FDA 就未获批生物制品与 CGMP 违规向 Skye Biologics 发出警告信 CBER-24-654466

递送方式：: VIA UNITED PARCEL SERVICE SIGNATURE REQUIRED
参考编号：: CBER-24-654466
产品：: Biologics

收件人：

收件人姓名

Christopher M.B. Sharp

收件人职务

首席执行官

Skye Biologics Holdings LLC

2255 Campus Dr
El Segundo, CA 90245-0001
United States

签发办公室：: 生物制品评价与研究中心（CBER）; United States

警告信
CBER-24-654466

2024年12月16日

尊敬的Sharp先生：

美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年11月29日至2022年12月9日期间检查了贵公司位于2255 Campus Dr, El Segundo, CA 90245的设施。检查期间，FDA记录到贵公司生产源自脐带的“胎盘结缔组织基质同种异体移植物”产品，即BioECM™（统称“贵公司产品¹”）。

本函旨在告知贵公司，贵公司产品是未经批准的新药，违反了《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第505(a)条，21 U.S.C. §355(a)。贵公司将产品引入或交付引入州际商业，或导致上述行为，根据FD&C Act第301(d)条，21 U.S.C. § 331(d)，属禁止行为。贵公司产品亦为未经许可的生物制品，违反了《公共卫生服务法案》（PHS Act）第351(a)条，42 U.S.C. § 262(a)。

本警告信还概述了严重违反现行药品生产质量管理规范（CGMP）要求的情况，包括违反FD&C Act第501(a)(2)(B)条，21 U.S.C. § 351(a)(2)(B)，以及21 CFR第210和211部分。由于贵公司的生产、加工、包装或贮存方法、设施或控制不符合CGMP，贵公司的药品属于FD&C Act第501(a)(2)(B)条，21 U.S.C. § 351(a)(2)(B)含义内的掺假产品。贵公司将掺假产品引入或交付引入州际商业，属FD&C Act第301(a)条，21 U.S.C. § 331(a)规定的禁止行为。

未经批准的新药和未经许可的生物制品违规行为

根据FDA在检查前、检查期间和/或检查后审查的信息和记录，包括贵公司网站www.skyebiologics.com上的信息，贵公司产品旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防人类疾病或病症，和/或旨在影响身体的结构或功能。例如：

贵公司位于 https://www.skyebiologics.com/technology 的网页“利用细胞外基质保存（BioECM）技术的组织移植”称：“并非所有胎盘同种异体移植物都是相同的……文献表明，胎盘组织在临床应用中天然具有抗炎、抗纤维化、抗微生物作用，可调节炎症、促进组织重塑并减少瘢痕组织形成。”
在有关贵公司 BioECM 产品的一份新闻稿中，贵公司称：“FastActing 羊膜是 HRT 与 Skye 广泛的羊膜及胎盘产品系列的一部分，旨在帮助支持适当的组织重塑，同时调节瘢痕形成和炎症。”

因此，贵公司的产品属于《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第 201(g)(1) 条、21 U.S.C. § 321(g)(1) 所定义的药品，以及《公共卫生服务法案》（PHS Act）第 351(i) 条、42 U.S.C. § 262(i) 所定义的生物制品。

贵公司的产品也是 21 CFR 1271.3(d) 所定义的人体细胞、组织或基于细胞或组织的产品（HCT/P），并受依据 PHS Act 第 361 条、42 U.S.C. § 264 授权发布的 21 CFR 第 1271 部分监管。不符合 21 CFR 1271.10(a) 全部标准的 HCT/P 并非仅依据 PHS Act 第 361 条及 21 CFR 第 1271 部分的规定受监管。除非适用 21 CFR 1271.15 中的某项例外，此类产品作为 FD&C Act 和/或 PHS Act 下的药品、器械和/或生物制品受监管，并须遵守额外监管要求，包括（如适用）上市前审查。基于对相关材料的审查，贵公司不符合 21 CFR 1271.15 中的任何例外，且贵公司的产品不符合 21 CFR 1271.10(a) 的全部标准。

例如，贵公司的产品不符合 21 CFR 1271.10(a)(1) 规定、并在 21 CFR 1271.3(f)(1) 中针对结构组织定义的最小操作标准，因为贵公司的处理改变了脐带与其用于重建、修复或替代的效用相关的原始相关特性。将脐带从导管形态加工为可流动形态，极大地改变了该 HCT/P 的物理状态。脐带受到的操作超过最小程度，因为此类处理通过有效改变或消除其物理完整性和管状形态，改变了该 HCT/P 与其作为导管使用的效用相关的原始相关特性。

此外，贵公司的产品不符合 HCT/P“仅用于同源用途”的标准，即“标签、广告或其他表明生产商客观意图的说明”证明该 HCT/P 仅旨在“在受者体内发挥与在供者体内相同的基本功能”。21 CFR 1271.3(c) 和 1271.10(a)(2)。贵公司的产品并非旨在在受者体内发挥该 HCT/P 在供者体内相同的基本功能（例如，作为导管使用）。相反，贵公司的产品旨在用于例如调节炎症和促进组织重塑；抗炎、抗纤维化和抗微生物目的；以及补充或填充空隙，而这些并非脐带在供者体内的基本功能。

因此，这些 HCT/P 并非仅受《公共卫生服务法》第 361 条（42 U.S.C. § 264）及 21 CFR 第 1271 部分法规的监管。² 除受《公共卫生服务法》第 361 条和 21 CFR 第 1271 部分监管外，这些产品还作为《联邦食品、药品和化妆品法》第 201(g)(1) 条（21 U.S.C. § 321(g)(1)）所定义的药品，以及《公共卫生服务法》第 351(i) 条（42 U.S.C. § 262(i)）所定义的生物制品受到监管。

除某些不适用于本情况的例外情形外，要合法地将属于生物制品的药品引入或交付引入州际商业，必须依据《公共卫生服务法》第 351(a)(1) 条（42 U.S.C. § 262(a)(1)）持有一份有效的 BLA。此类许可仅在证明产品安全、纯净且有效后方可签发。你们的产品并未获得批准的 BLA。

CGMP 违规

此外，在检查期间，FDA 检查员记录了违反 CGMP 要求的重大违规证据，包括违反《联邦食品、药品和化妆品法》第 501(a)(2)(B) 条以及 21 CFR 第 210 和 211 部分的行为。

检查结束时，FDA 检查员签发了 Form FDA-483（检查观察记录），其中描述了适用于你们产品的重大违规行为。FDA 在进一步审查 2022 年 11 月检查期间收集的信息后，还发现了其他重大偏差，详见下文。

CGMP 违规行为包括但不限于以下各项：

1. 未能建立充分的书面程序，用于生产和工艺控制，以确保药品具有其声称或标示拥有的鉴别、含量、纯度和质量。21 CFR 211.100(a)。 具体而言，你们公司未就鉴别、含量、质量和纯度对你们产品的生产工艺进行验证。

2. 未能建立充分的系统以监测无菌加工区域的环境条件，21 CFR 211.42(c)(10)(iv)，以及未能建立并遵循旨在防止声称无菌的药品受到微生物污染的适当书面程序。21 CFR 211.113(b)。你们公司针对无菌加工区域（例如层流罩）环境监测的书面程序不足以发现问题并确保在灭菌前保持较低的生物负载水平。例如，

a. 你们未在所有生产班次中对 ISO 5 层流罩内进行非活性颗粒监测或活性微生物 (b)(4) 监测。你们也未对执行产品加工的操作人员进行人员监测。由于在此类进行开放加工的环境中微生物污染风险较高，层流罩内部的环境监测应结合每个批次进行。

b. 你们用于组织清洁、冲洗和称量的 ISO 5 层流罩位于未分级区域内。关键加工区域紧邻的区域应受到控制和监测，以尽量减少最终产品中潜在污染物的水平。

3. 未能建立实验室控制，包括科学合理且适当的规格、标准、取样计划和检验程序，以确保组分、药品容器、密封件、中间物料、标签和药品符合适当的鉴别、强度、质量和纯度标准。21 CFR 211.160(b)。例如，你们未建立适当的规格以确保你们的产品符合适当的鉴别、强度、质量和纯度标准。

4. 未能对每批要求不得含有有害微生物的药品进行必要的适当实验室检验。21 CFR 211.165(b)。具体而言，你们未对最终产品批次进行内毒素检测。由于你们的产品声称是无菌的，此类实验室检验是必要的。

5. 未能彻底调查任何无法解释的差异或某批次或其任何组分未能符合其任何规格的情况，无论该批次是否已经放行销售。21 CFR 211.192。例如，从2021年1月到2022年8月，你们未能调查在无菌加工区域（例如，层流罩）观察到的三次环境监测行动限超标。

6. 未能编制批生产和控制记录，以记录你们脐带血产品生产、加工、包装或贮存中每个重要步骤。21 CFR 211.188(b)。具体而言，你们的批生产记录未包括你们产品生产中每个重要步骤的完成情况或执行每个步骤的人员的文件记录，例如：

a. 用于加工的组织（例如脐带组织）的重量。

b. 用于配制最终产品的生理盐水用量。

c. 在(b)(4)设备中加工组织，包括加工组织的重量、设备运行参数、运行时间和完成的运行次数。

d. 加工中使用的设备（如层流罩）的标识。

7. 未能建立并遵循旨在评估药品稳定性特征的书面检验程序，并使用此类稳定性检验的结果来确定适当的贮存条件和有效期。21 CFR 211.166(a)。具体而言，你们公司为产品指定了五年的有效期，但没有支持产品稳定性特征的数据。

对Form FDA-483的回复

我们确认收到你们2023年1月3日收到的信函，该信函对FDA的检查观察记录（FDA-483）作出了回复。我们已审阅回复中概述的所声称的纠正措施，这些措施不足以解决上述违规行为。例如，你们的回复未涉及你们公司继续生产和销售你们产品的问题，也未涉及你们对在上述违规条件下生产的当前库存的处置计划。

贵公司的回复反复声称，你们的产品应仅依据《公共卫生服务法》第361条进行监管，且上述违规行为不适用于你们的产品。基于你们的立场，你们未提出针对上述CGMP违规行为的纠正措施。尽管你们声称你们的产品应仅依据《公共卫生服务法》第361条进行监管，但如上所述，现有证据表明，你们的产品并不符合21 CFR 1271.10(a)中仅依据《公共卫生服务法》第361条及21 CFR第1271部分法规进行监管的全部标准。

因此，你们的回复也未能充分解决你们缺乏经批准的BLA以合法销售产品的问题。如上所述，要合法销售作为生物制品的药品，必须持有有效的生物制品许可证。42 U.S.C. 262(a)。此类许可证仅在证明产品安全、纯净且有效后方可签发。

其他关注事项

此外，我们对你们源自脐带的“胎盘结缔组织基质同种异体移植物”产品（即BioRenew™），以及源自羊膜和绒毛膜及脐带的产品（即HRT® BioPower-A、HRT® BioPower-C和HRT® NX）存在关注。在你们的回复中，请解释你们就这些产品是否需要FDA上市前审查所作判定的依据。例如，如果你们认为这些产品符合21 CFR 1271.10(a)中仅依据《公共卫生服务法》第361条、42 U.S.C. 264及21 CFR第1271部分法规进行监管的全部标准，请解释该判定。

本函及Form FDA-483中记录的、在检查结束时与你们讨论的观察项，均无意作为与你们产品相关缺陷的完整清单。确保你们的场所完全符合法律是你们的责任。

本函将我们的发现告知你们，并给你们解决这些问题的机会。未能充分解决这些问题可能导致无需进一步通知即采取监管行动。此类行动可能包括扣押和/或禁令。

我们要求你们在收到本函后十五（15）个工作日内以书面形式回复，概述你们已采取或计划采取的具体步骤以纠正任何违规行为，包括说明你们计划如何防止任何违规行为或类似违规行为再次发生。请附上证明这些问题已得到解决所需的任何文件。如果你们无法在十五（15）个工作日内解决这些问题，请解释延迟原因及完成时限。如果你们认为你们的产品未违反《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》或适用法规，请附上你们的理由及任何支持信息供我们考虑。

请将你们的电子回复发送至[email protected]。如果你们对本函有疑问，请联系CBER案件管理部，电话(240) 402-9156。

此致，
/S/

Melissa J. Mendoza
主任
合规与生物制品质量办公室
生物制品评价与研究中心

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1 你们将BioECM™产品以BioECM ActiveMatrix®、BioECM BurnMatrix®、BioECM CryoMatrix®、BioECM MX™、BioECM NX™、BioECM RX、BioECM WoundEx™进行销售。

2 由于您的产品未能满足 21 CFR 1271.10(a) 中的至少一项标准，本函未评估 21 CFR 1271.10(a) 中的其他所有标准。