原料药设备清洁后保持时间（CHT）验证手册V01：附录A-G
该CHT验证手册V01给出附录A至G，包含验证方案与报告模板、设备存放与状态标识记录表、风险速查表及与DHT手册的条款对照。手册依据PIC/S PI 006-4第7.3.9 a)条和PDA TR 29 §10.4，提出时间零点定义、常温水淋洗取样、干燥且密闭可书面论证豁免等六项关键判断。附录G以2000L不锈钢反应釜为例，演示时间点设置、可接受标准与CHT上限判定流程。
项目 | 内容（【】内为填写项） |
文件编号 | 【填写】 |
设备 | 【设备名称/编号/材质/容积/表面积】 |
存放状态 | □ 状态 A干燥存放 □ 状态 B湿态存放 □ 状态 C抑菌溶液存放 |
拟验证CHT上限 | 【 】h（建议设±区间，如 72 h±2 h） |
时间零点定义 | 清洁过程（含【干燥方式】与【消毒方式】）全部完成的时刻；基线数据取自【新建 / 引用清洁验证数据】 |
存放条件 | 密闭/包装方式：【 】；存放区域：【 】；温度：【 】；相对湿度：【 】 |
干燥确认方法 | □ 痕量水擦拭 □ 干燥气流含水量测定 □ 其他【 】 |
时间点设置 | 基线（0 h）、【中间点】、上限【 】h、挑战点【 】h |
取样位置 | 【 】（原则：易积水 / 易积尘 / 易受外源污染，非清洗验证位置） |
取样方法 | □ 擦拭（相邻等效位置） □ 淋洗（常温水，体积【 】，全量收集搅拌均化） □ 平板 |
检测项目 | □ 生物负荷 □ 内毒素 □ 目视 □ 其他【 】 |
可接受标准 | 生物负荷：【 】CFU/【 】；内毒素：【 】；目视：干燥后目视清洁、无积水、无霉斑；包装：完好 |
最差条件论证 | 【为何该设备为最差：易积水 / 几何复杂 / 初始生物负荷高】 |
运行次数 | □ 3 次完整验证 □ 1 次确认性研究（理由：【 】） |
不合格处理 | 【预设路径，禁止反复冲洗取样直至合格】 |
起草 / 审核 / 批准 | 【 】 / 【 】 / 【 】 |
附录 B CHT验证报告模板
项目 | 内容 |
基本信息 | 方案编号、设备编号、执行日期、执行人 |
方案偏差 | 实际执行与方案的差异及说明 |
干燥状态确认 | 方法、结果、结论 |
包装完整性 | 存放期间与取用前的检查结果 |
环境记录 | 存放期间温湿度记录或区间 |
原始数据 | 各时间点、各取样位置的生物负荷、内毒素、目视结果 |
基线 vs 存放后 | 比较方法与结论；是否发生显著增殖（一个对数判据） |
挑战点结果 | 安全边界结论 |
偏差与调查 | 本轮发生的偏差及处理 |
结论 | CHT上限是否成立；须载明限制、经验教训与持续确认要求 |
批准 | 验证 / 微生物 / QA / 生产 |
附录 C 设备存放与状态标识记录表
设备编号 | 清洁完成 T₀（日/时/分） | CHT上限 （h） | 包装方式 | 包装完整性 （取用前） | 下次使用 T₁（日/时/分/实际CHT |
【填写】 | 【 】 | 【 】 | □密闭 □膜 □袋 | □完好 □破损 | 【 】 |
【填写】 | 【 】 | 【 】 | □密闭 □膜 □袋 | □完好 □破损 | 【 】 |
【填写】 | 【 】 | 【 】 | □密闭 □膜 □袋 | □完好 □破损 | 【 】 |
【填写】 | 【 】 | 【 】 | □密闭 □膜 □袋 | □完好 □破损 | 【 】 |
【填写】 | 【 】 | 【 】 | □密闭 □膜 □袋 | □完好 □破损 | 【 】 |
表 C-1 设备存放与状态标识记录表（示例，可按实际扩展）。
附录 D CHT机理与风险速查表
风险来源 | 机理 | 识别方法 | 控制措施 |
未充分干燥 | 残留水分为微生物提供增殖条件 | 痕量水擦拭；干燥气流含水量 | 延长干燥时间/温度；优化排空；确认干燥终点 |
冷凝水 | 设备冷却使潮湿空气在表面冷凝 | 热成像；内表面检查；冷却曲线 | 冷却前充分置换；密闭前确认干燥；避免热态密闭 |
外部溅水 | 邻近水源溅至已清洁表面 | 现场布局评估 | 调整存放位置；加装遮挡；封闭所有开口 |
包装破损 | 外源微生物与水分进入 | 取用前目视检查 | 完好性检查写入规程；破损即按偏差 |
几何复杂易积水 | 死角、桨叶背面、夹套积水 | 设备图纸 + 实际评估 | 识别易积水部位清单；列入取样位置 |
初始生物负荷偏高 | 某产品清洁后基线值高于同组 | 时间零点数据比较 | 评估是否需单独研究；必要时加严 |
革兰阴性菌增殖 | 释放内毒素，灭菌无法去除 | 菌种鉴别 + 内毒素检测 | 纳入内毒素可接受标准；控制存放时长 |
非受控区域长期存放 | 细菌或霉菌大量增殖 | 区域等级与存放时长评估 | 必须干燥存放；恢复使用前按超出CHT处理 |
表 D-1 CHT 风险速查表。
附录 E 与DHT手册的条款对照
主题 | DHT 指南 | 本手册（CHT） |
法规出处 | PI 006-4 第7.3.9 a) 条（前半句） | PI 006-4 第7.3.9 a) 条（后半句） |
核心章节 | 第8章三种情形、第10章验证策略 | 第8章三种存放状态、第10章验证策略 |
判定对象 | 残留老化行为（A越久越易洗 /B越久越难洗/C无影响） | 存放状态（A 干燥/B 湿态/C 抑菌溶液） |
最差端 | 需判定（A为最短端、B为最长端、C无单一最差端） | 通常为时间最长端 |
可否豁免研究 | 不可 | 干燥 + 密闭可论证豁免 |
主要依据 | PI 006-4； | PI 006-4；PDA TR 29 §10.4； |
配套关系 | 清洁验证方案的组成部分 | 可作为清洁验证方案第二部分，或独立方案 |
表 E-1 两份文件的条款对照。
附录 F 本版编制依据与要点
F.1 主要依据
• PIC/S PI 006-4 第 7.3.9 a) 条：CHT为须有充分证据证明的受控参数。
• PIC/S PI 006-4 第7.7.1–7.7.3条：应考虑利于微生物繁殖的条件（湿度、温度、缝隙、粗糙表面）及长期储存时间的影响；清洁与设备重新使用之间的时间间隔应纳入清洁程序验证；设备通常应干燥储存，不允许设备内留有积水。
• PDA TR No. 29 (Rev.2012) §10.4：CHT 定义、与DHT的区别、两项主要关注、三项合格判定标准、干燥/抑菌溶液两种最优存放方式、干燥存放可豁免正式研究的条件、湿态存放的两种策略、淋洗取样用常温水、热水PW/WFI冲洗作为纠正措施、验证结论可跨产品与清洁程序共享、包装完整性要求、长期非受控区域存放。
F.2 本手册的六项关键判断
1. CHT的最差设备不是最难清洗的设备，而是最易积水、几何最复杂或初始生物负荷最高的设备。
2. 时间零点必须在干燥与消毒步骤之后，否则干燥本身会干扰基线。
3. 淋洗取样必须用常温水，热水会杀灭微生物并掩盖真实增殖。
4. 干燥且密闭可论证豁免正式研究，但须有干燥证据与QA、验证、生产三方批准的书面论证，且CHT仍须设合理上限。
5. CHT验证结论可跨产品与清洁程序共享，只要清洁后最终状态与存放条件一致。
6. SIP后的SHT属确认而非验证，连续三次正压监测成功不足以替代每次事件的监测。
F.3 须由本企业确定的开放项
• 生物负荷限度的具体数值及是否采用"一个对数变化"判据（本手册推荐直接沿用清洁结束时的限度）。
• 是否对某台设备采用干燥豁免路径；若采用，干燥的确认方法与验收阈值。
• 挑战点的设置倍数（建议1.2–1.5×CHT上限）。
• 长期/非受控区域存放设备的恢复使用方式（本手册推荐按超出CHT处理）。
附录 G CHT研究设计示例（示例数据，非本企业实际值）
以下示例用于说明本手册方法的应用流程，所有数值均为示意，不得直接引用。
G.1 场景
• 设备：2000L不锈钢反应釜（316L），配搅拌桨、夹套、底部出料阀。
• 清洁程序：热碱洗 → 热纯化水淋洗 → 热空气干燥 30 min → 密闭，所有开口加 GMP 级堵盖。
• 存放区域：受控区域，常温，相对湿度 45–65%。
• 生产部门反馈：清洁后至下次投料，最长间隔约 5 天（含周末）。
G.2 第一步：判定存放状态
该设备有热空气干燥步骤且密闭，理论上属状态 A。但夹套与搅拌桨背面为易积水部位，且热态密闭后冷却存在冷凝风险。工程与QA现场评估后判定：不能无条件认定为干燥状态，须先取得干燥证据。
采用痕量水擦拭法，在搅拌桨背面、底部阀腔、夹套排水口三处取样。结果均低于方法检出限 → 干燥状态成立。
G.3 第二步：设定CHT上限
生产部门反馈5天；附加保守余量后取7天（168h），并按168h±2h 表述。
G.4 第三步：确定时间零点与基线
时间零点定义为热空气干燥结束且密闭完成的时刻。基线生物负荷数据引用该设备清洁验证方案结束时的微生物数据（避免重复取样）。
G.5 第四步：设定时间点与取样
时间点 | 时距 | 取样安排 |
基线（T₀） | 0 h | 引用清洁验证数据：擦拭 3 点 + 最终淋洗水生物负荷 |
中间点 | 84h（约 3.5 天） | 擦拭 3 点（相邻等效位置） |
上限点 | 168 h（7 天） | 擦拭 3 点 + 淋洗（常温水，全量收集搅拌均化后取子样） |
挑战点 | 240 h（约 10 天） | 擦拭 3 点；用于量化安全边界，不作为日常放行依据 |
G.6 第五步：可接受标准
清洁程序结束时的生物负荷限度为 10 CFU/25 cm²。依据 12.1.1，直接沿用该限度作为 CHT 结束时的限度——不采用"一个对数变化"判据（避免 Catch-22 问题）。内毒素：本设备用于非无菌中间体且后续有去除能力，不设内毒素限度，但记录菌种鉴别结果。目视：干燥后目视清洁、无积水、无霉斑。包装：完好。
G.7 第六步：结果与判定（示例）
时间点 | 桨叶背面 CFU/25 cm² | 底部阀腔 CFU/25 cm² | 罐壁 CFU/25 cm² | 判定 |
基线 0 h | 1 | 2 | < 1 | — |
中间点84h | 2 | 2 | 1 | 合格 |
上限168 h | 3 | 4 | 2 | 合格（均 ≤ 10） |
挑战点240 h | 6 | 7 | 3 | 合格（安全边界 ≥ 240 h） |
判定：三个时间点均 ≤ 10 CFU/25 cm²，目视清洁，包装完好 → CHT = 168 h（7 天）成立，安全边界 ≥ 240 h。
注意：本例未比较"是否超过基线实测值"（基线仅 1–2 CFU，上限点 3–4 CFU 确实高于基线），而是比较限度——这正是 12.1.1 与常见误区的分野。若错误地要求"不得超过基线"，本例将被误判为不合格。
G.8 第七步：能否豁免
本例已取得干燥证据 + 密闭 + 合理上限，若企业在首次验证后希望免除后续重复研究，可按 10.2.1 形成书面论证，经 QA、验证、生产三方批准后豁免。但7天这一上限仍须保留并受控，且年度回顾中应复核干燥证据与包装完整性记录。
来源：OurGMP · mp.weixin.qq.com