法国ANSM对百奥泰广州厂出具GMP不合规声明，列33项缺陷并撤销其GMP证书

引子：一句原文，一次认定

2026 年 2 月 12 日，法国 ANSM（国家药品与健康产品安全局）检查部的人走进广州黄埔区摇田河大街 155 号。四个月后，2026 年 6 月 12 日，一份编号2026_NCR_MEDBIO_003的《GMP 不合规声明》在 EudraGMDP 上线。

这份声明里，有一句我认为值得所有做无菌制剂的人抄下来：

“One critical deficiency was raised: 1) Failure to investigate and assess product impact in the deviations including deviations related to Aseptic Process Simulation (APS) failure and environmental monitoring excursions in grade A/B cleanrooms.”

翻译过来就一句话：无菌工艺模拟（APS）失败了、A/B 级洁净区环境监测超标了——然后，没有人把这件事算到产品头上。

请注意这里的因果关系。让法国人写出“critical”的，不是APS 失败本身，也不是环境监测超标本身——无菌车间出这两种偏差，在合规世界里不算稀奇。真正被定为关键缺陷的，是发现异常之后没有做产品影响评估。

这不是一个“操作失误”的故事，这是一个“信号断链”的故事。全篇 33 项缺陷、1 项关键 + 8 项主要，最终只讲了一件事：这家工厂的污染控制信号，没有传导到产品放行决策上。

互动 先别急着往下看。回想一下：你们厂上一次 APS 失败，或者 A/B 级沉降菌超标，从偏差发起到“这批产品到底能不能放行”的结论，中间隔了几天？是谁签的字？这个结论现在能翻出来吗？

一、企业档案卡

本次检查的范围（原文口径）：针对成品的检查仅限于生物类似药的成品生产，涉及四个产品——

被判定为不合规的生产活动覆盖四块：无菌制备（小容量液体）、生物技术产品、次级包装，以及质量控制检验的全部分支（无菌、非无菌、理化、生物学）。

为什么这份 NCR 值得看：它一次同时踩了三件事——无菌制剂、生物制品、以及生物类似药的欧盟出海。对国内做生物类似药出海的企业来说，这份文件最像一面镜子：它的 33 项缺陷里，几乎没有一条是“高深技术问题”，全都是“体系有没有闭环”的问题。

互动 看一眼上面那张产品表。如果这四个产品的欧盟供应链今天被按了暂停键，你们的同类产品——或者你们的客户——会被波及吗？你手里有没有一份“我的产品依赖哪些境外场地”的清单？

二、33 项缺陷速览

原文只逐条列了 1 项关键 + 8 项主要（其余 24 项未在声明中展开）。以下是一句话速览：

监管处置，一句话说完：

撤销现行 GMP 证书 No. 2024_HPF_PT_003_NA。
在本 NCR 签发前生产的、以及在本 NCR 生效期间生产的这四个产品批次，一律不得供应欧洲。
需做跟踪 GMP 检查，确认 CAPA 是否真的落地。

请注意最后一条的措辞——它不是“提交 CAPA 即可”，而是“要再做一次检查”。在欧盟的处置梯度里，这意味着监管对企业的自我纠正能力打了问号。

互动 把上表里的 8 条主要缺陷念一遍，然后问自己：如果明天检察官站在你们车间门口，这 8 条里有几条你们今天就能拿出“已受控”的证据？有几条只能回答“我们的 SOP 是这么写的”？

三、逐条拆解（上）：关键缺陷与污染控制

缺陷 C1｜APS 失败、A/B 级超标——然后没有人算产品账

“One critical deficiency was raised: 1) Failure to investigate and assess product impact in the deviations including deviations related to Aseptic Process Simulation (APS) failure and environmental monitoring excursions in grade A/B cleanrooms.”

这条到底出了什么事。在这家工厂里，出现过两类信号：一是无菌工艺模拟（APS，也就是行业里常说的培养基灌装/media fill）失败；二是A/B 级洁净区的环境监测数据超出限值。而检查员的判断是——这些偏差发生时，企业没有对产品的影响开展调查与评估。

为什么这一条是 key。在无菌保证的逻辑里，APS 和 A/B 级环境监测是两条“哨兵”：APS 检验的是“在真实干预条件下，工艺能不能持续产出无菌产品”；A/B 级 EM 检验的是“生产环境有没有守住无菌边界”。哨兵响了，只有一种正确的反应——回头看已经生产出来的东西。回看的产品包括：这批、前后批次、同期在制品，以及已经发运出去的货。

本 NCR 认定这个“回头看”没有做。于是问题从“工艺出了点状况”升级为“一批产品的放行决定失去了依据”。这也是为什么监管直接给出了最重的处置——撤销证书 + 禁供。

后果链条：APS 失败或 A/B 级超标 → 未评估产品影响 → 已生产批次按原计划放行与否无从追溯 → 不合格产品可能随已批准的放行决定流向市场 → 患者风险。这条链上前三环都是真实发生的记录缺失，最后一环是监管不能接受的敞口。

ANSM 的真实关切：监管在意的不是“你失败了”，而是“你失败了以后什么都没做”。无菌工艺允许失败——正因为允许失败，APS 才必须定期做。但失败之后的评估链条断了，等于整条无菌保证的反馈回路失灵。

法规指向：EU GMP 附录 1（无菌药品生产）关于污染控制策略（CCS）与无菌工艺模拟的要求；EU GMP 第一部分第 1 章（药品质量体系）关于偏差、CAPA 与产品质量回顾的要求。

互动 你们厂的偏差管理程序里，有没有一条硬性勾选项叫“**产品影响评估结论**”？上一个 APS 失败——不是这一次演练，是上一次真的失败——它的产品影响评估报告，编号是多少？

缺陷 M1｜清洁消毒与 A/B 级区的物料传递

“1) Failure to have efficient cleaning and disinfection practices of cleanrooms, as well as material transfer processes to grade A/B areas, by using practices that were not conducive to minimizing microbial contamination.”

这条到底出了什么事。检查员看到的是两组动作做得不足以把微生物挡在外面：一是洁净区的清洁与消毒，二是物料进入 A/B 级区的传递流程。原文的措辞很讲究——“using practices that werenot conducive tominimizing microbial contamination”，意思是“这些做法本身就不利于把污染降到最低”。

为什么它不只是“卫生问题”。在无菌车间，A/B 级区是最后一道物理边界。清洁消毒和物料传递，是这条边界上每天发生几十次的两个动作。这两处不严，污染就不是“偶发”，而是“常态化的低概率输入”——它不会每次都让你出事，但它会让你的环境监测始终处在一个不干净的本底上。

法规指向：EU GMP 附录 1 关于洁净区清洁、消毒与物料传递的规定。

互动 你们的 A/B 级区物料传递，消毒剂是“喷一喷”还是“按验证过的接触时间擦拭”？清洁消毒的效果，你们是用擦拭取样数据说话，还是用“看起来干净”说话？

缺陷 M2｜人工目视检查：偏离药典，也偏离了自己的确认数据

“2) Failure to have suitable manual visual inspection process of filled units by deviating from Eur. Pharmacopeia requirements and from qualification data of manual inspection tables.”

这条到底出了什么事。已灌装单元（filled units）的人工目视检查，存在两个方向的偏离：一是背离欧洲药典（Eur. Pharmacopeia）的要求；二是背离人工检查台（manual inspection tables）自身的确认数据。

第二半句才是真正扎心的。人工目检台是要做确认（qualification）的——确认在什么照度、什么背景、什么观察时间、什么距离下，人能发现多大尺寸的缺陷。一旦实际操作偏离了这份确认数据，就意味着：你手里那个“目检通过”的结论，是建立在一套未经确认的条件上的。

后果链条：目检是很多无菌产品在灯检之后、放行之前的最终视觉防线。这条防线一旦失去确认支撑，它的“通过”不再代表“没有可见异物”，只代表“有人看过”。

ANSM 的真实关切：监管在说“你的防线是纸面的”。目检是最难自动化、也最依赖人的一道工序；正因为它依赖人，才必须用确认数据把“人能不能看见”变成可量化的承诺。偏离了这份数据，等于承诺失效。

法规指向：欧洲药典关于注射剂可见异物的相关章节；EU GMP 附录 1 关于目视检查（visual inspection）的规定。

互动 你们的目检台，上一次确认是什么时候？确认报告里写的照度值、检测时限、每次连续观察时长——现在现场实际执行的是同一组数字吗？拿手电筒去测一下，两分钟就有答案。

缺陷 M3｜预充针灌装间，没有按附录 1 再确认

“3) Failure to requalify cleanroom for the prefilled syringe filling room in accordance with Annex 1 of EU GMP.”

这条到底出了什么事。预充式注射器（pre-filled syringe，PFS）灌装间的洁净区，没有按 EU GMP 附录 1 的要求进行再确认（requalification）。

为什么 PFS 灌装间特别敏感。预充针的灌装、加塞、成型是开放式或半开放式操作，产品在灌装后到密封前有一段暴露窗口。这类房间的洁净度不是“装修完就一直有效”的——它需要按周期做再确认，用数据证明“气流、压差、换气次数、自净时间、悬浮粒子”都还在设计状态里。

法规指向：EU GMP 附录 1 关于洁净区分级、确认与再确认的要求。

互动 你们车间上一次洁净区再确认，覆盖了哪几个房间？有没有哪个房间是“因为改造过所以下次一起做”而被跳过的？把改造台账和再确认台账对一遍，缺口会自己浮出来。

缺陷 M4｜环境监测方案，没有完全按附录 1 执行

“4) Failure to implement cleanroom environmental monitoring program fully in accordance with Annex 1 of EU GMP.”

这条到底出了什么事。洁净区环境监测（EM）方案本身没有完全按附录 1 的要求落地。注意“fully”这个词——它不是某一处采样点漏了，而是整套监测方案与附录 1 的要求之间存在系统性差距。

为什么它和 C1 是一对。环境监测是洁净区的“体温计”。体温计本身不准或者测得不够，第一，你发现不了污染趋势；第二，即使偶然发现了（就像 C1 里那次 A/B 级超标），你也没有足够的历史数据去判断“这是偶发还是趋势”。EM 方案不完整，等于把 C1 那条反馈回路的输入端也削掉了一截。

法规指向：EU GMP 附录 1 关于环境监测（含悬浮粒子、沉降菌、浮游菌、表面监测、人员监测）的要求。

互动 你们的 EM 方案里，采样点位置是基于风险定出来的，还是当年照搬某份模板？采样点数量在上一次 CCS 评审后调整过吗？

四、逐条拆解（下）：工艺设计与体系边界

缺陷 M5｜200 L 一次性储液袋的颗粒，和一颗 3 µm 的过滤器

“5) Failure to adequately manage particle contamination on 200 L single-use storage bags (used during vial filling of Avzivi® and Tofidence®) by modifying the manufacturing process to include a 3 µm filter after the final sterilizing filtration 0.22 µm.”

这条到底出了什么事。在 Avzivi®（贝伐珠单抗）和 Tofidence®（托珠单抗）的西林瓶灌装过程中，会用到的 200 L 一次性储液袋（single-use storage bags）存在颗粒污染问题。监管给出的解决方向非常具体：通过工艺变更，在 0.22 µm 除菌过滤之后，再加一道 3 µm 过滤器。

这句话为什么值得反复读。它其实是在说：原有的过滤链设计，对颗粒负载的假设不成立。0.22 µm 除菌过滤器负责的是“除菌”，它并不负责“挡住所有颗粒”——当上游（储液袋）带来的颗粒负载超出设计预期时，靠除菌过滤器一个人扛不住。所以整改方案不是“换个袋子”，而是在过滤链上补一个位置。

请注意这是major，而不是 critical。区分就在于：它污染的是“可见异物/颗粒”这条路径，而不是“无菌性”这条路径。但颗粒污染同样会走到患者身上。

法规指向：EU GMP 附录 1 关于过滤、一次性使用系统（SUS）与可见异物的要求；欧洲药典注射剂通则中关于可见异物的章节。

互动 你们的一次性储液袋，有没有做过“颗粒负载”的评估？供应商给的颗粒物数据，你们是拿来存档，还是真的拿去算过过滤器余量？

缺陷 M6｜“哪些干预动作要模拟”这件事，没有写清楚

“6) Failure to adequately define the aseptic interventions for the annual requalification of operators of filling lines as well as acceptance criteria during the initial qualification of the QC employees for APS reading.”

这条到底出了什么事。它把两件事捆在一条里，指向同一个漏洞——没有把“人”的行为定义成可判定的标准：

• 灌装线操作人员的年度再确认

  ：里面要模拟哪些无菌干预（aseptic interventions）动作，定义不足；

• QC 人员初次资格确认

  ：他们判读 APS 结果时的接受标准（acceptance criteria）不充分。

为什么这两件事必须捆在一起说。一条完整的“人”的闭环是这样的：操作人员在 APS 里做出干预动作 → QC 人员判读这些动作有没有导致污染。前半段没定义清楚，APS 就模拟不到真实的干预；后半段没有明确判读标准，APS 的结论就取决于判读者的个人尺度。一头一尾都含糊，中间的过程数据就没有意义。

法规指向：EU GMP 附录 1 关于无菌工艺模拟（APS）与人员资质确认的要求；EU GMP 第一部分第 2 章关于人员培训与资质。

互动 翻一下你们的 APS 方案：里面列出的“干预动作清单”，是照着灌装线实际会发生的干预逐条列出来的，还是三年前那一版没动过？QC 判读 APS 的接受标准，写的是“无污染”还是具体的可接受数量？

缺陷 M7｜QC 实验室的计算机化系统，没按附录 11 管

“7) Failure to manage computerized systems in the QC lab in accordance with Annex 11 of EU GMP requirements.”

这条到底出了什么事。QC 实验室的计算机化系统未按 EU GMP 附录 11（计算机化系统）的要求管理。

为什么它在无菌企业里格外重。在无菌制剂厂，实验室数据几乎是唯一能证明“环境与产品是干净的”的证据来源。附录 11 关心的核心是三件事：权限（谁可以改）、审计追踪（改了留下什么）、数据完整性（数据能不能被信任）。这三件事一旦有缺口，前面所有 EM、APS、目检的数据都会连带失去证明力。

法规指向：EU GMP附录 11（计算机化系统）关于访问控制、审计追踪、数据完整性与供应商管理的要求；EU GMP 第一部分第 4 章关于文件与记录。

互动 你们 QC 实验室的 HPLC 工作站，审计追踪是**一直开着**的，还是“检查前才开”的？删掉一条积分记录，谁有权限、谁审批、记录在哪里——现在能当场演示一遍吗？

缺陷 M8｜与 MAH 和进口商，没有签质量协议

“8) Failure to establish approved quality agreements with Marketing Authorization Holders and Importers.”

这条到底出了什么事。企业没有与上市许可持有人（MAH）和进口商建立经批准的质量协议（quality agreements）。

为什么这条看似“文书工作”，实际最要命。质量协议是“谁对什么负责”的书面载体。它的作用是：把质量事件、变更、偏差、召回、影响评估这些动作，在委托方与受托方之间分工到人。

放到这份 NCR 的语境里看，你会发现问题变得立体起来：这四个产品的 MAH 分布在欧洲（乃至全球），进口商也在欧洲。C1 那条“未评估产品影响”，如果连质量协议都没有，那么“谁来判断产品能不能放行”“谁来通知进口商”“谁来决定是否召回”——这些问题在书面上就没有答案。

法规指向：EU GMP 第一部分第 7 章（委托活动，含质量协议要求）；EU GMP 附录 1 关于委托生产与质量协议的要求。

互动 你们和 MAH 的质量协议，覆盖了几个产品？最近一次签署或修订是哪一年？如果明天发现一批货有质量疑点，协议里写的“第一通知人”是谁？

五、33 项缺陷，其实是 3 条主线

主线一：污染控制体系（CCS）没有闭环

清洁、传递、监测、再确认——这四件事本来应当组成一个自我强化的循环：监测发现问题 → 清洁与传递方案改进 → 再确认验证改进有效 → 监测验证效果。这份 NCR 显示，四个环节里每一个都有缺口。

一句话总结：污染控制不是四件事，是一件事的四个面。缺一个面，另外三个面就都是装饰。

主线二：异常信号没有传导到产品

这条主线是本 NCR 被定为 critical 的原因。它的本质是反馈回路断了：检测手段还在（APS 在做、EM 在测、目检在做），但检测结果不进入产品决策。这种状态下，检测变成了一种仪式。

一句话总结：能发现异常，不等于能管住风险。中间那一步叫“算产品账”。

主线三：人这一条防线，缺少可判定的标准

无菌车间里，“人”是最大也最难管的变量。管人的办法不是加强“注意意识”，而是把人的动作变成可判定的标准：干预动作要列清单，判读要有接受标准，目检要按确认过的条件执行。

一句话总结：人体的每一个动作，都要有资格确认和判定标准。没有标准的“人”，等于没有这层防护。

互动 三条主线里，哪一条最像你们家？别急着选，先看一个更具体的信号：**你们的质量部，上一次否决一个“有偏差但想放行”的批次，是什么时候？** 如果记不起来，那条反馈回路大概也是断的。