FDA向澳大利亚VeganicSKN Limited发出警告信320-26-44，涉OOS调查等CGMP违规

递送方式：

通过电子邮件 - 要求回执

参考编号：

320-26-44

产品：

药品

收件人：

收件人姓名

Joseph Mizikovsky 先生

收件人职务

首席执行官

VeganicSKN Limited

243 Milton Road
Brisbane QLD 4064
Australia

签发办公室：

药品评价与研究中心 (CDER)

United States

警告信 320-26-44

2026年2月9日

尊敬的 Mizikovsky 先生：

美国食品药品监督管理局 (FDA) 于2025年7月15日至21日检查了你们的药品生产设施 VeganicSKN Limited，FEI 3024609429，地址为澳大利亚昆士兰州 Rocklea 市 Shettleston 街81号 III 单元。

本警告信概述了成品药违反现行药品生产质量管理规范 (CGMP) 法规的重大违规行为。参见《美国联邦法规》第21篇第210和211部分 (21 CFR 第210和211部分)。

由于你们用于生产、加工、包装或储存的方法、设施或控制措施不符合 CGMP，你们的药品依据《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C 法案) 第501(a)(2)(B)节，21 U.S.C. 351(a)(2)(B)，被认定为掺假。

我们详细审查了你们2025年8月11日对我们 Form FDA-483 的回复，并确认收到你们后续的往来函件。

在我们检查期间，我们的调查员发现了具体违规行为，包括但不限于以下内容。

1. 你们公司未能彻底调查任何无法解释的差异或批次或其任何组分未能符合其任何质量标准的情况，无论该批次是否已经分销 (21 CFR 211.192)。

你们公司未能对你们的 (b)(4) 药品进行充分且及时的不合格 (OOS) 调查。你们的合同检测实验室于2024年8月28日报告了 (b)(4) 的 OOS 结果，但你们直到2024年12月4日才启动第二阶段调查。尽管调查仍在进行，你们的质量部门 (QU) 于 (b)(4) 放行了该批次，随后在你们公司重新检测样品并获得合格结果后，于 (b)(4) 将该批次发运至美国市场。该 OOS 结果的根本原因未确定，调查于2025年7月11日关闭。

在你们的回复中，你们表示已启动纠正和预防措施 (CAPA) 计划，其中包括更新你们的药品放行程序，并且你们进行了风险评估以确定该批次的最终处置，该批次仍在有效期内，以及任何后续市场措施。

你们的回复不充分，因为未能为近 11 个月未完成 OOS 调查提供正当理由。此外，虽然你们声称 OOS 药品因药品放行程序失效而被发运，但你们既未确定实际 OOS 结果的根本原因，也未对质量体系进行全面评估，以确保所有 OOS 调查均已得到充分调查。

调查不充分可能导致根本原因无法识别、CAPA 无效以及问题反复出现，从而损害你们生产安全有效药品的能力。

有关处理不合格、OOS、超趋势或其他异常结果以及调查记录保存的更多信息，请参见 FDA 指南文件《调查药品生产中的超出质量标准（OOS）检验结果》，网址：https://www.fda.gov/media/71001/download。

针对本函，请提供：

• 对所有已作废 OOS（包括中控和放行/稳定性检测）结果进行回顾性、独立性审查，这些结果涉及截至本函日期目前在美国市场且仍在有效期内的美国产品，并提供一份总结分析发现的报告，其中针对每个 OOS 包括以下内容：
  o 确定与已作废 OOS 结果相关的科学论证和证据是否确凿或非确凿地证明存在导致该结果的实验室差错。
  o 对于确凿确定实验室根本原因的调查，提供理由，并确保识别所有易受相同或类似根本原因影响的其他实验室方法以进行整改。
  o 对于回顾性审查发现实验室未确定或无法确定根本原因的所有 OOS 结果，包括对生产进行彻底审查（例如批生产记录、生产步骤的充分性、设备/设施的适用性、原材料的变异性、工艺能力、偏差历史、投诉历史、批失败历史）。针对每项调查提供潜在生产根本原因的总结，以及任何生产操作改进。
• 针对你们 OOS 结果调查体系的全面审查和整改计划。CAPA 应包括但不限于解决以下问题：
  o QU 对实验室调查的监督
  o 识别不良实验室控制趋势
  o 在无法确凿确定实验室原因时，启动对潜在生产原因的彻底调查
  o 解决实验室变异的原因在无法确凿确定实验室原因时，启动对潜在生产原因的彻底调查
  o 充分界定每项调查及其 CAPA 的范围
  o 修订 OOS 调查程序，纳入这些及其他整改措施。

2. 你们公司未能进行至少一项检测以验证药品每种组分的鉴别。你们公司也未能以适当间隔验证和确立你们组分供应商检验分析的可靠性（21 CFR 211.84(d)(1) 和 211.84(d)(2)）。

贵公司未在用于生产前对进厂组分 (b)(4) 进行充分的鉴别检测。(b)(4) 是一种极有可能受到 (b)(4) 污染的组分。贵公司还仅凭供应商的分析证书（COA）就接受了 (b)(4) 原料，而未按适当间隔确认各组分供应商分析结果的可靠性。此外，贵公司用于药品生产的 (b)(4) 批次已过期。

在你们的回复中，你们称已启动 CAPA、开展了风险评估，并将所有剩余的 (b)(4) 桶送检。此外，你们称贵公司正在评估将 (b)(4) 产品中的 (b)(4) 替换为风险更低的辅料，以消除未来所有生产中的供应链风险。

你们的回复不充分。你们的风险评估是理论性的。你们基于 (b)(4) 和 (b)(4) 的应用得出结论认为风险较低。你们未将该评估与所有受影响批次的实际检测结果相关联。此外，贵公司承认，对于像 (b)(4) 这样的高风险物料，仅凭供应商 COA 加 FTIR 进行鉴别检测是不充分的，但你们仍将过去的接收决定作为理由的一部分。承认这一缺陷并不能减轻以下事实：你们的产品是在有缺陷的体系下放行的，当时并未实施适当的控制措施。此外，尽管你们描述了对其余桶的回顾性检测，但未明确讨论已使用未经检测的 (b)(4) 生产并可能已分销的药品。未提及影响评估或任何市场行动。

虽然你们的回复称将重新配制制剂以去除 (b)(4)，但缺乏对仍处于市场上且在有效期内的、含有极有可能受到 (b)(4) 污染物料的产品的回顾性评估及支持性分析检测。此外，你们的回复未包括对药品的评估，以识别其他存在 (b)(4) 污染风险的组分及拟采取的纠正措施。你们的回复还缺乏在重新配制制剂之前的临时计划、控制措施或风险缓解策略。

对 (b)(4) 及某些其他高风险药品组分的鉴别检测包括《美国药典》（USP）中的限度检查，以确保该组分符合 (b)(4) 水平的相关安全限度。由于你们未使用可检测这些有害杂质的 USP 鉴别试验对每个批次的每批货物进行鉴别检测，你们未能确保这些组分可用于你们的药品生产。

使用受 (b)(4) 污染的原料已在全球导致多起致命性人类中毒事件。参见 FDA 指南文件 (b)(4)，以帮助你们在 (b)(4) 生产含有极有可能受到 (b)(4) 污染原料的药品时符合 CGMP 要求。

在你们对本函的回复中，请提供：

• 承诺在本函日期起 30 个日历日内提供 (b)(4) 检测结果，该检测针对用于药品生产的全部高风险药品组分的留样。或者，如果某组分批次无留样，则对全部相关成品药品批次进行留样检测，以检测是否存在 (b)(4)。
• 对仍在有效期内的、含有任何存在 (b)(4) 污染风险的成分（包括但不限于 (b)(4)）的药品进行全面风险评估。采取及时适当的措施，确定所有可能含有 (b)(4) 的组分批次及相关药品的安全性，包括对任何受污染批次进行客户通知和产品召回。确定额外的适当 CAPA，以确保未来的供应链安全，包括但不限于确保所有进厂原料批次均来自完全合格的制造商且不含不安全的杂质。在您对本函的回复中详细说明这些措施。
• 说明您将如何检测每个组分批次，以确认其符合有关鉴别、含量、质量和纯度的所有适当质量标准。如果您打算接受供应商 COA 中的任何结果，而不对每个组分批次进行含量、质量和纯度检测，请说明您将如何通过初始验证和定期再验证来稳健地确立供应商结果的可靠性。此外，还应承诺始终对每个进厂组分批次至少进行一项专属性鉴别检测。对于 (b)(4) 及某些额外的高风险组分，我们注意到这包括执行 USP 各论中的 A、B 和 C 部分。
• 您用于检测每批进厂高风险药品组分以确定其是否可用于生产的化学质量控制标准。
• 对您的物料系统进行全面、独立的审查，以确定组分、容器和密封件的所有供应商是否均经过资质确认，以及物料是否被赋予适当的有效期或复验期。该审查还应确定进厂物料控制是否足以防止使用不合格的组分、容器和密封件。
• 对您用于资质确认和监督检测您用于生产药品的组分的合同设施的计划进行概述。
• 对所有组分进行检测以评估各组分制造商 COA 可靠性所获得的结果摘要。包括描述该 COA 验证程序的 SOP。

3. 贵公司的质量控制部门未能履行其职责，确保所生产的药品符合 CGMP，并符合有关鉴别、含量、质量和纯度的既定标准（21 CFR 211.22）。

您的 QU 未充分行使权力和履行职责，包括但不限于实施有效程序并对您生产的药品进行充分监督。例如，您的 QU 未能确保：

• 建立适当的程序，说明其角色、职责、权限和监督（例如，生产人员履行本应由 QA 负责的职能（21 CFR 211.22(a) 和 21 CFR 211.22(d)）。
• 生产和工艺控制程序的设计应确保药品质量（例如，完成散装物料保存时间验证研究）（21 CFR 211.100(a)）。

贵公司的质量体系不完善。参见 FDA 的指南文件 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations，以帮助实施质量体系和风险管理方法，从而满足 CGMP 法规（21 CFR 第 210 和 211 部分）的要求，网址为 https://www.fda.gov/media/71023/download。

针对本函，请提供一份全面的评估和整改计划，以确保贵公司的 QU 获得有效运作所需的权限和资源。该评估还应包括但不限于：

• 确定贵公司所使用的程序是否稳健且适当
• 为 QU 在整个运营过程中的监督作出规定，以评估对适当规范的遵守情况
• 在 QU 作出处置决定之前，对每个批次及其相关信息进行完整和最终审核
• 对调查进行监督和批准，并履行所有其他 QU 职责，以确保所有产品的鉴别、含量、质量和纯度

(b)(4)

FDA 发现了关于 (b)(4) 的重大关切，尽管它们保持各自独立的公司身份，但似乎作为紧密整合的实体运作。两家公司共享同一实际地址，使用共同的生产运营（公用设施、设备、文件管理系统），并雇用重叠的人员，包括关键管理监督职位。这种运营

整合程度引发了对你们各自质量体系和法规合规计划独立性的质疑。鉴于 (b)(4)，贵公司之间共享的资源和管理结构可能带来合规缺陷在两个组织之间转移或传播的风险。缺乏明确的运营分离 (b)(4) 削弱了对贵公司维持独立质量保证职能和实施有效纠正措施系统能力的信心。

请澄清这种关系的性质，并说明每个实体如何对其生产运营、质量体系和法规合规责任保持独立且充分的控制。

建议聘请 CGMP 顾问

我们注意到贵公司已聘请一名顾问来评估贵公司的运营，并协助贵公司满足 CGMP 要求。该合格顾问应符合 21 CFR 211.34 的规定，并应对贵公司的整个运营进行全面的六大系统 CGMP 合规审计，并在贵公司寻求解决与 FDA 的合规状态之前，评估贵公司纠正措施和预防措施的完成情况和有效性。

贵公司聘请顾问并不免除贵公司遵守 CGMP 的义务。贵公司的高级管理层仍负责解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续符合 CGMP。

结论

本函中引用的违规行为并非旨在成为贵公司设施中存在的所有违规行为的完整清单。贵公司有责任调查和确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或其他违规行为的发生。

FDA 于 2026 年 1 月 9 日将贵公司所有拟进口至美国的药品及药品产品列入 Import Alert 66-40。

请及时纠正任何违规行为。在违规行为完全解决且我们确认贵公司符合 CGMP 之前，FDA 可能会暂缓批准将贵公司列为药品生产商的新申请或补充申请。我们可能会再次检查，以核实贵公司已完成针对任何违规行为的纠正措施。

未能解决任何违规行为还可能导致 FDA 继续根据 FD&C 法案第 801(a)(3) 条（21 U.S.C. 381(a)(3)）拒绝 VeganicSKN Limited（地址：81 Shettleston Street, Unit III, Rocklea, Queensland）生产的物品进入美国。根据该授权，看似掺假的物品可被扣留或拒绝入境，因为其生产所使用的方法和控制似乎不符合 FD&C 法案第 501(a)(2)(B) 条（21 U.S.C. 351(a)(2)(B)）含义内的 CGMP。

本函告知您我们的发现，并为您提供解决上述缺陷的机会。收到本函后，请在 15 个工作日内以书面形式回复本办公室。请说明您已采取哪些措施来解决任何违规行为并防止其再次发生。在回复本函时，您可以提供额外信息供我们考虑，以便我们继续评估您的活动和做法。如果您无法在 15 个工作日内完成纠正措施，请说明延迟原因及完成时间表。

请将电子回复发送至 [email protected]。请在回复中注明 FEI 3024609429 和 ATTN: Yvette Johnson。

此致，
/S/

Francis Godwin
主任
生产质量办公室
合规办公室
药品评价与研究中心