管你的回顾性审查发现了36项需要进一步调查的偏差，但你未提供充分理由说明为何将审查限制在所选时间段内，也未评估在审查期之外的产品是否可能存在其他被取消的偏差。为解决我们的关切，请对所有被取消的偏差进行扩展的回顾性评估，包括与所选审查时间段之外的偏差相关的那些偏差。请提供任何相关调查，包括产品影响评估，以及相关的纠正和预防措施。

c. 关于观察项4(a)和4(b)中有关灌装(b)(4)中残留物的问题，你关于(b)(4)条件无产品影响的结论缺乏充分支持，原因是偏差QE-1679805内部存在不一致，而该偏差已由你的质量部门批准并关闭。具体而言，关于(b)(4)的橙色物质的(b)(4)分析结果在该偏差内的各记录中归属不一致，且调查未充分处理所发现的橙色物质，包括将所报告的(b)(4)作为促成因素。为解决我们的关切，请提供对偏差QE-1679805的修订调查，以解决这些不一致，并包括对橙色物质和(b)(4)以及任何相关纠正和预防措施的完整调查。

结论

本函以及Form FDA-483上所列的观察项（已在检查结束时与你讨论）均无意成为与你产品相关的可能存在的缺陷的完整清单。你有责任调查并确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或其他违规行为的发生。你有责任确保完全遵守FD&C法案、PHS法案以及所有适用法规。

本函告知您我们关注的问题，并为您提供解决这些问题的机会。若未能充分解决这些问题，可能导致在不再另行通知的情况下采取行动，包括但不限于查封和/或禁令。

请在收到本函后的十五（15）个工作日内以书面形式提交您的回复，概述您已采取或计划采取的具体措施，以解决任何违规行为并防止其再次发生。请附上证明这些问题已得到解决所需的任何文件。如果您无法在十五（15）个工作日内解决这些问题，请说明延迟的原因以及完成的时限。如果您认为您的产品未违反《FD&C法案》、《PHS法案》或适用法规，请附上您的理由和任何支持信息供我们考虑。

请将您的电子回复以及有关本函的任何问题发送至CBER合规与生物制品质量办公室案件管理处，邮箱：[email protected]。

此致，
/S/

Vincent Amatrudo
代理主任
合规与生物制品质量办公室
生物制品评价与研究中心

________________________

1 作为对Form FDA-483（如下所述）回复的一部分，贵公司对检查期间发现的74项已取消偏差进行了回顾性审查，并确定其中36项偏差需要进行调查。

2 参见FDA指南文件Data Integrity and Compliance With Drug CGMP: Questions and Answers，网址：https://www.fda.gov/media/119267/download。